Neue Antidiabetika - Nur für Spinner?

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Dominic Keller
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1 Neue Antidiabetika - Nur für Spinner? Dr.med. Christian Klepzig Diabetes-SPP Dres. Ch.Klepzig & G.Nitzsche Kleiner Biergrund Offenbach am Main 05917_original_R_by_Radka Schöne_pixelio.de

2 Teil I - Studien

3 Randomisiert prospektive Studien Typ-2-Diabetes: UGDP UKPDS war KEINE klassische AM-Studie! ACCORD war KEINE AM-Studie! ADVANCE war KEINE AM-Studie! VADT war KEINE AM-Studie!

4 AM - Studien Teil 1

5 Lancet 2005; 366:

6 Primärer Kombinierter Endpunkt Endpunkte im Zusammenhang mit der Erkrankung (schicksalhaft): - Gesamtmortalität - Akutes Koronarsyndrom - Nicht-tödl. MI (incl. stummer MI) - Apoplex Endpunkte im Zusammenhang mit OP-Verfahren (iatrogen-prozedural): - koronare Bypass-Operation oder PTCA - Beinrevaskularisierung Um 10% geringeres Risiko (p = 0,095) in der Pioglitazongruppe Dormandy et al., Lancet 2005; 366:

7 Sekundärer Endpunkt Erstellung des endgültigen statistischen Analyseplans vor Studienende - Gesamtmortalität (alle Ursachen) - Nicht-tödlicher MI (stummer MI ausgenommen) - Apoplex Um 16% geringeres Risiko (p = 0,027) in der Pioglitazongruppe (statistisch signifikant) Dormandy et al., Lancet 2005; 366:

Zeit bis zum Eintreten von Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall 0.15 N Ereignisse Berechnung für 3 Jahre Plazebo 358 / 2633 14,4% 0.10 Pioglitazon 301 / 2605 12,3% 0.

8 Zeit bis zum Eintreten von Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall 0.15 N Ereignisse Berechnung für 3 Jahre Plazebo 358 / ,4% 0.10 Pioglitazon 301 / ,3% 0.05 Pio vs. Plazebo: Relative Risikoreduktion 16% (p = ) 0.0 Zeit nach Randomisierung (Monate) Dormandy JA et al., Lancet 2005; 366:

9 Zeit bis zum Auftreten eines Re-Apoplex 0.12 Kaplan-Meier Ereignisrate Durchschnittlicher Beobachtungszeitraum: 2,85 Jahre Plazebo (51 / 498) Pioglitazon (27 / 486) - 47% n im Risikobereich Zeit ab Randomisierung (Monate) Pioglitazon HR 95% CI vs. 0,53 0,34;0,85 Plazebo p-wert 0,008 Wilcox RG et al., WCC 2006, September, Barcelona

10 NEJM 2016, 374:

12 AM - Studien Teil 2

13 Kardiovaskuläre Ereignisse (%) Kardiovaskuläre Wirksamkeitsstudien vs. kardiovaskuläre Sicherheitsstudien Kardiovaskuläre Ereignisse (%) Vergleich von Therapiestrategien/ Überlegenheit Kardiovaskuläre Sicherheit Placebo Placebo Verum Verum Zeit Zeit Primäres Ziel: Reduktion des kardiovaskulären Risikos (Kardiovaskulärer Benefit) Primäres Ziel: Kein Anstieg des kardiovaskulären Risikos (Nicht-Unterlegenheit)

15 Primärer kombinierter Endpunkt

16 Was blieb, war?

17 Eine kardiovaskuläre Sicherheitsstudie 1

18 Patienten mit Ereignis, % Primärer kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt Tod, nicht tödl. MI & Apoplex, Hospitalisierung wegen instabiler AP Placebo 11,6 % (n = 851) Sitagliptin 11,4 % (n = 839) HR: 0,98 (95 %-KI: 0,89; 1,08) Monat Patienten unter Risiko Sitagliptin Placebo Gruppenunterschied für Testung auf Überlegenheit statistisch nicht signifikant (p = 0,65) *ITT = Intent-to-treat Population; HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

19 Patienten mit Ereignis (%) Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz Placebo 229 (3,1 %) Sitagliptin 228 (3,1 %) HR: 1,00 (95 %-KI: 0,83; 1,20) Monat Patienten unter Risiko Sitagliptin Placebo Der Gruppenunterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,98) *Intention-to-treat Population; HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

20 Merkwürdigkeiten

21 Liraglutid und kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ 2 Diabetes (LEADER) S.P. Marso, G.H. Daniels, K.B. Frandsen, P. Kristensen, J.F.E. Mann, M.A. Nauck, S.E. Nissen, S. Pocock, N.R. Poulter, L.S. Ravn, W.M. Steinberg, M. Stockner, B. Zinman, R.M. Bergenstal, and J.B. Buse Das LEADER Steering-Komitee, stellvertretend für die LEADER Studienärzte Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

22 HbA 1c (%) HbA 1c (mmol/mol) HbA 1c P la c e b o L ir a g lu t id e D in Monat 36: -0,40% 95% KI (-0,45;-0,34) E O T 3 0 Zeit seit Randomisierung (Monate) Patientenanzahl bei jeder Visite Liraglutid Placebo Daten sind geschätzte Mittelwerte vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Studienende (EOT). D, geschätzter Behandlungsunterschied; EOT, end of trial/studienende; HbA 1c, glykiertes Hämoglobin; KI, Konfidenzintervall. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

23 Patienten mit einem Ereignis (%) CV-Tod 8 P la c e b o L ir a g lu t id e HR=0,78 95% KI (0,66 ; 0,93) p=0, Patientenzahl Liraglutid Placebo Zeit seit Randomisierung (Monate) Die kumulative Inzidenz wurde mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die Hazard Ratios mithilfe des Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodells. Die Datenanalyse wurde nach 54 Monaten abgebrochen, da weniger als 10% der Patienten einen Beobachtungszeitraum von über 54 Monaten aufwiesen. CV, cardiovaskular/kardiovaskulär; HR, Hazard Ratio; KI, Konfidenzintervall. Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

EMPA-REG OUTCOME - Ergebnisse vom EASD 2015 - Mehr Details in der Vollpublikation: Zinman B et al.

24 EMPA-REG OUTCOME - Ergebnisse vom EASD Mehr Details in der Vollpublikation: Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa DE/EMP/00496 Englische Originalversion dieses Slidesets : 24

HbA 1c 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115

25 HbA 1c Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Alle Patienten (inclusive derer, die die Einnahme des Studienmedikaments unterbrochen oder neue Therapien begonnen haben) wurden in diese Mixed model repeated measures-analyse eingeschlossen (Intention-to-Treat). X-Achse: Zeitpunkte mit angemessener Menge verfügbarer Daten für von vornherein geplante Messungen. Zinman B et al. Results of the EMPA-REG OUTCOME Study, 51 th EASD Annual Meeting, September 2015 (Oral Presentation). 25

26 Patienten mit Ereignis (%) Kardiovaskulärer Tod HR 0,62 (95% KI 0,49; 0,77) p<0,0001 Anzahl Patienten Monate Kumulative Inzidenzfunktion. HR, Hazard Ratio Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015, DOI: /NEJMoa

27 Teil II - Erklärungen?

28 Entzündetes & fibrotisches Fettgewebe Mikrobiomänderung mit LPS u. Leckage Nahrungsaufnahme ; körperliche Aktivität BMI & Bauchumfang TNF-α Genetische & Erworbene Faktoren Adiponektin Freie FS De novo Lipogenese Insulinresistenz Muskulatur Insulinresistenz Thrombozyten Insulinsekretionsstörung (Quantitativ, qualitativ, zeitlich) Leber Trigl. Trigl. ; HDL Aggregation PAI-1 ; CRP Glukose & Insulin Endotheliale Dysfunktion Hyperglykämie Metabolisches Syndrom Bauchumfang Trigl. ; HDL, Glukose ; BD Nach Yki-Järvinnen, Int.Textbook of Diabetes, 2015 Typ-2-Diabetes

29 Die medizinische Entwicklung Typ-2-Diabetes 1997 Insulinresistenz ß-Zell-Erschöpfung Relativer Insulinmangel mit Blutzuckeranstieg (= Diabetes)

Systemische Entzündung Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ-2

30 Insulinsekretionsstörung Magenentleerung Inkretinfreisetzung Lipolyse Glukagonsekretion Veränderungen der Darmflora Glukosereabsorption Systemische Entzündung Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ-2 Neurotransmitterdysfunktion Glukoneogenese De novo Lipogenese Glukoseaufnahme

31 Teil 3 - Die Medikamente

32 Metformin Metformin Darmfloraveränderung Glukoneogenese Nature 528, (10 December 2015)

33 DPP-IV- Hemmer DPP-IV- Hemmer DPP-IV- Hemmer DPP-IV- Hemmer DPP-IV- Hemmer DPP-IV- Hemmer Glukagon- Sekretion Glukoneogenese Inkretinspiegel Insulinsekretion Lipolyse Glukoseaufnahme

34 GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon GLP-1- Analogon Glukoneogenese Inkretinspiegel Glukagon- Sekretion ZNS- Wirkungen Magenentleerung Glukoseaufnahme Insulinsekretion Lipolyse

35 SGLT-2- Hemmer SGLT-2- Hemmer SGLT-2- Hemmer SGLT-2- Hemmer Insulinsekretion Systemische Inflammation? Glukosereabsorption De Novo Lipogenese

36 Insulin Insulin Insulin Insulin Insulin Glukagon- Sekretion Glukoneogenese Insulinsekretionsstörung Lipolyse Glukoseaufnahme

37 1. Typ-2-Diabetes ist eine komplizierte Stoffwechselstörung, bei der auch der Blutzucker erhöht ist 2. Wir benötigen verschiedene therapeutische Ansätze, um dem komplexen Geschehen gerecht werden zu können 3. Gewichtssenkung und Fettleberreduktion sind wichtige gleichberechtigte Therapieziele zum Blutzucker

38 Evidenz (deutsch) = Unumstößliche Tatsache, faktische Gegebenheit (1) Evidence (engl.) = Der Hinweis, der Beweis, der Anhaltspunkt (2) (1) Duden (2)

39 Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: a systematic review of randomised controlled trials Smith GCS, Pell JP: BMJ 2003;327:1459

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