EXPERTENKONSENS. Medizinischer Einsatz von Cannabinoiden

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1 EXPERTENKONSENS Medizinischer Einsatz von Cannabinoiden Eine Sonderpublikation von Im Auftrag von

2 2 LEHRE & PRAXIS INHALTSVERZEICHNIS Editorial: Warum brauchen wir ein Konsensuspapier zur therapeutischen Nutzung von Cannabinoiden? Verordnungsfähige Cannabis-basierte Wirkstoffe THC wirkt über das Endocannabinoid-System Beispielhafte Wirkungen von THC: Analgesie Dosierung von Cannabinoiden: start low, go slow Cannabisextrakte als Rezepturwirkstoffe Therapieentscheidung Arzneistoff oder Blüten Orale Applikation bevorzugen Das Indikationsspektrum ist breit Synergistische analgetische Effekte mit Opioiden Cannabinoide bei Kindern? Orale Cannabinoide sind gut langzeitverträglich Mögliche Nebenwirkungen bei bestimmungsgemäßem medizinischem Gebrauch.. 11 Klinisch relevante Wechselwirkungen Die Evidenzlage und ihre Bedeutung für die Verordnungspraxis Wie ist die Aussage solcher Übersichtsarbeiten Die Evidenz reicht (noch) nicht aus zu bewerten? Rechtliches Wichtig: Wirtschaftlich verordnen! Fahrtauglichkeit wie bei Opioiden beurteilen. Cave Auslandsreisen! Begleiterhebung nicht vergessen Literatur Das Wichtigste in Stichworten: Lehre & Praxis kompakt IMPRESSUM LEHRE & PRAXIS Heft 9, 4. Jahrgang, 10/2018 ISSN Herausgeber Prof. Dr. Sven Gottschling Autoren Prof. Dr. Thomas Herdegen, Dr. Johannes Horlemann, Dr. Ingmar Hornke, Prof. DDr. Hans-Georg Kress, Isabel Kuhlen, Prof. Dr. Rudolf Likar, Dr. Sylvia Mieke Verlag Deutscher Ärzteverlag GmbH Dieselstraße 2, Köln Geschäftsführung: Jürgen Führer Telefon (Zentrale) Druckerei: L.N. Schaffrath GmbH & Co. KG DruckMedien, Marktweg 42, Geldern Diese Sonderpublikation erscheint im Auftrag und inhaltlichen Verantwortungsbereich von Bionorica ethics GmbH, Kerschensteinerstraße 11 15, Neumarkt. Der Verlag kann für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen keine Gewähr übernehmen. Durch sorgfältige Prüfung der Fachinformationen der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten ist jeder Benutzer angehalten, festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierung oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Beilage abweicht. Bei selten verwendeten oder neu auf den Markt gebrachten Präparaten ist eine solche Prüfung besonders wichtig. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Diese Sonderpublikation erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs des Deutschen Ärzteverlages.

3 LEHRE & PRAXIS 3 EDITORIAL Warum brauchen wir ein Konsensuspapier zur therapeutischen Nutzung von Cannabinoiden? Das im März 2017 in Kraft getretene Cannabisgesetz (Gesetz zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften) hat viele Hoffnungen bei schwer kranken Patienten mit therapierefraktären Beschwerden, aber auch viel Verunsicherung bei behandelnden Ärzten hervorgerufen. Der bewusste Verzicht auf die Nennung von Indikationen im Gesetzestext hatte das Ziel, die Anwendung insoweit nicht zu beschränken. In der praktischen Umsetzung trägt dies jedoch zu Unsicherheit und gemeinsam mit weiteren Faktoren dazu bei, dass das therapeutische Potenzial von Cannabinoiden häufig noch ungenutzt bleibt. So werden in der öffentlichen Diskussion regelmäßig Freizeitkonsum und medizinische Anwendung von Cannabinoiden thematisch vermengt. Aktuelle Metaanalysen und Übersichtsarbeiten kommen je nachdem, wie eng die Einschlusskriterien für die betrachteten Studien jeweils gewählt wurden regelmäßig zu dem Fazit, dass die Studienevidenz bisher allenfalls in wenigen, engen Indikationen für eine (allgemeine) Anwendungsempfehlung für Cannabinoide ausreiche. Unberücksichtigt bleibt bei solchen Metaanalysen die Erfahrungsevidenz, die gerade in der therapeutischen Anwendung von Cannabinoiden in vielen Indikationen der statistisch auswertbaren Studienevidenz weit voraus ist. Einige Leitlinien berücksichtigen dies bereits in ihren Empfehlungen. Die für einzelne Cannabinoide Jahrzehnte oder bei Cannabis gar fünf Jahrtausende zurückreichende Anwendungserfahrung vermittelt auch die Gewissheit, dass das Risiko für schwerwiegende bzw. irreversible Neben- oder Wechselwirkungen zumindest bei Einsatz natürlicher Cannabinoide sehr gering und die Langzeitverträglichkeit der Wirkstoffe gut ist. Vor diesem Hintergrund und angesichts des Leidensdrucks vieler Patienten haben sich Experten mit mehrjähriger Erfahrung in der medizinischen Anwendung von Cannabinoiden aus Schmerz- und Palliativmedizin, Pharmakologie und Medizinrecht zusammengesetzt, ihre Expertise zu Papier zu bringen, um Kollegen an ihren Erfahrungen teilhaben zu lassen und zum Einsatz von Cannabinoiden bei denjenigen ihrer Patienten zu ermutigen, denen diese Wirkstoffe zu substanziell besserer Lebensqualität verhelfen können. Das Abwarten von klinischen Daten hoher wissenschaftlicher Evidenzgrade in der jeweiligen Indikation wäre nach unserer Überzeugung in dieser Situation für viele Patienten unzumutbar und ethisch nicht zu vertreten. Das Gesetz ist daher ein Meilenstein für viele bisher nicht zufriedenstellend therapierbare Patienten. Foto: Walter Breitinger Prof. Dr. Sven Gottschling Zentrum für Palliativmedizin und Kinderschmerztherapie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar Prof. Dr. Thomas Herdegen Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Kiel Dr. Johannes Horlemann Facharzt für Innere und Allgemeinmedizin, Leiter des DGS- Zentrums Geldern/Kevelaer, Lehrbeauftragter der Heinrich- Heine-Universität Düsseldorf Dr. Ingmar Hornke Arzt für Anästhesiologie Palliativmedizin PalliativTeam Frankfurt am Main O.Univ.-Prof. DDr. Hans-Georg Kress Klin. Abteilung für Spezielle Anästhesie und Schmerztherapie, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Isabel Kuhlen Rechtsanwältin und Apothekerin, Kuhlen Rechtsanwälte, Vellmar Prim. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Likar Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Klinikum Klagenfurt am Wörthersee Mit kollegialen Grüßen Prof. Dr. Sven Gottschling Dr. Sylvia Mieke Fachärztin für Allgemeinmedizin Gemeinschaftspraxis Lee, Mieke, Lee, Frankfurt am Main

4 4 LEHRE & PRAXIS EXPERTENKONSENS Medizinischer Einsatz von Cannabinoiden Sven Gottschling, Thomas Herdegen, Johannes Horlemann, Ingmar Hornke, Hans-Georg Kress, Isabel Kuhlen, Rudolf Likar, Sylvia Mieke Cannabis-basierte Wirkstoffe sind die einzigen Wirkstoffe, die gezielt das Endocannabinoid-System adressieren. Damit bieten Cannabinoide eine zusätzliche Therapieoption für viele Patienten mit therapierefraktären Beschwerden. Sie werden in der Regel Add-on zur bestehenden Therapie eingesetzt. Verordnungsfähige Cannabisbasierte Wirkstoffe Nach dem deutschen Cannabisgesetz sind nun auf Antrag folgende Wirkstoffe bedingt GKVerstattungsfähig: Cannabisblüten ( Cannabis ) standardisierte Cannabisextrakte Dronabinol Nabilon und Nabiximols. Soweit die Wirkstoffe als Fertigarzneimittel in der zugelassenen Indikation verordnet werden, werden die Kosten ohne Antrag von der GKV übernommen. Das Cannabisgesetz regelt vor allem die Verkehrs-, Verordnungs- und Erstattungsmöglichkeiten THC-haltiger Arzneimittel (bzw. seines synthetischen Analogons Nabilon), also von Cannabisblüten über Cannabisextrakte bis hin zu reinen Cannabinoiden. Das rein synthetische, in der Natur nicht vorkommende THC- Analogon Nabilon wirkt auf Cannabinoid-Rezeptoren prinzipiell wie THC. Reines THC ist als Dronabinol schon seit 1998, also seit inzwischen 20 Jahren in Deutschland als Rezepturarznei nach dem Betäubungsmittelrecht verordnungsfähig. Die Kosten wurden aber bisher nicht regelhaft von den gesetzlichen Krankenversicherungen übernommen. Als Rezepturwirkstoff verfügbar und verordnungsfähig, aber nicht vom Cannabis - gesetz erfasst, ist Cannabidiol (CBD), das ent- Begriffsbestimmungen Cannabis: Botanische Gattungsbezeichnung für Hanfgewächse; während umgangssprachlich nicht nur die ganze Hanfpflanze oder deren Teile, die weiblichen Blütenstände (s. Marihuana) oder das gepresste Harz (s. Haschisch), sondern auch alle definierten Cannabis-basierten Wirkstoffe und selbst (halb)synthetische oder pflanzliche Cannabinoid-Reinsubstanzen kurz als Cannabis bezeichnet werden, verwenden wir in dieser Publikation für letztere zur klaren Abgrenzung von Cannabis bewusst den korrekten Begriff Cannabi - noide. Haschisch: Gepresstes Harz der weiblichen Cannabis-Blütenstände; besonders Cannabinoid-reich. Nicht verkehrs- oder verordnungsfähig. Umgangssprachlich Shit oder Dope. Marihuana: Getrocknete weibliche Blütenstände + obere Blätter; Cannabinoid-reich; seit der Gesetzesänderung in Deutschland 2017 unter bestimmten Bedingungen als Medizinalhanf (Medizinal- Cannabis) verkehrs- und verordnungsfähig. Als Rauschdroge umgangssprachlich Gras. Cannabinoide: (Semi-)synthetische oder pflanzliche, chemisch definierte Einzelsubstanzen (z.b. Tetrahydrocannabinol = THC/Dronabinol; Nabilon; Cannabidiol/CBD). Cannabis-basierte Wirkstoffe: Überbegriff über alle therapeutisch eingesetzten natürlichen oder synthetischen Wirkstoffe, die auf Cannabinoid-Basis wirksam werden, inkl. Reinsubstanzen (Dronabinol, Cannabidiol, Nabilon), Cannabisextrakten (Nabiximols) und medizinischen Cannabis-Blüten.

5 LEHRE & PRAXIS 5 krampfend, entzündungshemmend und angstlösend wirkt, aber nicht berauschend. THC wirkt über das Endocannabinoid-System THC und andere Cannabinoide binden vor allem an Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) und modulieren so die neuronale Erregung und Plastizität. Insbesondere werden überschießende und pathophysiologische Erregungen gehemmt, nicht dagegen Spontanentladungen. Das Endocannabinoid-System (ECS) besteht aus den CB-Rezeptoren, endogenen Liganden und diese synthetisierende bzw. metabolisierende Enzyme. Das ECS ist ubiquitär im Nervensystem (v.a. im Neocortex, Hippokampus, Basalganglien, Cerebellum und Hirnstamm), Immunsystem und zahlreichen peripheren Geweben und Organen sowie im zirkulierenden Blut vertreten (Abb. 1). Die wesentliche Aufgabe des ECS ist die Aufrechterhaltung der physiologischen Homöostase, die vereinfacht charakterisiert werden kann als Reduktion von Angst, Schmerz, Muskeltonus und motorischer Aktivität; weitere Funktionen sind Sedierung, Löschung aversiver Gedächtnisinhalte, psychisch-emotionale Dämpfung, Appetitsteigerung, Speicherung von Energie, Reduktion von Übelkeit und Erbrechen. Das ECS beeinflusst auch Prozesse des Lernens und der Kognition sowie die Generierung von Freude und guter Gestimmtheit. Die Modulation der CB1/2-Rezeptoren im zentralen, aber auch peripheren und enterischen Nervensystem hält die Homöostase zahlreicher wichtiger physiologischer Regelkreise aufrecht und beeinflusst sensorische Funktionen. Entsprechend breit ist das pharmakologische Wirkspektrum von THC (Tab. 1, [Pertwee et al. 2015]). Normalisierung des hypodopaminergen Zustands, der bei chronischen Schmerzen auftreten kann. Die analgetische Wirkung hängt wahrscheinlich auch davon ab, wie stark das Endocannabinoid-System bei chronischen Schmerzen herunterreguliert ist: eine ausgeprägte chronische Funktionsstörung lässt stärkere Therapieeffekte erwarten. Bei oraler, reproduzierbarer Dosierung zeigen Cannabinoide eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung. Anders als bei Opioiden wird bis- Fotos: blueringmedia stock.adobe.com, alexeyblogoodf stock.adobe.com, bilderzwerg stock.adobe.com Die therapeutischen Erwartungen in die seit 2017 erstattungsfähigen Cannabis-basierten Wirkstoffe beziehen sich im Wesentlichen auf die THC-Eigenschaften. Abbildung 1 Cannabinoid- Rezeptoren sind (fast) überall im Körper anzutreffen. THC ist ein partieller Agonist vor allem am Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1). Der CB1-Rezeptor ist der meistexprimierte G-Protein-gekoppelte Rezeptor im zentralen Nervensystem. Er wird von bisher genutzten Wirkstoffen nicht gezielt angesprochen. Beispielhafte Wirkungen von THC: Analgesie THC/Dronabinol wirkt schmerzhemmend durch die hemmenden Effekte der CB-Rezeptoren in der Schmerzbahn; Verstärkung der Opioid-Rezeptor-vermittelten Analgesie; Verstärkung der absteigenden Hemmung (durch opioiderge und adrenerge Effekte); Wirkeigenschaften Muskelrelaxierung/Spasmolyse Antikachektische Wirkung Antiemetische Wirkung Analgesie Entzündungshemmung Sedierung Anxiolyse Wirkstärke Tabelle 1 Wirkeigenschaften von THC [Grotenhermen 2003]

6 6 LEHRE & PRAXIS Cannabinoide sind die einzigen Wirkstoffe, die gezielt an Cannabinoid- Rezeptoren angreifen. Ihr medizinischer Einsatz eröffnet eine neue Therapieoption für Patienten, deren Beschwerden auf herkömmliche Therapien nicht ausreichend ansprechen. Das Endocannabinoid-System hält die Homöostase zahlreicher wichtiger physiologischer Regelkreise aufrecht und beeinflusst psychosensorische Funktionen. Tabelle 2 Wie unterscheiden sich die Wirkstoffe? lang eine Toleranzentwicklung hinsichtlich der Wirksamkeit in der praktischen Anwendung nicht beobachtet. Dosierung von Cannabinoiden: start low, go slow Alle Cannabis-basierten Medikamente sollten einschleichend dosiert werden, da die Verträglichkeit so wesentlich verbessert wird. Die Auftitration kann 2 4 Wochen dauern. Bei oralen Arzneiformen wird häufig mit 1,7 2,5 mg THC-Äquivalenten abends begonnen (entsprechend 2 3 Tropfen der 25 mg/ml Dronabinol-Lösung lt. NRF-Rezeptur) und alle 2 3 Tage um 0,8 2,5 mg (entspr. 1 3 Tropfen) gesteigert, bei Verteilung auf 2 3 Einzeldosen. Die wirksame Tagesdosis ist abhängig von der Indikation und interindividuell verschieden. Zumeist liegt sie zwischen 5 und 20 mg/d THC-Äquivalenten, in Einzelfällen auch höher. Die Dosis kann gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist oder Nebenwirkungen wie Müdigkeit oder Benommenheit eine weitere Dosiserhöhung verhindern. Cannabinoide werden meist Add-on zur bestehenden Medikation gegeben. Ausnahme ist die Unverträglichkeit der Standardmedikation. Nicht selten können im weiteren Verlauf andere Wirkstoffe reduziert oder abgesetzt werden. Cannabisextrakte als Rezepturwirkstoffe In der Folge des Cannabisgesetzes werden neuerdings auch Cannabisextrakte als Rezeptur-Wirkstoffe in Deutschland angeboten. Die Extrakte sind auf den jeweils deklarierten Wirkstoff Pharmazeutische Eigenschaften Verfügbare Formulierungen Wirkung Zulassungen im In- und Ausland Dronabinol Nabilon Nabiximols Cannabisextrakte Cannabisblüten THC-Reinsubstanz zur Herstellung von Rezeptur - arzneimitteln; pflanzlich oder synthetisch hergestellt Nicht-natürliches THC- Analogon; 1 mg Nabilon wirkt etwa so stark wie 7 8 mg THC oral (empirisch ermittelt) Mischung zweier Cannabisextrakte, normiert auf definierten THC- und CBD- Gehalt auf THC- und teils zusätzlich auf CBD-Gehalt standardisierte, aus Cannabisblüten gewonnene Vielstoffgemische weibliche Blütenstände verschiedener Hanfsorten; zwischen Sorten teils beträchtliche Unterschiede in der Cannabinoid-Zusammensetzung und sonstigen Inhaltsstoffen Rezepturwirkstoff zur Herstellung öliger Tropfen, Kapseln oder ethanolischer Lösung zur Inhalation (nach NRF) Kapseln à 1 mg Ethanolisches Mundspray [50 % EtOH] 2,7 mg THC + 2,5 mg CBD pro Sprühstoß Rezepturwirkstoffe zur Herstellung öliger Tropfen (nach NRF) unzerkleinert, zerkleinert/gesiebt oder granuliert für die Verdampfung, zum Rauchen, Backen oder zur Tee- Zubereitung Überwiegend vermittelt von Cannabinoid-Rezeptoren; Beginn bei oraler Gabe min; Dauer 6 8 h Ähnlich wie THC Ähnlich wie THC; eventuelle Zusatzeffekte durch niedrigdosiertes CBD/andere Inhaltsstoffe bislang unklar. Überwiegend durch THC bestimmt; Zusatzeffekte von niedrig-dosiertem CBD/ anderen Inhaltsstoffen bislang unklar; keine Studienevidenz Abhängig vom THC:CBD- Verhältnis; keine Studienevidenz zu bestimmten Blütensorten. Beginn und Dauer bei oraler Gabe wie Dronabinol; bei Inhalation: Beginn 1 3 min; Dauer: 2 4 h D: Deutschland; CBD: Cannabidiol; NRF: Neues Rezeptur-Formularium; THC: Delta-9-Tetrahydrocannabinol Chemotherapie-bedingte Übelkeit und Erbrechen (Ausland); Appetitsti - mulation bei HIV/AIDS (Ausland); In D seit 1998 als Rezeptur betäubungsmittelrechtlich verkehrs- und verordnungsfähig Chemotherapie-bedingte Übelkeit und Erbrechen (D: seit 2015; zuvor seit 1986 Ausland) Spastik bei MS (D: 2011; zuvor Ausland); neuropathische Schmerzen bei MS (Ausland); Tumorschmerz (Ausland) Keine Zulassung im In- oder Ausland Keine Zulassung im In- oder Ausland

7 LEHRE & PRAXIS 7 THC-Gehalt, gegebenenfalls zusätzlich auf den deklarierten CBD-Gehalt standardisiert. Derzeit ist keine Empfehlung zur Anwendung dieser Rezeptur-Extrakte möglich, da wegen der (undeklarierten) sonstigen Pflanzeninhaltsstoffe jeder dieser Extrakte als distinkter Wirkstoff zu betrachten ist. Die Hersteller postulieren günstige sogenannte Entourage-Effekte durch solche weiteren Pflanzeninhaltsstoffe, die in Spuren noch in den Extrakten vorhanden sein können, wie andere Cannabinoide, Terpene etc. Zwar sind modulierende Effekte solcher Begleitsubstanzen durchaus möglich, doch sind sie gegenwärtig in ihrer Art und Stärke nicht abschätzbar, zumal die jeweiligen Begleitstoffe meistens gar nicht bekannt und die Extrakte daher auch nicht darauf standardisiert sind. Selbstverständlich sind auch unerwünschte Effekte durchaus denkbar. Klinische Studien wurden mit diesen Extrakten nicht durchgeführt. Therapieentscheidung Arzneistoff oder Blüten In aller Regel ist eine Cannabinoidtherapie mit einem Fertig- oder Rezepturarzneimittel (oder mit standardisierten Extrakten) als Wirkstoff einer Verordnung von Cannabisblüten aus folgenden Gründen vorzuziehen: Cannabisblüten müssen grundsätzlich erst erhitzt werden, um den aktiven Wirkstoff THC durch Decarboxylierung aus der inaktiven pflanzlichen THC-Säure zu gewinnen. Dies geschieht durch Rauchen, Backen, längeres (Tee-)Kochen oder Vaporisieren. Der Patient muss also sein Betäubungsmittel erst selbst aus einer inaktiven Prodrug herstellen ein anachronistisches Verfahren, das ob seiner individuellen Unwägbarkeiten mit modernen pharmazeutischen Qualitätsansprüchen unvereinbar ist. Das Rauchen eines Arzneimittels ist wegen der nachgewiesenen Schädlichkeit der inhalierten Begleitsubstanzen inakzeptabel. Die Inhalation auch mittels Vaporizer verursacht eine sehr schnelle THC-Anflutung mit Plasmaspiegeln, die für kurze Zeit ein Vielfaches der therapeutisch wünschenswerten Werte erreichen und dann schnell wieder abfallen (Abb. 2). Dies impliziert ein (im Vergleich zur oralen Aufnahme) deutlich erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen wie Schwindel, High-Gefühl etc. Da Cannabis-Wirkstoffe vor allem zur Linderung chronischer Beschwerden eingesetzt werden und nachgewiesenermaßen zur Therapie akuter Schmer - zen/schmerzspitzen nicht geeignet sind, bedeutet die schnelle Anflutung einen the - rapeutischen Nachteil. Zu den wenigen Ausnahmen könnten akute Spastiken, z.b. bei Querschnitt-Patienten, gehören. Hierzu fehlen aber publizierte Studiendaten. Alternativ zu Rauchen/Inhalation werden Cannabisblüten von Patienten zu Backwaren (Keksen, Kuchen) verarbeitet oder als Tee konsumiert. Beides ist pharmazeutisch inad - äquat. Bei Zubereitung eines Tees aus Cannabisblüten nach NRF-Vorschrift liegt die THC- Ausbeute bei etwa 5 % [Pharmazeutische Zeitung online 2017]. Fertig- und Rezeptur - arzneimittel sind dagegen homogen und reproduzierbar herstellbar und für den Patienten exakt und reproduzierbar dosierbar. Trotz etlicher (Internet-)Publikationen zu klinischen Studien oder Erfahrungen ist eine klinisch-wissenschaftliche Evidenz für Cannabisblüten als solche nicht vorhanden und letztlich gar nicht möglich. Aufgrund der unterschiedlichen Gehalte an wirksamkeitsbestimmenden und -modulierenden Inhaltsstoffen können die Aussagen der Studienergebnisse immer nur für die verwendete Cannabissorte gelten und sind nicht auf die vielfältig angebotenen anderen Sorten übertragbar. Das Missbrauchspotenzial ist nach Erfahrungen aus USA, Kanada und anderen Ländern bei Verordnung von Cannabisblüten erheblich höher als bei Verordnung pharmazeutischer Cannabinoid-Arzneimittel. Patienten, die Cannabisblüten anwenden, benötigen nach bisherigen Erfahrungen etwa die 10- bis 30-fache THC-Äquivalenzdosis im Vergleich zu Fertig- oder Rezepturarzneimitteln. Mögliche Gründe: inkomplette Decarboxylierung/Aktivierung; Oxidation/Inaktivierung des Wirkstoffs unter Hitzeeinfluss; Verluste in die Luft bei Rauchen; kurze Wirkdauer, daher notwendige häufigere Applikation; Vermischung von medizinischem und Freizeitkonsum. Damit gehört bei der gegenwärtigen Preisgestaltung die Therapie mit Cannabisblüten zu den teuersten der genannten Optionen (s.a. Abschnitt Rechtliches ). CANNABINOIDE Add-on verordnen Einschleichend dosieren Belastbare, wissenschaftlich fundierte Kriterien für die Auswahl einer bestimmten Sorte Cannabisblüten für die Therapie sind nicht verfügbar. Nabiximols und Nabilon sind in ihren zugelassenen Indikationen wegen des damit verbundenen normalen Verordnungsvorgangs bevorzugt einzusetzen. Bei allen anderen Indikationen sind Dronabinol-Rezepturen gleichwertig. Rezeptur- Extrakte können wegen fehlender Studiendaten nicht bewertet werden. Die Verordnung von Cannabisblüten wird nicht empfohlen.

8 8 LEHRE & PRAXIS Verglichen mit der Inhalation bedeutet die orale Aufnahme von THC eine deutlich langsamere Anflutung, kein Flash - oder High -Erlebnis, niedrigere, länger anhaltende und stabilere Blutspiegel, eine geringere Bioverfügbarkeit und ein geringeres Risiko für akute unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Halluzinationen oder High-Gefühl. Orale Applikation bevorzugen Therapeutische Cannabinoide werden derzeit entweder oral oder inhalativ verabreicht. Die jeweiligen Resorptionswege bedingen eine sehr unterschiedliche Anflutung und Pharmakokinetik (Abb. 2). Ingestion Bei oraler Aufnahme verläuft die Resorption langsam und ist mit einem hohen First-Pass- Metabolismus in der Leber verbunden. Meist wird die maximale THC-Plasmakonzentration nach 1 2 Stunden erreicht. Die Plasmawerte von THC und seinem aktiven Metaboliten 11-Hydroxy-Δ9-THC (11-OH-THC) bleiben über mehrere Stunden im therapeutisch relevanten Bereich von wenigen Nanogramm pro Milliliter. Inhalation Eine Inhalation kann durch Rauchen oder Verdampfen erfolgen. Das Verdampfen mittels Vaporisator ist mit einer speziellen alkoholischen Dronabinol-Rezeptur oder mit Cannabisblüten möglich, Rauchen dagegen nur mit Cannabisblüten. Bereits wenige Sekunden nach dem ersten inhalativen Atemzug ist THC im Blut nachweisbar. Die maximale THC-Plasmakonzentration wird nach etwa 3 10 min erreicht. Bei der schnellen Anflutung werden Konzentrationen im Plasma gemessen, die weit über den therapeutisch erforderlichen Werten liegen und bis zu fünfzigfach höher sind als bei oraler Einnahme. Aufgrund der raschen Metabolisierung von THC zur pharmakologisch inaktiven Tetrahydrocannabinolsäure (THC-COOH) fällt die Plasmakonzentration von THC schnell wieder ab. Gleichzeitig fällt der Spiegel des aktiven 11-OH-Metaboliten mangels First-Pass-Metabolismus deutlich geringer aus. Die Bioverfügbarkeit von THC schwankt zwischen 2 und 56 % und ist u.a. davon abhängig, wie häufig, wie tief und wie lange inhaliert wird [Huestis 2007]. Eine reproduzierbare therapeutische Dosierung wird hierdurch erheblich erschwert. Soll THC im Einzelfall inhalativ appliziert werden, so ist dies seit 2017 auf der Basis einer Rezepturanweisung des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF 22.16) mit reinem Dronabinol unter Verwendung zertifizierter Verdampfer möglich. Eine Indikation ist zum Beispiel denkbar bei akuten (nächtlichen) Spastiken aufgrund einer Querschnittlähmung oder wenn die orale Applikation nicht möglich ist. Das Indikationsspektrum ist breit Bewusst hat der Gesetzgeber im Cannabisgesetz auf die Nennung konkreter Indikationen verzichtet. Ein Grund ist, dass Cannabinoide Eine rasche Wirkstoff- Anflutung und im Tagesverlauf extrem schwankende Plasmaspiegel sind bei der Behandlung chronischer Beschwerden in aller Regel als Nachteil zu werten. Die orale Gabe ist daher zu bevorzugen. Abbildung 2 Blutplasmaspiegel von THC nach oraler bzw. inhalativer Aufnahme [mod. n. Grotenhermen 2003]

9 LEHRE & PRAXIS 9 Cannabidiol Cannabidiol (CBD) ist das wichtigste nicht-halluzinogene Cannabinoid der Cannabispflanze. Es hat keinen Betäubungsmittelstatus und ist nicht vom Cannabisgesetz erfasst. Seit einigen Jahren stößt das therapeutische Potenzial dieses Wirkstoffs bei Wissenschaftlern ebenso wie in den Medien und der breiten Öffentlichkeit auf großes Interesse. Cannabidiol hat andere molekulare Wirkmechanismen andere pharmakologische Wirkungen ein anderes Indikationsspektrum und andere wirksame Dosisbereiche als THC. Pharmakologisch dominieren antikonvulsive und antiphlogistische sowie antipsychotische, anxiolytische und neuroprotektive Effekte. Im Juni 2018 hat mit Epidiolex das weltweit erste Cannabidiol-Monopräparat in den USA eine FDA-Zulassung zur Behandlung bestimmter schwerer therapieresistenter Epilepsieformen (Dravet, Lennox-Gastaut) erhalten. Eine europäische Zulassung durch die EMA wird für 2019 erwartet. In klinischen Studien sowie laut Zulassung liegt die wirksame Tagesdosis für Cannabidiol bei 10 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und damit bis zu hundertmal höher als übliche (orale) Tagesdosen für THC. Weitere Indikationen, für die vielversprechende pharmakologische und zum Teil erste klinische Daten vorliegen, sind z.b. Schizophrenie, Glioblastom, chronisch-entzündliche Erkrankungen und Graft-versus-host-Krankheit. Auch für CBD gilt, dass die frei z.b. im Internet angebotenen Produkte wie etwa Öle als Nahrungsergänzungsmittel oder Kos - metika keiner pharmazeutischen Qualitäts - sicherung unterliegen. Eine aktuelle Publikation [Hazekamp 2018] zeigt bei 9 von 16 in einem unabhängigen Labor analysierten niederländischen CBD-Ölen Mindergehalte gegenüber der Deklaration zwischen 74 und 100 % auf. Auf pharmazeutische Qualität ist also in jedem Fall zu achten. Da die pharmakologischen Effekte anders, teilweise sogar gegen - sätzlich zu denen von THC sind, sind CBD-Produkte kein Ersatz für THC-Arzneistoffe und sollten nicht unkontrolliert mit THC kombiniert werden. sehr viele verschiedene Beschwerdebilder günstig beeinflussen können, dies aber bisher in den meisten Indikationen nicht durch aussagekräftig konzipierte klinische Studien belegt ist, sondern oft nur durch Fallbeispiele, Fallsammlungen oder sonstige anekdotische Daten niedrigerer Evidenzgrade. Als gesichert gelten können aus Sicht der Autoren in jedem Fall die Indikationen, in denen in Deutschland Zulassungen für Cannabinoide vorliegen. Als gleichwertige Wirksamkeitsbelege werten die Autoren Zulassungen im EU-Ausland oder auch in USA oder Kanada. Dies betrifft Nabilon für Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis, Dronabinol bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen sowie zur Appetitstimulation bei HIV/AIDS und Nabiximols zur Behandlung refraktärer Spastik bei MS, chronisch-neuropathischer und Tumorschmerzen. zum Sonderfall Cannabidiol s. Kasten. Aus Sicht der Autoren sind aber aufgrund zahlreicher oft kleinerer Studien und inzwischen teils jahrzehntelanger Erfahrungen mit der Cannabinoid-Therapie im Ausland und für Dronabinol auch in Deutschland die Indikationen für eine Cannabinoidtherapie deutlich weiter zu fassen: Als etablierte Indikationen für Cannabis-basierte Wirkstoffe gelten vor allem Refraktäre chronische insbesondere neuropathische Schmerzen, Spastik aufgrund einer MS oder Rückenmarksverletzung, Appetitmangel und Kachexie unterschiedlicher Genese, Übelkeit und Erbrechen unterschiedlicher Genese, komplexe palliative Situationen mit Kombinationen der oben genannten Beschwerden. Cannabinoide sind zunächst immer als Add-on zur bestehenden Medikation bei therapierefraktären Beschwerden vorzusehen (Ausnahme u.u. Appetitmangel). Die schlaffördernden, stimmungsaufhellenden ( antiresignativen ) und in niedrigen Dosierungen angstlösenden Effekte von THC können die Lebensqualität der betroffenen Patienten zusätzlich verbessern. Bei akuten Schmerzen (z.b. postoperativen oder Traumaschmerzen) haben sich Cannabinoide dagegen als weitgehend unwirksam erwiesen. Darüber hinaus gibt es gute Erfahrungen und/oder Daten aus kleineren Studien, die Etablierte Indikationen für THC-/Cannabisbasierte Wirkstoffe: Chronische Schmerzen Spastik (MS, Tetraplegie) Übelkeit/Erbrechen Appetitmangel Symptomkontrolle in der Palliativsituation Das nicht vom deutschen Cannabisgesetz erfasste Cannabidiol (CBD) ist seit Juni 2018 in USA bei therapierefraktärer Epilepsie als Arzneimittel auch bei Kindern zugelassen.

10 10 LEHRE & PRAXIS Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Cannabinoiden setzt die besondere Erfahrung des Arztes sowie eine strenge Indikationsstellung voraus. Sie gehört in die Hand des erfahrenen Kinder-Neurologen, -Schmerztherapeuten oder -Palliativmediziners. einen individuellen Therapieversuch bei folgenden therapierefraktären chronischen Beschwerden sinnvoll erscheinen lassen: Tics, insbesondere Tourette-Syndrom (mit THC), chronisch-entzündliche (Autoimmun-)Erkrankungen wie Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis (mit THC oder CBD) Dyskinesien unterschiedlicher Genese (z.b. Morbus Parkinson; mit THC). Das gute Sicherheitsprofil rechtfertigt einen Therapieversuch mit Cannabinoiden auch in solchen bisher noch wenig belegten Indika - tionen. Zu den in den Medien häufig postulierten Antitumoreffekten von THC, CBD und anderen Cannabis-Wirkstoffen liegen bisher noch keine belastbaren klinischen Daten vor. Cannabinoide können sich günstig auf mehrere schwer therapierbare Beschwerdekomplexe auswirken, die (lt. HOPE-Erfassung 2017) in der palliativen Situation von besonderer Relevanz für die Betroffenen sind (Abb. 3). Synergistische analgetische Effekte mit Opioiden Präklinische und klinische Hinweise auf syn - ergistische Effekte zwischen Opioiden und THC sind vielfältig [Maguire, France 2014]. Bei einer Add-on-Gabe von Cannabinoiden darf eine Reduktion des Opiatverbrauchs sowie eine antiemetische, antikachektische und antispastische Wirkung erwartet werden [DGS- Praxisleitlinie Tumorschmerz 2014]. Cannabinoide bei Kindern? Dem Einsatz von Betäubungsmitteln bei Kindern sollten immer eine besonders sorgfältige Indikationsstellung und Nutzen-/Risiko-Abwägung vorausgehen. Dies gilt auch für Cannabinoide. Aus unkontrolliertem Freizeitkonsum in dieser Altersgruppe und aus pharmakologischen Untersuchungen mit sehr hohen Dosierungen resultieren Besorgnisse hinsichtlich möglicher Störungen der kognitiven und der Persönlichkeitsentwicklung sowie einer denkbaren Begünstigung von Schizophrenien oder der Auslösung von Psychosen durch diese Substanzgruppe. Daher setzt die Verordnung besondere Erfahrung des Arztes und engmaschige Kontrollen in einem besonders schweren Krankheitsverlauf voraus. Insbesondere schnellanflutende (inhalative) Darreichungsformen sollten vermieden werden. Im Zentrum für Palliativmedizin und Kinderschmerzmedizin der Universitätsklinik Homburg/Saar wird schon seit dem Jahr 2000 Dronabinol auch bei schwerst behinderten Kindern, z.b. mit Tetraplegie und Spastiken oder in Palliativsituationen, aber auch in seltenen Indikationen im Einzelfall von erfahrenen Therapeuten eingesetzt. Inzwischen liegen dort 190 Falldokumentationen bei Kindern und Jugendlichen vor. Dronabinol wurde Add-on überwiegend gegen Schmerzen, Spastik, Übelkeit/Erbrechen oder Abbildung 3 THC/Canna - binoide können häufige therapieresistente Beschwerden in der Palliativsituation lindern. *ADL = Alltagskompetenz (activities of daily living)

11 LEHRE & PRAXIS 11 zur Appetitsteigerung eingesetzt mit einer mittleren Zieldosis von 0,22 mg/kg Körpergewicht und Tag, also entsprechend üblichen Erwachsenendosierungen. Eine positive Wirkung auf die Symptomatik wurde in 87 % der Fälle erzielt. Eine Umfrage der Homburger Ärzte bei 317 deutschsprachigen Kinderkliniken ergab, dass von 85 antwortenden Kliniken 39 Dronabinol in solchen speziellen Indikationen einsetzten. Etwa 90 % berichteten über positive klinische Effekte binnen weniger Tage. Orale Cannabinoide sind gut langzeitverträglich Bei therapeutischer Dosierung und oraler Gabe sind standardisierte Cannabinoide gut langzeitverträglich. Zwar gibt es nur wenige systematische Untersuchungen zur Langzeitverträglichkeit [z.b. Schimrigk S et al. 2017], jedoch viel Erfahrungswissen. Nebenwirkungen hängen von der Applikationsform und der Einstiegsdosis ab und sind meist vorübergehend. Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Mundtrockenheit. Sie treten mit einer Häufigkeit von je < 10 % auf. Zu Halluzinationen kommt es bei < 1 % [Abuhasira et al. 2018]. Nebenwirkungen klingen meist im Verlauf der Therapie ab, d.h. im Unterschied etwa zu einer Opioid- Obstipation unterliegen hier die UAW einer Toleranzentwicklung. Nebenwirkungen sowie Arzneimittelinteraktionen (z.b. funktionelle Interaktionen mit allen sedierenden Komedikationen) lassen sich durch behutsames Einschleichen reduzieren. Die insgesamt für Cannabinoide eher seltenen Interaktionen mit Enzym-Hemmstoffen und -Induktoren (s.u.) erfordern keine besondere Vorsicht. Mögliche Nebenwirkungen bei bestimmungsgemäßem medizinischem Gebrauch Nervensystem: Schwindel, Verwirrtheit, Bewegungsstörungen Psyche: Euphorie, Angst/Nervosität, Halluzinationen Herz-Kreislauf-System: in Abhängigkeit von Komedikation und Komorbiditäten sowohl Tachykardie wie Bradykardie, Hypotonie wie Hypertonie Gastrointestinaltrakt: Übelkeit Haut und Schleinhaut: Mundtrockenheit, anfallsartige Rötung (flush) Auge: Sehstörung, Konjunktivitis Metaanalysen der klinischen Therapiestudien zeigen keine Unterschiede in der Häufigkeit schwerer UAW zwischen Cannabinoiden und Placebo bei medizinisch kontrollierter Anwendung [u.a. CaPRis 2017]. Allerdings sind nur wenige Langzeitdaten verfügbar. THC ist nicht organtoxisch und wirkt nicht atemdepressiv. Ebenso wenig sind Einschränkungen der Nierenfunktion, Lebertoxizität, Magen-Darm- Schädigung oder Einschränkung der Lungenfunktion bekannt. Es gibt keinen dokumentierten Todesfall durch eine ärztlich gesteuerte Cannabinoid-Therapie. Die in der aktuellen CaPRis-Publikation [Hoch et al. 2017] genannten Todesfälle bei Freizeitkonsum von Cannabinoiden werden auf synthetische Modedrogen wie SPICE oder K2 zurückgeführt. Für diesen umfassenden Review- Artikel wurden im Auftrag des Bundesgesundheitsministeriums mehr als 2000 wissenschaftliche Publikationen zum Freizeitkonsum und zum medizinischen Einsatz von Cannabinoiden gesichtet. Das Fazit zur Verträglichkeit der Therapie: Hinsichtlich der Verträglichkeit und Sicherheit der Cannabisarzneimittel zeigt die Studienlage klar, dass Nebenwirkungen der Cannabisarzneimittel durchaus gehäuft auftreten können, meist aber transient und nicht schwerwiegend sind. Das Psychose-Risiko scheint demnach vor allem bei Freizeitkonsum von Cannabis erhöht. Die Suchtgefahr ist bei oraler Einnahme von THC sehr gering, da die im Vergleich zur Inhalation langsamere Anflutung mit stabileren, niedrigeren Wirkspiegeln abhängigkeitsfördernden psychotropen Effekten weitgehend vorbeugt. Nach mehrmonatiger Gabe von Tagesdosen > 20 mg THC-Äquivalent ist ein Ausschleichen über 2 Wochen zu empfehlen, um kurzfristigen Absetzerscheinungen wie Schlafstörungen vorzubeugen. Strenge Kontraindikationen sind nur Schwangerschaft wegen möglicher Teratogenität, Stillzeit, Allergie gegen Bestandteile des Arzneimittels, Psychose (v.a. Schizophrenie). Cannabinoide sind plazentagängig und reichern sich in der Muttermilch an. Relative Gegenanzeigen: Krampfanfälle/ Epilepsie in der Anamnese. Die Auslöseschwelle könnte sinken, insbesondere bei Inhalation/ Die Nebenwirkungen medizinischer Cannabinoide sind abhängig von der Einstiegsdosis (start low), mild bei einschleichender individueller Dosissteigerung und klingen meist im Verlauf der Therapie ab (Toleranzentwicklung). Eine letale Dosis ist für THC nicht bekannt. Die Suchtgefahr ist bei oraler Applikation gering (s. CaPRiS) und wesentlich geringer als bei Opioiden. Mit dem Risikoprofil synthetischer Rausch- Cannabinoide wie SPICE oder K2 haben therapeutische Cannabinoide nichts gemein.

12 12 LEHRE & PRAXIS Klinisch relevante Effekte von Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme auf die THC-Metabolisierung sind nicht zu erwarten. Rauchen. Bei niedrigen Plasmaspiegeln wirkt THC dagegen erfahrungsgemäß eher krampfhemmend. Sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bzw. behutsames Auftitrieren sind angezeigt bei Schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung, z.b. ischämische Herzerkrankung, Tachykardie wie Bradykardie, Hypertonie wie Hypotonie, Vorhofflimmern; Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion; hier könnten wegen eines reduzierten Metabolismus niedrige Dosen wirksam sein; Patienten hohen Alters wegen der generell erhöhten Suszeptibilität für Nebenwirkungen, häufiger Multimedikation, verminderter Metabolisierung/Ausscheidung Kindern und Jugendlichen (s.o.). Vergleichende Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der drei definierten Cannabisbasierten Wirkstoffe Dronabinol, Nabilon und Nabiximols sind rar [z.b. Häuser et al. 2018; Johnson et al. 2010]. Klinisch relevante qualitative oder quantitative Unterschiede hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkungen beruhen auf der Applikationsform, nicht auf den Inhaltsstoffen. So wird z.b. das ethanolische Mundspray von Krebspatienten mit Mukositis oft nicht toleriert, und suszeptible Patienten können vermehrt Nebenwirkungen zeigen unter der vergleichsweise hohen Einstiegsdosis der verfügbaren 1-mg-Nabilon- Kapseln. Eine Stellungnahme zur Verträglichkeit von Cannabisextrakt-Rezepturen oder Cannabisblüten ist nicht möglich, da keine belastbaren Studien dazu vorliegen und sich die angebotenen Sorten substanziell in ihren Inhaltsstoffen unterscheiden. In Deutschland fehlen Erfahrungen mit diesen Wirkstoffen noch (fast) vollständig. Klinisch relevante Wechselwirkungen Für eine Kombinations- bzw. Add-on-Therapie sind Cannabinoide gut geeignet. Klinisch relevante Wechselwirkungen wurden auch bei hoher Dosierung kaum beobachtet. In Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten oder Substanzen, die auf das Herz- Kreislauf-System wirken, sollte THC besonders behutsam titriert werden. Damit können mögliche unerwünschte Wirkungen frühzeitig erkannt und die Therapie ggf. angepasst werden. Cannabinoide in Leitlinien In ihrer DGS-Praxisleitlinie Tumorschmerz konstatiert die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin (DGS) bereits seit 2012: Die Behandlung mit Cannabinoiden kann eine wirksame Add-on- Therapie sein gegen Tumorschmerz und Übelkeit. Es darf eine Reduktion des Opiatverbrauchs, sowie eine antiemetische, antikachektische und antispastische Wirkung erwartet werden [DGS 2014]. Die DGS-Praxisleitlinie Fibromyalgie-Syndrom [DGS 2017] sieht Cannabinoide als Therapieoption, wenn andere Therapiestrategien nicht ausreichend wirksam waren, oder zusätzlich zu diesen, vor allem, wenn schwerwiegende Schlafstörungen bestehen (Evidenzgrad A). In der DGS-Praxisleitlinie Cannabis in der Schmerztherapie [DGS 2018] finden sich folgende Bewertungen für den Einsatz definierter Cannabinoide (Dronabinol, Nabilon, Nabiximols): Empfehlungsgrad A: Chronischer Schmerz, Tumorschmerz, nicht-tumorbedingter Schmerz, neuropathischer Schmerz, spastischer Schmerz bei Multipler Sklerose, Schlafstörungen bei chronischen Schmerzen. Empfehlungsgrad B: Untergewicht/Appetitlosigkeit/Kachexie, Morbus-Crohn-Beschwerden, chemotherapiebedingte Übelkeit/Erbrechen. Empfehlungsgrad C: Viszeraler Schmerz, rheumatischer Schmerz, Fibromyalgie, Muskelschmerz, Tourette-Syndrom. Die Verordnung von Cannabisblüten ist in der Leitlinie mit einer ausdrücklichen Negativ-Empfehlung versehen. Das NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ist die Non-Profit-Vereinigung von 27 führenden US-amerikanischen Tumorzentren. Die NCCN-Leitlinie zur Antiemesis empfiehlt Dronabinol (5 10 mg p.o. 3- bis 4-mal täglich) oder Nabilon (1 2 mg p.o. 2-mal täglich) als Option zur Behandlung von thera pierefraktärer Übelkeit und Erbrechen [NCCN 2018]. In ihrer S3-Leitlinie Klinische Ernährung in der Onkologie empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin Cannabispräparate zur Verbesserung des Appetits bei Patienten mit Tumorkachexie und Geschmacksstörungen als Drittlinien-Therapie [Arends et al. 2015].

13 LEHRE & PRAXIS 13 Unter einer Kombination mit Opioiden können eine verstärkte Analgesie (erwünscht) und Sedierung (unerwünscht) auftreten, unter Kombination mit Benzodiazepinen kann ein verstärkter antiepileptischer Effekt sowie verstärkte Sedierung auftreten. Dronabinol wird durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9/19 metabolisiert (sowohl Inaktivierung als auch Bildung aktiver Metabolite). In Gegenwart starker CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (nicht: Voriconazol), Makrolide (nicht: Azithromycin) oder Verapamil beugt eine vorsichtige Titration unerwünschten Nebenwirkungen vor; beim Absetzen dieser Inhibitoren und einem erfahrbaren Wirkungsverlust wird mit einer Dosiserhöhung nachtitriert. Die per se hohen intraindividuellen Schwankungen der Dronabinol-Pharmakokinetik können wesentlich größer sein als die Ände - rungen durch CYP-Inhibitoren. Dies und die symptomorientierte Auftitration lassen keine klinisch relevanten Interaktionen erwarten. The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine: The health effects of cannabis and cannabinoids 2017 Whiting et al Dem gegenüber steht eine überschaubare Anzahl modern konzipierter klinischer Studien, sodass die Übersichtsarbeiten zu vorhersehbar immer den gleichen Kernaussagen mit Variationen im Detail kommen, die von den enger oder weiter gefassten Einschlusskriterien für die betrachteten Studien abhängen. Wie ist die Aussage solcher Übersichtsarbeiten Die Evidenz reicht (noch) nicht aus zu bewerten? Kritiker sagen: Die Evidenz reicht nicht. In der Tat: Sie reicht in vielen Fällen noch nicht für die Zulassung von Fertigarzneimitteln. Sie reicht aber in vielen Indikationen, um einen Therapieversuch bei therapierefraktären Beschwerden zu rechtfertigen. Die Evidenzlage und ihre Bedeutung für die Verordnungspraxis Die bereits genannten Arzneimittelzulassungen von Cannabis-basierten Wirkstoffen im Inund Ausland können als Evidenzbelege für den medizinischen Einsatz gewertet werden. Darüber hinaus haben Cannabinoide inzwischen auch Eingang in verschiedene Therapieleitlinien gefunden (Kasten S. 12). Bei Sichtung der deutschen und internationalen wissenschaftlichen Literatur zur therapeutischen Anwendung von Cannabis-basierten Wirkstoffen fällt die Vielzahl von Metaanalysen, Übersichts- und Review-Artikeln auf, die in den letzten Jahren oft auch hochrangig publiziert werden. Viel zitierte Beispiele sind: Allan et al CaPRis 2017 Häuser et al Häuser et al Health Canada 2013 Mücke et al Der Schmerz 2016, Schwerpunktausgabe zur Cannabistherapie [u.a. Ablin et al. 2016; Petzke et al. 2016; Radbruch, Schäfer 2016] Unbestritten sind viele weitere gut konzipierte Studien wünschenswert, um das therapeutische Potenzial Cannabis-basierter Wirkstoffe besser auszuloten. Die Autoren sind jedoch der Überzeugung, dass die Konsequenz nicht sein kann, vorläufig noch auf die Nutzung dieses Potenzials (außerhalb der engen Grenzen bestehender Zulassungen) zu verzichten, denn Metaanalysen wie CaPRis beleuchten nur einen Teil der Evidenz, nämlich die Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien. Der Tunnelblick-Effekt solcher Übersichtsarbeiten ist umso stärker ausgeprägt, je höher der wissenschaftliche Anspruch der Publikation ist. Die Evidenz, auf die sich die evidenzbasierte Medizin (EbM) stützt, beinhaltet viel mehr, z. B. auch unkontrollierte Studien und individuelle Erfahrungen von Arzt und Patient. Diese tatsächliche Evidenz reicht in vielen In- Abbildung 4 Grundlagen der evidenzbasierten Medizin (EbM). EbM stützt sich auf drei Säulen: die individuelle klinische Erfahrung, die Werte und Wünsche des Patienten und den aktuellen Stand der klinischen Forschung. [Cochrane Collaboration] Beim medizinischen Einsatz von Cannabinoiden ist die Erfahrungsevidenz der wissenschaftlichen Studienevidenz in vielen Indikationen weit voraus und spricht wie der Gesetzestext für einen Einsatz, wenn die Standardtherapie versagt oder nicht vorliegt.

14 14 LEHRE & PRAXIS Fallbeispiel 63-jähriger Patient mit Trigeminusneuralgie und zentralen Schmerzen nach Thalamusinfarkt rechts Symptomatik: Chronische neuropath. Schmerzen (VAS 7 9); Appetitlosigkeit; Arbeitsunfähigkeit. Vortherapie: Carbamazepin (3 tgl. 200 mg), Pregabalin (3 tgl. 75 mg, Amitriptylin (1 tgl. 50 mg zur Nacht), NSAR (3 tgl. 800 mg), Novaminsulfon (3 tgl. 800 mg), Tramadol (3 tgl. 100 mg) Opiate in der Vorbehandlung; Details hierzu waren bei Erstanamnese nicht mehr eruierbar. Aktuelle Therapie nach Einstellung mit THC: Novaminsulfon (3 tgl. 500 mg) Carbamazepin (3 tgl. 200 mg) Dronabinol 2,5 % (3 tgl. 8 Tropfen à 0,7 mg; Tagesdosis 16,7 mg). Therapieergebnis: Chronische Schmerzen (VAS 3 4) Appetitsteigerung Arbeitsfähigkeit Steigerung der Lebensqualität. In allen Off-Label-Anwendungen müssen auch für zugelassene Fertigarzneimittel die Erstattung vorab beantragt und die Verordnung im Rahmen der Begleitforschung dokumentiert werden. Jeder Humanmediziner darf Cannabis-basierte Wirkstoffe innerhalb der Vorgaben des Cannabisgesetzes auf BtM-Rezept verordnen. dikationen (mehr als) aus, um einen Therapieversuch bei therapierefraktären Beschwerden zu rechtfertigen das sagt auch der Gesetzgeber! Es existieren viele Hinweise auf positive therapeutische Effekte von Cannabinoiden bei sehr unterschiedlichen therapierefraktären Beschwerden (s. Abschnitt Indikationen ) und gerade auch bei komplexen Beschwerdebildern wie z.b. in der Palliativmedizin oder bei hochgradig suszeptiblen Patienten. Die Mehrzahl der Autoren hat eigene, teils jahrzehntelange positive therapeutische Erfahrung mit der Verordnung von Dronabinol als dem am längsten in Deutschland und Österreich verfügbaren Cannabinoid. Die Aufgabe des Endocannabinoid-Systems Erhalt der Homöostase vieler essentieller Regelkreise und Normalisierung überschießender Reaktionen erklärt plausibel das breite therapeutische Potenzial der Cannabinoide. Die Langzeitverträglichkeit und hohe Anwendungssicherheit medizinischer Cannabinoide erlauben individuelle Therapieversuche auch für Indikationen, in denen die Datenlage noch schwach ist. Cannabinoide werden i.d.r. als Add-on-Therapie bei Patienten mit hohem Leidensdruck verordnet, deren Beschwerden mit etablierten Therapieschemata nicht zufriedenstellend zu lindern sind. Jeder Patient, dem geholfen werden kann, ist ein Erfolg, ungeachtet der Evidenzsituation. Vielen Patienten würde die Chance auf eine Linderung bisher therapierefraktärer Beschwerden verwehrt, wenn man aus einer solchen Aussage einer Metaanalyse die Konsequenz ableitet, diese Wirkstoffe vorläufig nicht zu nutzen. Offenbar teilt auch der Gesetzgeber diesen Standpunkt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es in der aktuellen Situation in Deutschland nicht um einen First-Line-Einsatz von Cannabinoiden geht, sondern sogar bei den zugelassenen Wirkstoffen und Indikationen um eine (Add-on-)Gabe bei therapierefraktären Beschwerden. Bei vielen der betroffenen Patienten scheint es uns ethisch nicht vertretbar, auf einen individuellen Therapieversuch mit Cannabinoiden zu verzichten. Rechtliches Die Bedingungen, unter denen die gesetzlichen Krankenversicherungen die Kosten für eine Cannabinoid-Therapie übernehmen müssen, sind in 31 Abs. 6 SGB V definiert (s. Kasten S. 15). Im Regelfall muss die Krankenkasse die Kosten für die Therapie übernehmen. Übrigens darf jeder approbierte Arzt unabhängig von der Fachrichtung Cannabinoide verordnen, ausgenommen sind laut BtM-Verschreibungsverordnung lediglich Zahnärzte und Tierärzte. Wichtig ist dabei ein fundierter Antrag auf GKV-Kostenübernahme, dem das Vorliegen der gesetzlichen Vorgaben zu entnehmen ist: Vorliegen einer schwerwiegenden Erkrankung: Eine Krankheit gilt als schwerwiegend, wenn sie lebensbedrohlich ist oder aufgrund der Schwere der durch sie verursachten Gesundheitsstörung die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt. Fehlen einer allgemein anerkannten, dem medizinischen Standard entsprechenden alternativen Behandlungsmöglichkeit: Der Patient muss nicht zunächst alle theoretisch

15 LEHRE & PRAXIS 15 denkbaren Therapiealternativen erfolglos erduldet haben (SG Bremen: , Az.: S 7 KR 227/17 ER). Vorliegen einer nicht ganz entfernt liegenden Aussicht der Therapie auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome. Gefordert wird von der Rechtsprechung (LSG Hessen: : Az.: L 8 KR 406/17 B ER) zumindest, dass auf die Versorgungssituation des Patienten übertragbare Ergebnisse vorliegen (eine Literaturstelle ist ausreichend), z.b. Assoziationsbeobachtungen, pathophysiologische Überlegungen, deskriptive Darstellungen, Einzelfallberichte, Meinungen anerkannter Experten, Berichte von Expertenkomitees, Konsensuskonferenzen. Dabei ist der Antrag formal immer vom Patienten zu stellen, entscheidend ist aber die schlüssige Argumentation des Arztes im entsprechenden Fragebogen. Einen ausgefüllten Muster-Arztfragebogen stellt die DGS in Heft 1/2018 ihrer Zeitschrift Schmerzmedizin auch online zur Verfügung: medizin.de/download/schmerzmedizin/2018 _01_Schmerzmedizin.pdf [Horlemann 2018]. Der im Sommer 2018 erschienene Cannabis-Report der Techniker Krankenkasse (TK) dokumentiert, dass der mit Abstand wichtigste Ablehnungsgrund aus Sicht des MDK bestehende Therapiealternativen sind (medikamentöse und nicht-medikamentöse Verfahren). Aus Sicht des behandelnden Arztes sind diese vorgeschlagenen Therapiealternativen nicht immer praxisnah. So kann eine mehrwöchige 31 SGB V stationäre multimodale Schmerztherapie je nach persönlicher Lebenssituation sicher nicht jedem Patienten abverlangt werden. Zweithäufigster Ablehnungsgrund ist die Unvollständigkeit der Anträge. Erfahrungsgemäß verbessern eine ausführliche Darstellung der bereits durchgeführten medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapien sowie gegebenenfalls eine Begründung für die Nicht- Durchführung von Standard-Therapien die Chancen auf einen positiven Bescheid. Da die dauerhaften Auswirkungen auf die Lebensqualität bei der Bewertung des Antrags eine wichtige Rolle spielen, sollten der individuelle Leidensdruck des Patienten nachvollziehbar beschrieben und Therapieziele formuliert werden. Beispiel: Herr X. kann zeitweise wegen schmerzhafter Spastik nicht mehr ohne Hilfe sein Badezimmer erreichen. Therapieziel ist, ihm ein Stück Selbstständigkeit im Alltag wiederzugeben und die dauerhaft eingeschränkte Lebensqualität zu verbessern. Inzwischen sind die mit der Cannabinoidverordnung verbundenen besonderen administrativen Aufgaben des Arztes im EBM verankert und werden wie folgt vergütet: Aufklärung des Patienten über Begleit - erhebung/aushändigung des Infoblatts: GOP (28 Punkte/2,95 Euro) Ärztliche Stellungnahme im Rahmen der Antragstellung: GOP (143 Punkte/15,06 Euro) Datenerfassung und -übermittlung im Rahmen der Begleiterhebung: GOP (92 Punkte/9,70 Euro) Die Krankenversicherungen müssen ihre Entscheidung lt. SGB V innerhalb von 3 Wochen, bei Einbindung des MDK (die abseits der SAPV- (6) Versicherte mit einer schwerwiegenden Erkrankung haben Anspruch auf Versorgung mit Cannabis in Form von getrockneten Blüten oder Extrakten in standardisierter Qualität und auf Versorgung mit Arzneimitteln mit den Wirkstoffen Dronabinol oder Nabilon, wenn 1. eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung a) nicht zur Verfügung steht oder b) im Einzelfall nach der begründeten Ein - schätzung der behandelnden Vertragsärztin oder des behandelnden Vertragsarztes unter Abwägung der zu erwartenden Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung des Krankheitszustandes der oder des Ver - sicherten nicht zur Anwendung kommen kann, 2. eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome besteht. Die Leistung bedarf bei der ersten Verordnung für eine Versicherte oder einen Versicherten der nur in begründeten Ausnahmefällen abzulehnenden Genehmigung der Krankenkasse, die vor Beginn der Leistung zu erteilen ist. In der gelebten Praxis haben die GKVen bisher etwa zwei Drittel der Anträge genehmigt. Erfahrungsgemäß lohnt sich im Fall einer Ablehnung oft ein Widerspruch. Dieser hat meist recht gute Erfolgsaussichten, wenn es gelingt, die Ablehnungsgründe zu entkräften. Musteranträge und viele weitere Tipps für eine erfolgreiche Antragstellung sind in Heft 1/2018 der Zeitschrift Schmerzmedizin der DGS auch online zu finden [Horlemann 2018].

16 16 LEHRE & PRAXIS Werden die monatlichen Verordnungs-Höchstmengen von 500 mg Dronabinol oder Cannabis - extrakt entsprechend 1000 mg THC oder 100 g Cannabisblüten (unabhängig vom THC-Gehalt) überschritten, ist dies mit einem A auf dem Rezept zu kennzeichnen. Verordnung offenbar regelmäßig erfolgt) innerhalb von 5 Wochen mitteilen oder die Verzögerung begründen. Andernfalls gilt der Antrag als genehmigt (Genehmigungsfiktion). Allerdings empfiehlt es sich, Rückfragen der GKV/ des MDK zeitnah zu beantworten. Ein Antrag im Rahmen der Spezialisierten Ambulanten Palliativversorgung (SAPV) muss von der GKV in 3 Tagen beschieden werden und wird lt. Cannabis-Report der TK in aller Regel genehmigt. Immer wieder enthalten die Kostenübernahme-Bestätigungen der GKVen Einschränkungen wie eine begrenzte Therapiedauer oder gar eine Maximal-Dosierung. Das Gesetz sieht solche Begrenzungen nicht vor, erste Sozialgerichte haben zugunsten der Patienten geurteilt (s. SG Hildesheim, Eilverfahren vom , Az.: S 32 KR 4041/17 ER). Das Bundesversicherungsamt (BVA) hat in seinem Tätigkeitsbericht 2017 die Praxis der Befristung von Kostenübernahme-Zusagen durch die GKVen als unzulässig gerügt [BVA 2018]. Wichtig: Wirtschaftlich verordnen! Die Genehmigung der Krankenkasse entbindet den Arzt nicht von seiner Verpflichtung zur Prüfung der Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit der Verordnung. Die Tagestherapiekosten für den beantragten Cannabis-Wirkstoff sollen laut Richtlinie des GKV-Spitzenverbandes (nach 282 SGB V. Sozialmedizinische Begutachtung von Cannabinoiden nach 31 Absatz 6 SGB V [Stand ]) zwar schon bei der Prüfung von Kostenübernahme- Anträgen berücksichtigt werden. Hierauf kann der verordnende Arzt sich aber nicht berufen. Das bedeutet, dass die Kostenübernahme-Erklärung der Krankenversicherung eine spätere Wirtschaftlichkeitsprüfung/Regressforderung leider nicht ausschließt. Vor diesem Hintergrund sei beispielhaft auf die Kostentabelle der KV Baden-Württemberg verwiesen (Tab. 3). Die realen monatlichen Therapiekosten beziffert die Barmer in einer Pressemitteilung [Barmer 2018] wie folgt: Während etwa im Mai 2018 die Ausgaben für Fertigarzneimittel und Rezepturen im Schnitt zwischen 350 und 721 Euro je Cannabis-Patienten betrugen, beliefen sie sich bei Cannabis-Blüten auf Euro. Cannabis-Blüten sind nicht nur unverhältnismäßig teuer, sondern in der Praxis auch kaum dosierbar, da es verschiedene Sorten, Stärken und Verabreichungsformen gibt. Blüten sollten nicht zum Einsatz kommen, zumal es alternative Cannabis-Präparate gibt, sagt Marschall (leitende Medizinerin der Barmer). Private Krankenversicherungen und Berufsgenossenschaften übernehmen die Kosten für Cannabis-basierte Arzneimittel in der Regel, doch sollte sich der Patient dies vorab schriftlich bestätigen lassen. Ist die Kostenübernahme durch den Versicherungsträger geklärt, kann das Cannabinoid auf BtM-Rezept verordnet werden (Abb. 5). Eine schriftliche Gebrauchsanleitung muss auf dem Rezept vermerkt oder beigefügt sein, da die Apotheke zur Plausibilitätsprüfung verpflichtet ist. Fahrtauglichkeit wie bei Opioiden beurteilen. Cave Auslandsreisen! Während der Einnahme von Cannabinoiden können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein, insbesondere zu Beginn der Therapie, in der Dosisfindungsphase und bei späteren Do- Wirkstoff Höchstmenge nach 2 BtMVV / Zulassung monatliche Therapiekosten bei maximaler Dosierung auf Basis BtMVV bzw. Zulassung Cannabisblüten 100 g/30 Tage (unabhängig von der Sorte und vom THC-Gehalt) Tabelle 3 Kostenübersicht Cannabis-haltiger Arzneimittel. Informationen der KV Baden-Württemberg zur wirtschaftlichen Verordnung von Cannabis-Arzneimitteln [KVBW 2018]. Cannabis-Rezeptur - extrakte Nabiximols/Sativex Dronabinol-Rezepturen Nabilon/Canemes 1000 mg THC/30 Tage 1000 mg/30 Tage (370 Sprühstöße) 500 mg/30 Tage (Kapseln/ölige Tropfen) 180 mg/30 Tage ca. 464 /422 (Kapseln/ölige Tropfen) 3.078

17 LEHRE & PRAXIS 17 Abbildung 5 Beispielrezept für ein BtM- Rezepturarzneimittel sisänderungen. In solchen Phasen sollte der Betroffene nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen. Häufig entwickelt sich jedoch bei längerer Therapie in konstanter Dosierung eine Toleranz gegen Einschränkungen der psychomotorischen Leistungsfähigkeit. Eine Teil nahme am Straßenverkehr ist dann möglich, jedoch muss der Patient wie jeder andere Verkehrsteilnehmer auch seine aktu elle Fahrtauglichkeit bei jeder Fahrt selbst beurteilen. Bei auffälligem Fahrverhalten oder einer Unfallbeteiligung kann das Fahren unter dem Einfluss von Betäubungsmitteln jedoch sanktioniert werden. CA- VE Inhalation wegen pharmakokinetischer Besonderheiten (s. S. 8). Umgekehrt kann sich durch die Symptomverbesserung aufgrund einer Behandlung mit Cannabinoiden eine krankheitsbedingt eingeschränkte Fahrtauglichkeit sogar deutlich verbessern. Bei Auslandsreisen ist hinsichtlich des Mitführens von Betäubungsmitteln insbesondere außerhalb des Schengen-Raums grundsätzlich Vorsicht geboten [Essner 2018]. Es wird dringend empfohlen, eine schriftliche Bestätigung bei den diplomatischen oder konsularischen Vertretungen aller Ziel- und Transitländer einzuholen. Weitere Informationen dazu finden sich auf der Homepage der Bundesopiumstelle ( eubungsmittel/reisen/_node.html). Begleiterhebung nicht vergessen Das Cannabisgesetz verpflichtet den Arzt zur Meldung einiger Kenndaten der Therapie an das BfArM, sofern die Verordnung nach 31 Absatz 6 SGB V zulasten der GKV erfolgt. Das betrifft die Cannabinoid-haltigen Fertigarzneimittel, wenn sie außerhalb zugelassener Indikationen angewendet werden, den Rezepturwirkstoff Dronabinol sowie Cannabisblüten und Rezepturextrakte. Privatpatienten sind nicht betroffen. Der Arzt ist verpflichtet, den Patienten über diese Verpflichtung zur Datenübermittlung zu informieren, ein Merkblatt zur Abgabe ist auf der Website der Bundesopiumstelle verfügbar. Alle Daten, die im Rahmen der Begleiterhebung erhoben werden, sind Bestandteil der Patientenakte; es müssen keine zusätzlichen Daten erhoben werden. Der Erhebungsbogen ist 1 Jahr nach Therapiebeginn bzw. umgehend bei vorzeitigem Therapie-Ende an das BfArM zu senden. Cave Auslandsreisen! Informationen s. Bundesopiumstelle und diplomatische Vertretungen der Reiseländer (inkl. Transit!)

18 18 LEHRE & PRAXIS Literatur Abuhasira R, Schleider I, Mechaulam R, et al. Epidemiological characteristics, safety of medical cannabis in the elderly. Europ J Internal Medicine 2018, 49: Ablin J, Ste-Marie PA, Schäfer M, et al. Medical use of cannabis products. Lesson to be learned from Israel and Canada. Schmerz 2016, 30: 3 13 Allan GM, Finley CR, Ton J, et al. Systematic review of systematic reviews for medical cannabinoids: Pain, nausea and vomiting, spasticity, and harms. Can Fam Physician 2018; 64(2): e78 e94 Arends J, Bertz H, Bischoff SC et al. Klinische Ernährung in der Onkologie. Aktuelle Ernährungsmed 2015, 40: e1 e74 Barmer Presseinformation vom presse/presseinformationen/pressemitteilungen/ antraege-auf-cannabis-haltige-medikamente--nutzen-von-cannabis-haeufig-nicht-erwiesen Bundesopiumstelle. _node.html Bundesversichtungsamt. Tätigkeitsbericht 2017, S gemeine_dokumente/2018bva_jahresbericht2017_web.pdf CaPRis. Cannabis: Potential und Risiken. 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21 kompakt & Medizinischer Einsatz von Cannabinoiden LEHRE PRAXIS Cannabis-basierte Wirkstoffe sind die einzigen Wirkstoffe, die gezielt das Endocannabinoid- System adressieren. Damit bieten Cannabinoide eine zusätzliche Therapieoption für viele Patienten mit therapierefraktären Beschwerden. Sie werden i.d.r. Add-on zur bestehenden Therapie eingesetzt. Erste Wahl bei einer geplanten Cannabinoidtherapie sind orale Arzneiformen, je nach Indikation Dronabinol, Nabilon oder Nabiximols. Außerhalb zugelassener Indikationen ist die GKV-Kostenübernahme vorab zu beantragen. Die Zustimmung der GKV entbindet nicht von der Beachtung des Wirtschaftlichkeitsgrundsatzes. Hauptindikationen Zu den häufigsten Einsatzgebieten zählen: Therapierefraktärer chronischer Schmerz, v.a. neuropathisch, auch Tumorschmerzen, v.a. in Kombination mit Opioiden Spastik/Spastizität unterschiedlicher Genese Appetitmangel unterschiedlicher Genese (z.b. AIDS, Krebs, COPD) Übelkeit und Erbrechen unterschiedlicher Genese, z.b. im Rahmen einer Krebstherapie Komplexe palliative Situationen mit therapierefraktären Beschwerdekombinationen von Schmerzen, Spastik, Übelkeit, Appetitmangel, Angst, reaktive Resignation/Depression Wirkstoff Tagesdosis Tagestherapiekosten Cannabisblüten 3,3 g ca. 65 (unabhängig von der Sorte) Cannabis-Rezeptur - extrakte Nabiximols/Sativex Dronabinol-Rezepturen Nabilon/Canemes 33 mg THC max. 12 Sprühstöße 15 mg/16,7 mg THC (Kapseln/ölige Tropfen) 2 6 mg (bei max. Dosierung) ca. 16 /14 (Kapseln/ölige Tropfen) KVBW-Informationen zur wirtschaftlichen Verordnung von Cannabis-Arzneimitteln. Adaptiert nach [KVBW 2018]. Tagesdosis lt. Zulassung bzw. Höchstmenge lt. BtMVV. Dosierung: start low, go slow Startdosis 1,7 mg 2,5 mg THC-Äquivalent abends (=^ ca. 2 3 gtt einer 25 mg/ml THC-Lsg. entspr. NRF) Titration um 0,8 mg 2,5 mg (ca. 1 3 gtt) alle 2 3 d steigern, verteilt auf 2 3 Einzeldosen Zieldosis meist 5 20 mg/d THC, in Einzelfällen höher (1 mg Nabilon =^ ca. 7 8 mg THC) In der Einstellungsphase keine aktive Verkehrsteilnahme. Patientenaufklärung! Danach Fahrtauglichkeit analog zu Opioiden. Eine Sonderpublikation von Im Auftrag von