4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen

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1 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Quinacrinanaloga (Grundstruktur C) 77 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen 4.1 Synthesen der Quinacrinanaloga (Grundstruktur C) Die Synthesen der Quinacrinanaloga erfolgten analog der Darstellung der tert-butyl -[x-(9- acridinylamino)alkyl]carbamate, durch Umsetzung des 9-Chloracridins mit 1, 1 -Diethyl- 1,4-diaminopentan in geschmolzenem (vgl..1, Abbildung 5, S. 35). = -Me 69 -CF Me; ,4-Di(Me) 75 = -Me -CF 3 -Me; 6-,4-Di(Me) eaktion 18 Synthesen der Quinacrinanaloga (Grundstruktur C) Die Ausbeuten und ESI-MS Daten der Verbindungen sind in Tabelle 9 gezeigt. Im ESI-MS werden demnach [M] und [M ] als intensivste Peaks gefunden. Verbindung 46 (Quinacrin) zeigt zusätzlich das Isotopenmuster für ein Chloratom im Molekül. Substituent -Me -CF 3 -Me; 6-,4-Di(Me) Verbindung Ausbeuten 57% 49% 57% % 68% 39% ESI-MS 169 a) 366 b) 40 b) 400 b) 187 a) 396 b) Tabelle 9 Ausbeuten und ESI-MS Daten der Quinacrinanaloga (Grundstruktur C). Intensivster Peak: a) [M ] ; b) [M]. Die Quinacrinanaloga werden als orangfarbene bis tiefrote viskose Öle erhalten. Sie haben in Abhängigkeit des verwendeten Acridins eine maximale Absorption im UV-Spektrum bei λ = nm (log ε = 4.7). Die I-Spektren zeigen kein einheitliches Bild, da für die Seitenkette keine gut charakterisierbaren Banden zu erwarten sind, und die Aromaten sich jeweils unterscheiden. Im Einzelnen können jedoch Zuordnungen für Substituenten getroffen werden. So findet sich zum Beispiel im I-Spektrum von 45 bei 158 cm -1 eine starke Bande für die C-F-Valenzschwingung.

2 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Quinacrinanaloga (Grundstruktur C) 78 = -Me -CF 3 -Me; 6-,4-Di(Me) C 3 (Et) 5 C (Et) Gruppe δ - 1 -M δ - 13 C-M C (1 ) 1.5. C( ) C (3,4 ) , 37.0 C (5 ) C (Et) C 3 (Et) Tabelle 30 Typische chemische Verschiebungen in den M-Spektren der Quinacrinanaloga Die M-Daten der Seitenkette sind in Tabelle 30 dargestellt. ierbei ist insbesondere zu erwähnen, dass es sich um chirale Verbindungen handelt, welche als acemat dargestellt wurden. Die M-Spektren sind komplex, daher können zwar die einzelnen Atomgruppen den Signalen im Protonen-M zugeordnet werden, eine Analyse des Kopplungsmusters ist jedoch nicht möglich. Die Signale für die Gruppen C (3,4 ) fallen zudem im 1 -M aufeinander, wohingegen sie sich im 13 C-M deutlich unterscheiden. Für die beiden Gruppen der Ethylreste konnte eine Kopplungskonstante von 3 J, = 7.04 z gefunden werden. Die M-Spektren der Aromaten der Verbindungen entsprechen in ihrem Kopplungsmuster den in 3.1. beschriebenen tert-butyl -[x-(9-acridinylamino)alkyl] carbamaten. A B F F Abbildung M -substituierter Acridine. A) Chemische Verschiebung (blau) und Kopplungskonstanten (- rot; -F grün); B) M-Spektrum der aromatischen Protonen.

3 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Quinacrinanaloga (Grundstruktur C) 79 eu hinzu kommen - sowie,4-dimethoxysubstituierte Acridine (47 und 48). Abbildung 45 zeigt das Kopplungsmuster für 47. Man erkennt, dass die meta-kopplungen der Gruppen -C(5-7) und -C(6-8) wiederum nur bei den Protonen an der Position 6 und 7 erkennbar sind, wohingegen 8 und 5 nur als Dupletts ( 3 J, = 8.70 z) auftreten. Die Protonen an den Positionen 1 und 3 sind durch die Kopplungen mit den Fluoratomen gekennzeichnet. Es wurden vicinale Kopplungen mit 3 J,F = z, sowie eine Kopplung mit J,F = 1.66 z gefunden, welche möglicherweise eine Fernkopplung über 5 Bindungen darstellt. Zusätzlich ergibt sich aus der meta-position der Protonen zueinander eine Kopplung mit 4 J, =.49 z. Das 13 C-M der zum aromatischen System gehörenden Kohlenstoffatome ist durch die Vielzahl der möglichen C-F-Kopplungen geprägt. So spalten zum Beispiel die Kohlenstoffatome C(4) nach dd ( 1 J C,F = z, 3 J C,F = 13.0 z) und C(3) nach dd ( J C,F =.7 z, J C,F =.3 z) auf. Die beiden Fluorsubstituenten werden im 19 F-M als Multipletts bei δ = ppm und δ = ppm gefunden. A B Me 4.09 Me Abbildung M,4-dimethoxy-substituierter Acridine. A) Chemische Verschiebung (blau) und Kopplungskonstanten (rot); B) M-Spektrum der aromatischen Protonen. Das 1 -M der,4-dimethoxy-substituierten Acridine ist in Abbildung 46 erläutert. Es sind drei Paare von Protonen zu finden. Diese umfassen jeweils die Wasserstoffatome an den Positionen 5-8, 6-7 und 1-3. Die Zuordnung der Paare zu den Signalen ist aufgrund der Kopplungsmuster eindeutig. Keine genaue Aussage kann hingegen zur Zuweisung innerhalb der Paare erfolgen. Die in Abbildung 46A gezeigte Variante, stellt daher nur eine der Möglichkeiten dar und dient der besseren Veranschaulichung der Kopplungsverhältnisse. Das gleiche trifft auf die Singulettsignale der Methoxygruppen zu. Ein inweis liefert hier jedoch der Vergleich mit 44, in welchem die Methoxygruppe an Position ebenfalls bei δ = 3.95 ppm zu finden ist. Im 13 C-M finden sich die Signale der beiden Methylgruppen bei δ = 55.4 ppm und δ = 55.6 ppm.

4 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Bisacridinverbindungen (Grundstruktur D) Synthesen der Bisacridinverbindungen (Grundstruktur D) 4..1 Bisacridine mit 1,8-Diaminooctan Spacer Aus den Arbeiten von PUSIE et al. können verschiedene Spacer als wichtige Bestandteile aktiver Verbindungen abgeleitet werden. Im einfachsten Fall handelt es sich dabei um 1,8-Diaminooctan. Wie aus Abbildung 5 (S. 35) ersichtlich ist, sollten die entsprechenden Bisacridinverbindungen in einfacher Weise aus den 9-Chloracridinen und 1,8-Diaminooctan darstellbar sein. Analog der in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenen Synthesen, wurde daher das Amin mit zwei Äquivalenten 9-Chloracridin in umgesetzt (eaktion 19). = = -Me 69 -Me -CF CF 3 -Me; Me; eaktion 19 Synthesen der Bisacridine mit 1,8-Diaminooctan Spacer Ein problematischer Punkt vieler Bisacridinverbindungen ist die sehr geringe Löslichkeit der Produkte. Diese bereitet sowohl bei der Synthese und Aufarbeitung als auch bei der Charakterisierung und den biologischen Tests der Verbindungen Schwierigkeiten. Eine Ursache dafür könnten Stapeleffekte zwischen den Molekülen sein. In manchen Fällen konnte durch die Bildung der ydrochloride eine verbesserte Löslichkeit in Me erreicht werden. äufig war jedoch nur eine geringe Menge Substanz in heißem (80 C) oder nahezu siedendem DMS löslich. Substituent -Me -CF 3 -Me; 6- Verbindung Ausbeuten 3% 9% 10% 71% 37% ESI-MS 50 a) 80 a) 667 b) 314 a) 571 b) Tabelle 31 Ausbeuten und ESI-MS Daten der Bisacridine mit 1,8-Diaminooctan Spacer. Intensivster Peak: a) [M ] b) [M]. Das während der Darstellung der Verbindungen benutzte scheint durch Verunreinigungen die Löslichkeit stark zu beeinflussen. So wurde häufig beobachtet, dass man das ohprodukt in Me / 3 (0:1) lösen kann, nach der anschließenden einigung mittels Säulenchromatographie, das saubere Produkt jedoch praktisch unlöslich ist. Aus

5 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Bisacridinverbindungen (Grundstruktur D) 81 diesem Zusammenhang heraus, lassen sich die in Tabelle 31 (S. 80) aufgeführten Ausbeuten erklären Abbildung 47 Typische chemische Verschiebungen in den M-Spektren der Bisacridinverbindungen (blau 1 -M; rot 13 C-M). Die Abfolge der M-Signale der C -Gruppen des 1,8-Diaminooctan-Spacers ist in Abbildung 47 dargestellt. Aufgrund der im Molekül vorhandenen Symmetrie, werden nur vier unterschiedliche Signale gefunden. Die Kopplungsmuster der Aromaten unterscheiden sich nicht von denen, der schon in den vorangegangenen Kapiteln beschrieben Acridine. Als charakteristische Signale konnten zudem beispielsweise das Singulett der Methoxygruppe von 50 bei δ = 3.95 ppm ( 1 -M) oder das Signal des quartären Kohlenstoffatoms der CF 3 -Gruppe von 51 als Quadruplett bei δ = 10 ppm ( 1 J C,F = 58 z) gefunden werden. Verbindung 53 zeigt im 19 F-M-Spektrum bei δ = ppm und δ = ppm die Peaks der beiden Fluorsubstituenten. Die UV-Spektren der Verbindungen zeigen ein Maximum in der Absorption bei λ = 78 8 nm (log ε = ). Wie aus Tabelle 31 (S. 80) zu entnehmen ist, werden die Verbindungen in den ESI-MS-Spektren als [M] und [M ] -Ionen gefunden. 4.. Bisacridine mit 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan Spacer In Analogie zu den Verbindungen wurden die Bisacridine mit 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan Spacer durch die Umsetzung mit jeweils zwei Äquivalenten an substituiertem 9-Chloracridin in dargestellt (eaktion 0). = = -Me 69 -Me -CF CF 3 -Me; Me; eaktion 0 Synthesen der Bisacridine mit 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan Spacer

6 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Bisacridinverbindungen (Grundstruktur D) 8 Substituent -Me -CF 3 -Me; 6- Verbindung Ausbeuten 38% 77% 36% 38% 16% ESI-MS 5 a) 5 b) 336 a) 317 c) 575 b) Tabelle 3 Ausbeuten und ESI-MS Daten der Bisacridine mit 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan Spacer. Intensivster Peak: a) [M ] ; b) [M] ; c) [M( 37 )( 37 ) ] Die Ausbeuten und ESI-MS Daten der Verbindungen zeigt Tabelle 3. Die Einführung der elektronenziehenden Sauerstoffatome in die Kette hat Einfluss auf die chemischen Verschiebungen der C -Gruppen in den M-Spektren. Wie Abbildung 48 zeigt, verschieben sich zum Beispiel die Signale der Methylengruppe C ( ) von δ = 1.68 ppm ( 1 -M) und δ = 30 ppm ( 13 C-M) zu δ = 3.65 ppm bzw. δ = 70.3 ppm. Aufgrund der weiterhin vorhandenen Symmetrie werden nur 3 Kettensignale gefunden, wobei C (4 ) als Singulett erscheint Abbildung 48 Typische chemische Verschiebungen in den M-Spektren der Bisacridinverbindungen (blau 1 -M; rot 13 C-M). Die weiteren analytischen Daten entsprechen den Erwartungen und sind gut mit den zuvor besprochenen Verbindungen vergleichbar. Daher soll an dieser Stelle nicht näher darauf eingegangen werden Bisacridine mit 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin Spacer Abschließend wurden, anlog der in den Abschnitten 4..1 und 4.. behandelten Verbindungen, Bisacridine mit 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin als Spacer dargestellt (eaktion 1). = = -Me 69 -Me -CF CF 3 -Me; Me; eaktion 1 Synthesen der Bisacridine mit 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin Spacer 59 -.

7 4 Synthesen antiprionen-aktiver Verbindungen Bisacridinverbindungen (Grundstruktur D) 83 Substituent -Me -CF 3 -Me; 6- Verbindung Ausbeuten 7% 61% 15% 11% 7% ESI-MS 78 a) 308 a) 36 a) 683 b) 67 c) Tabelle 33 Ausbeuten und ESI-MS Daten der Bisacridine mit 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan Spacer. Intensivster Peak: a) [M ] ; b) [M( 35 )( 35 )] c) [M] Wie aus Tabelle 33 zu erkennen ist, konnten die Verbindungen 59 mit sehr unterschiedlichen Ausbeuten erhalten werden. Die Ursache hierfür liegt in der extremen Unlöslichkeit der Verbindungen [15]. Da bei der Aufarbeitung die einigung mittels Säulenchromatographie notwendig war, mussten die Bisacridine jedoch in Lösung gebracht werden. Auf diesem Weg geht ein großer Teil der Ausbeute verloren, da an der Grenze der Löslichkeit gearbeitet werden muss und die Verbindungen bei zunehmender einigung zum Ausfallen aus dem Laufmittel neigen. achdem die Lösungsmittel entfernt wurden, bestand nur noch die Möglichkeit die Bisacridine in heißem DMS zu lösen. Daher wurden die M-Spektren ebenfalls in DMS bei 80 C aufgenommen. Die Ergebnisse sind in Abbildung 49 dargestellt Abbildung 49 Typische chemische Verschiebungen in den M-Spektren der Bisacridinverbindungen 59 - (blau 1 -M; rot 13 C-M). Als interessant erwies sich die C -Gruppe des Piperazinrings. Aufgrund der schnellen Konformationsänderungen des Sechsrings, erscheint das Signal, selbst bei 80 C, als breites Singulett. immt man bei geringeren Temperaturen auf, wird es so breit, dass es als Signal nicht mehr erkennbar ist. Die weiteren analytischen Daten entsprechen den schon beschriebenen Verbindungen. Insbesondere die aromatischen Protonen koppeln in dem für die jeweilige Substitution typischen Muster. In Einzelfällen konnte auch bei geringerer Temperatur genug für die Aufnahme von 1 -M-Spektren gelöst werden. So ist als ydrochlorid sehr gut wasser- und methanollöslich.