Name Bereich Information V.-Datum Bundesministerium für Gesundheit

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1 Page 1 of 70 Suchen Name Bereich Information V.-Datum Bundesministerium für Gesundheit Amtlicher Teil Bekanntmachung zu 2 Nummer 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung AMWHV vom: Bundesministerium für Gesundheit BAnz AT B Bundesministerium für Gesundheit Bekanntmachung zu 2 Nummer 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung AMWHV Vom 21.April 2015 Die Europäische Kommission hat Teil II des Leitfadens für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel- und Prüfpräparate (EG-GMP Leitfaden) geändert und in englischer Sprache auf ihrer Internetseite veröffentlicht. Der überarbeitete Teil II ist am 1. September 2014 in Kraft getreten. Hiermit wird der vom Bundesministerium für Gesundheit in die deutsche Sprache übersetzte Teil II des EG-GMP Leitfadens nach 2 Nummer 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523), die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 28. Oktober 2014 (BGBl. I S. 1655) geändert worden ist, bekannt gemacht (Anlage). Der Leitfaden und die nach 2 Nummer 3 AMWHV bekannt gemachten Anhänge sind auch auf der Internetseite des Bundesministeriums für Gesundheit, abrufbar. Bonn, den 21. April /001 Bundesministerium für Gesundheit Im Auftrag Dr. D. Krüger Anlage

2 Page 2 of 70 EudraLex Vorschriften für Arzneimittel in der Europäischen Union, Band 4 Gute Herstellungspraxis Human- und Veterinärarzneimittel TeilII: Grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe Status des Dokuments: Überarbeitung Begründung der Änderungen: Überarbeitung von Nummer 1.2 zwecks Berücksichtigung der kompletten Überarbeitung verschiedener Anhänge zum GMP- Leitfaden; somit kann bei Wirkstoffen und Ausgangsstoffen Teil I nicht länger gefolgt werden. Außerdem wurde Nummer 1.2 um eine Klärung der Beziehung zwischen Nummer 17 des vorliegenden Teil II und den demnächst erscheinenden Leitlinien für die Gute Vertriebspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel erweitert. Ein nicht mehr aktueller Verweis auf Anhang 20 in Nummer 2.21 wurde abgeändert. Frist für das Inkrafttreten: 1. September 2014 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Zielsetzung 1.2 Maßgebliche Vorschriften 1.3 Geltungsbereich 2 Qualitätsmanagement 2.1 Grundsätze 2.2 Qualitätsrisikomanagement 2.3 Verantwortlichkeiten der Qualitäts(sicherungs)einheit(en) 2.4 Verantwortung für Produktionsaktivitäten 2.5 Interne Audits (Selbstinspektion) 2.6 Produktqualitätsüberprüfungen

3 Page 3 of 70 3 Personal 3.1 Qualifikationen des Personals 3.2 Personalhygiene 3.3 Berater 4 Gebäude und Anlagen 4.1 Design und Bauart 4.2 Betriebsmittel 4.3 Wasser 4.4 Containment (separate Bereiche) 4.5 Beleuchtung 4.6 Abwasser und Abfall 4.7 Betriebshygiene und Wartung 5 Prozessausrüstung 5.1 Design und Bauart 5.2 Wartung und Reinigung der Ausrüstung 5.3 Kalibrierung 5.4 Computergestützte Systeme 6 Dokumentation und Protokolle 6.1 Dokumentationssystem und Spezifikationen 6.2 Reinigung der Ausrüstung und Protokolle über den Gebrauch 6.3 Protokolle über Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe

4 Page 4 of Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und Kontrollberichte) 6.5 Chargenprotokolle (Protokolle über die Chargenherstellung und -prüfung) 6.6 Prüfprotokolle 6.7 Überprüfung der Chargenprotokolle 7 Materialmanagement 7.1 Allgemeine Kontrollen 7.2 Wareneingang und Quarantäne 7.3 Probenahme und Prüfung eingehender Materialien für die Produktion 7.4 Lagerung 7.5 Nachbewertung 8 Produktion und Inprozesskontrollen 8.1 Produktionsaktivitäten 8.2 Zeitgrenzen 8.3 Inprozessprobenahme und -kontrollen 8.4 Mischen (Verschneiden) von Zwischenprodukt- oder Wirkstoffchargen 8.5 Kontaminationskontrolle 9 Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 9.1 Allgemeine Anforderungen 9.2 Verpackungsmaterialien 9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle 9.4 Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgänge

5 Page 5 of Lagerung und Vertrieb 10.1 Lagerverfahren 10.2 Vertriebsverfahren 11 Laborkontrollen 11.1 Allgemeine Kontrollen 11.2 Prüfung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen 11.3 Validierung von Prüfverfahren 11.4 Analysenzertifikate 11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen 11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten 11.7 Rückhalte-/Rückstellmuster 12 Validierung 12.1 Validierungspolitik 12.2 Validierungsdokumentation 12.3 Qualifizierung 12.4 Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung 12.5 Prozessvalidierungsprogramm 12.6 Periodische Überprüfung validierter Systeme 12.7 Reinigungsvalidierung 12.8 Validierung von Prüfverfahren 13 Änderungskontrolle (Change Control)

6 Page 6 of Zurückweisung und Wiederverwendung von Materialien 14.1 Zurückweisung 14.2 Aufarbeitung (reprocessing) 14.3 Umarbeitung (reworking) 14.4 Rückgewinnung von Materialien und Lösungsmitteln 14.5 Rückgaben 15 Beanstandungen und Rückrufe 16 Lohnhersteller (einschließlich Labore) 17 Vertreter, Makler, Händler, Großhändler, Umverpacker und Umetikettierer 17.1 Anwendbarkeit 17.2 Rückverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischenprodukte 17.3 Qualitätsmanagement 17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten 17.5 Stabilität 17.6 Weitergabe von Informationen 17.7 Umgang mit Beanstandungen und Rückrufen 17.8 Umgang mit Rückgaben 18 Spezifische Anleitung für Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zellkulturen/Fermentation hergestellt werden 18.1 Allgemeine Anforderungen 18.2 Zellbankwartung und -protokollierung

7 Page 7 of Zellkultur/Fermentation 18.4 Ernte, Isolierung und Reinigung 18.5 Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung 19 Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen 19.1 Allgemeine Anforderungen 19.2 Qualität 19.3 Ausrüstung und Anlagen 19.4 Prüfung von Rohmaterialien 19.5 Herstellung 19.6 Validierung 19.7 Änderungen 19.8 Prüfung 19.9 Dokumentation 20 Glossar 1 Einleitung Diese Leitlinie wurde im November 2000 als Anhang 18 zum GMP-Leitfaden, der die Zustimmung der EU zu dem ICH Q7A-Dokument widerspiegelt, veröffentlicht und seither von Herstellern und GMP-Inspektoraten auf freiwilliger Basis genutzt. Artikel 46 Buchstabe f der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 50 Buchstabe f der Richtlinie 2001/82/EG, geändert durch die Richtlinie 2004/27/EG bzw. 2004/28/EG, legt den Inhabern von Herstellungserlaubnissen als neue Verpflichtung auf, nur noch Wirkstoffe einzusetzen, die im Einklang mit den Regeln der Guten Herstellungspraxis für Ausgangsstoffe hergestellt worden sind. Die Richtlinien sagen weiterhin aus, dass die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe als ausführliche Leitlinien zu übernehmen sind. Die Mitgliedstaaten sind übereingekommen, dass der Text des früheren Anhangs 18 die Basis für die ausführlichen Leitlinien bilden soll, sodass er nunmehr Teil II des GMP-Leitfadens darstellt.

8 Page 8 of Zielsetzung Diese Leitlinien sollen als Anleitung bezüglich der Guten Herstellungspraxis (GMP) für die Herstellung von Wirkstoffen im Rahmen eines geeigneten Qualitätsmanagementsystems dienen. Sie sollen außerdem dabei helfen zu gewährleisten, dass alle Wirkstoffe die Anforderungen an Qualität und Reinheit erfüllen, welche sie zu besitzen vorgeben oder laut Deklaration besitzen sollen. In diesen Leitlinien umfasst der Begriff Herstellen alle Abläufe von Warenannahme, Produktion, Verpackungen, Umpacken, Kennzeichnen, Umetikettieren, Qualitätskontrolle, Freigabe, Lagerung und Vertrieb von Wirkstoffen sowie die damit verbundenen Kontrollen. Der Ausdruck sollen weist in diesem Zusammenhang auf Empfehlungen hin, von deren Anwendbarkeit auszugehen ist, es sei denn, sie sind nachweislich nicht anwendbar oder wurden in einem relevanten Anhang des GMP- Leitfadens geändert oder durch eine Alternative ersetzt, die mindestens ein gleichwertiges Maß an Qualitätssicherung gewährleistet. Der GMP-Leitfaden als Ganzes deckt weder Sicherheitsaspekte bezüglich des an der Herstellung beteiligten Personals noch Umweltschutzaspekte ab. Derartige Kontrollen fallen unter die Eigenverantwortlichkeit des Herstellers und werden durch andere Rechtsvorschriften geregelt. Diese Leitlinien beabsichtigen nicht, Zulassungsanforderungen zu definieren oder Arzneibuchanforderungen zu modifizieren und greifen nicht in die Möglichkeit der zuständigen Behörde ein, spezifische Anforderungen bezüglich der Wirkstoffe im Zusammenhang mit Zulassungen/Herstellungserlaubnissen zu stellen. Sämtliche aus Zulassungsanforderungen hervorgehende Verpflichtungen sind einzuhalten. 1.2 Geltungsbereich Diese Leitlinien gelten für die Herstellung von Wirkstoffen sowohl für Human- als auch Tierarzneimittel. Sie gelten für die Herstellung steriler Wirkstoffe nur bis zu dem Punkt unmittelbar vor der Sterilisation des Wirkstoffs. Die Sterilisation und die aseptische Aufbereitung steriler Wirkstoffe werden nicht abgedeckt, sondern sollten im Einklang mit den GMP-Grundsätzen und -Leitlinien, wie in der Richtlinie 2003/94/EG festgelegt und im GMP-Leitfaden einschließlich dessen Anhang 1 beschrieben, durchgeführt werden. Im Falle von Ektoparasitika zur Anwendung bei Tieren können andere Standards als diese Leitlinien angewendet werden, sofern diese sicherstellen, dass die Wirkstoffe angemessene Qualität besitzen. Ausgenommen von diesen Leitlinien sind Vollblut und Plasma, weil die ausführlichen Anforderungen für die Gewinnung und Testung von Blut durch die Richtlinie 2002/98/EG und die diese Richtlinie unterstützenden technischen Anforderungen

9 Page 9 of 70 festgelegt werden; einbezogen sind jedoch Wirkstoffe, die unter Verwendung von Blut oder Plasma als Rohmaterial hergestellt werden. Schließlich gelten diese Leitlinien nicht für Arzneimittelbulkware. Sie gelten für alle anderen Wirkstoffe, die in den Anhängen des GMP-Leitfadens Einschränkungen unterliegen, insbesondere den Anhängen 2 bis 7, in denen ergänzende Erläuterungen für bestimmte Wirkstofftypen gegeben werden. Nummer 17 bildet eine Anleitung für Parteien die, u. a., Wirkstoffe oder Zwischenprodukte vertreiben oder lagern. Diese Anleitung wird in der in Artikel 47 von Richtlinie 2001/83/EG erwähnten Leitlinie zu den Grundsätzen der guten Vertriebspraxis für Humanarzneimittel ausführlicher dargestellt. Nummer 19 enthält Anleitungen, die nur für die Herstellung von Wirkstoffen gelten, die speziell für die Herstellung von klinischen Prüfpräparaten verwendet werden, obwohl anzumerken ist, dass ihre Anwendung in diesem Fall, wenn auch empfohlen, nicht durch Gemeinschaftsrecht gefordert wird. Ein Wirkstoff-Startmaterial ( Active Substance Starting Material ) ist ein Rohmaterial, Zwischenprodukt oder Wirkstoff, der für die Produktion eines Wirkstoffs verwendet wird und der als wichtiges Strukturelement in die Struktur des Wirkstoffes eingebaut wird. Ein Wirkstoff-Startmaterial kann ein Handelsartikel, ein von einem oder mehreren Lieferanten im Rahmen eines Lohnauftrags oder Handelsübereinkommens erworbenes Material, oder ein in der eigenen Anlage produziertes Material sein. Wirkstoff- Startmaterialien haben im Regelfall definierte chemische Eigenschaften und eine definierte Struktur. Der Hersteller sollte eine Begründung für den Punkt, an dem die Produktion eines Wirkstoffs beginnt, festlegen und dokumentieren. Bei synthetischen Prozessen ist dies bekanntlich der Punkt, an dem Wirkstoff-Startmaterialen in den Prozess eingeführt werden. Bei anderen Prozessen (z. B. Fermentation, Extraktion, Reinigung, etc.) sollte die oben erwähnte Begründung von Fall zu Fall vorgenommen werden. Tabelle 1 gibt Erläuterungen zu dem Punkt, an dem das Wirkstoff-Startmaterial normalerweise in den Prozess eingeführt wird. Von diesem Punkt an sollten geeignete GMP-Maßnahmen gemäß diesen Leitlinien auf die folgenden Zwischenprodukt- und/oder Wirkstoffherstellungsschritte angewendet werden. Dies schließt die Validierung kritischer Prozessschritte, deren Einfluss auf die Qualität des Wirkstoffs festgestellt wurde, ein. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Tatsache, dass ein Hersteller einen Prozessschritt validiert, diesen Schritt nicht automatisch zu einem kritischen Schritt macht. Die Anweisungen im vorliegenden Dokument werden üblicherweise auf die in Tabelle 1 grau unterlegten Schritte angewendet. Aus ihr ist nicht abzuleiten, dass alle dort aufgeführten Schritte vollzogen werden sollten. Das Ausmaß der GMP-Anwendung bei der Wirkstoffherstellung sollte mit dem Prozessfortschritt von frühen Herstellungsschritten bis zu den letzten Schritten, der Reinigung und Verpackung zunehmen. Die physikalische Verarbeitung von Wirkstoffen wie z. B. Granulierung, Dragierung oder physikalische Beeinflussung der Korngröße (z. B. Mahlen,

10 Page 10 of 70 Mikronisieren) sollten mindestens entsprechend der Maßstäbe dieser Leitlinien durchgeführt werden. Diese Leitlinien gelten nicht für Schritte, die vor dem ersten Einsatz des oben definierten Wirkstoff-Startmaterials liegen. Folgender Hinweis (der auf die deutsche Fassung keine Auswirkungen hat) befindet sich an dieser Stelle in der englischen Version: Im Rest dieser Leitlinien wird wiederholt der Ausdruck Active Pharmaceutical Ingredient (API) verwendet. Er sollte als austauschbar mit dem Ausdruck Active Substance betrachtet werden. Das Glossar in Nummer 20 des Teils II sollte nur im Zusammenhang mit Teil II angewendet werden. Einige der dort gebrauchten Ausdrücke sind auch bereits im Teil I des GMP-Leitfadens definiert; diese sollten bei Anwendung des Teils I auch nur im Zusammenhang mit Teil I benutzt werden. Tabelle 1 Anwendung dieses Leitfadens auf die Wirkstoffherstellung

11 Page 11 of 70 2 Qualitätsmanagement 2.1 Grundsätze 2.10 Alle an der Herstellung beteiligten Personen sollten für die Qualität verantwortlich sein Jeder Hersteller sollte ein effektives Qualitätsmanagementsystem erstellen, dokumentieren und umsetzen, an dem das Management und das entsprechende Herstellungspersonal aktiv beteiligt sind.

12 Page 12 of Das Qualitätsmanagementsystem sollte die Organisationsstruktur, Verfahren, Prozesse und Ressourcen sowie alle Aktivitäten umfassen, die notwendig sind, um sicherzustellen, dass der Wirkstoff die vorgesehenen Spezifikationen für Qualität und Reinheit erfüllt. Alle qualitätsrelevanten Aktivitäten sollten definiert und dokumentiert werden Es sollten eine oder mehrere Qualitäts(sicherungs)einheit(en) vorhanden sein, die von der Produktion unabhängig sind und sowohl Aufgaben der Qualitätssicherung (QS) als auch der Qualitätskontrolle (QK) übernehmen. Dies kann in Abhängigkeit von Größe und Struktur des Unternehmens in Form getrennter QS- und QK-Einheiten oder einer einzelnen Person oder Gruppe erfolgen Die zur Freigabe von Zwischenprodukten und Wirkstoffen berechtigten Personen sollten festgelegt werden Alle qualitätsrelevanten Aktivitäten sollten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung protokolliert werden Jede Abweichung von festgelegten Verfahren sollte dokumentiert und begründet werden. Kritische Abweichungen sollten untersucht und die Untersuchungen sowie die daraus resultierenden Schlussfolgerungen dokumentiert werden Es sollten keine Materialien freigegeben oder verwendet werden, die noch nicht einer vollständigen, zufriedenstellenden Bewertung durch die Qualitäts(sicherungs) einheit(en) unterzogen wurden, es sei denn, es wurden geeignete Systeme installiert, die ein derartiges Vorgehen zulassen (z. B. Freigabe unter Quarantäne, wie in Nummer beschrieben, oder die Verwendung von Rohmaterialien oder Zwischenprodukten, deren Bewertung noch nicht abgeschlossen ist) Es sollten Verfahren für die rechtzeitige Benachrichtigung des verantwortlichen Führungspersonals über behördliche Inspektionen, schwerwiegende GMP-Mängel, Produktfehler und damit zusammenhängende Maßnahmen (z. B. qualitätsbezogene Beanstandungen, Rückrufe, behördliche Maßnahmen, etc.) vorhanden sein Um das Qualitätsziel zuverlässig zu erreichen, muss ein umfassend angelegtes und korrekt umgesetztes Qualitätswesen einschl. Guter Herstellungspraxis, Qualitätskontrolle und Qualitätsrisikomanagement vorhanden sein. 2.2 Qualitätsrisikomanagement 2.20 Das Qualitätsrisikomanagement ist ein systematischer Prozess zur Bewertung, Kontrolle, Kommunikation und Überprüfung von Risiken für die Wirkstoffqualität. Er kann sowohl proaktiv als auch retrospektiv angewandt werden.

13 Page 13 of Das System für das Qualitätsrisikomanagement sollte gewährleisten, dass: die Bewertung der Qualitätsrisiken auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Erfahrungen mit den Vorgängen beruht und letztlich, durch Kommunikation mit dem Wirkstoffverwender, mit dem Patientenschutz verbunden ist Aufwand, Formalität und Dokumentation der Vorgänge zum Qualitätsrisikomanagement sollten in angemessenem Verhältnis zum Risiko stehen Beispiele für Verfahren im Qualitätsrisikomanagement und dessen Anwendungen finden sich unter anderem in Teil III des GMP-Leitfadens. 2.3 Verantwortlichkeiten der Qualitäts(sicherungs)einheit(en) 2.30 Die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollten bei allen qualitätsbezogenen Angelegenheiten hinzugezogen werden Die Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollte(n) sämtliche qualitätsrelevanten Dokumente überprüfen und genehmigen Die Hauptverantwortlichkeiten der unabhängigen Qualitäts(sicherungs)einheit(en) sollten nicht delegiert werden. Diese Verantwortlichkeiten sollten schriftlich niedergelegt werden und folgende Punkte, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein müssen, umfassen: Freigabe oder Zurückweisung sämtlicher Wirkstoffe. Freigabe oder Zurückweisung von Zwischenprodukten für den Einsatz außerhalb der Kontrolle der Herstellerfirma; Schaffung eines Systems zur Freigabe oder Zurückweisung von Rohmaterialien, Zwischenprodukten, Verpackungs- und Etikettiermaterial; Überprüfung der vollständigen Chargenherstellungs- und -prüfprotokolle auf kritische Prozessschritte vor der Freigabe des Wirkstoffs für den Vertrieb; Sicherstellung, dass kritische Abweichungen untersucht und behoben werden; Genehmigung aller Spezifikationen und Muster-Herstellungsanweisungen; Genehmigung aller Verfahren, die die Qualität der Zwischenprodukte oder Wirkstoffe beeinflussen; Sicherstellung, dass interne Audits (Selbstinspektionen) durchgeführt werden; Genehmigung von Lohnherstellern für Zwischenprodukte und Wirkstoffe; Genehmigung von Änderungen, die potentiell die Qualität der Zwischenprodukte oder Wirkstoffe beeinflussen; Überprüfung und Genehmigung von Validierungsplänen und -aufzeichnungen; Sicherstellung, dass qualitätsbezogene Beanstandungen untersucht und behoben

14 Page 14 of werden; Sicherstellung, dass für die Wartung und Kalibrierung kritischer Ausrüstung wirksame Systeme verwendet werden; Sicherstellung, dass die Materialien in geeigneter Weise getestet und die Ergebnisse aufgezeichnet werden; Sicherstellung, dass gegebenenfalls Stabilitätsdaten für Zwischenprodukte und/oder Wirkstoffe vorhanden sind, die die Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten sowie Lagerbedingungen stützen; Durchführung von Produktqualitätsüberprüfungen (gemäß Nummer 2.5). 2.4 Verantwortung für Produktionsaktivitäten Die Verantwortung für Produktionsaktivitäten sollte schriftlich niedergelegt werden und folgende Punkte, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein muss, umfassen: Vorbereitung, Überprüfung, Genehmigung und Verteilung der Arbeitsanweisungen für die Produktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen gemäß schriftlicher Verfahren; Produktion von Wirkstoffen und gegebenenfalls Zwischenprodukten gemäß vorher genehmigter Arbeitsanweisungen; Überprüfung sämtlicher Chargenherstellungsprotokolle und Sicherstellung, dass diese vollständig erstellt und unterzeichnet wurden; Sicherstellung, dass alle Produktionsabweichungen gemeldet und bewertet wurden, sowie dass kritische Abweichungen untersucht und entsprechende Schlussfolgerungen festgehalten wurden; Sicherstellung, dass die Produktionsstätten sauber und erforderlichenfalls desinfiziert sind; Sicherstellung, dass die notwendigen Kalibrierungen vorgenommen und Aufzeichnungen aufbewahrt werden; Sicherstellung, dass Räumlichkeiten und Ausrüstung gewartet und hierüber Aufzeichnungen aufbewahrt werden; Sicherstellung, dass Validierungspläne und -berichte überprüft und genehmigt werden; Bewertung vorgeschlagener Änderungen an Produkt, Prozess oder Ausrüstung; sowie Sicherstellung, dass neue und gegebenenfalls veränderte Einrichtungen und Ausrüstungsgegenstände qualifiziert werden. 2.5 Interne Audits (Selbstinspektion)

15 Page 15 of Um die Einhaltung der GMP-Grundsätze für Wirkstoffe zu verifizieren, sollten regelmäßig interne Audits gemäß einem genehmigten Zeitplan durchgeführt werden Feststellungen aus derartigen Audits sowie Korrekturmaßnahmen sollten dokumentiert und dem verantwortlichen Führungspersonal der Firma vorgelegt werden. Vereinbarte Korrekturmaßnahmen sollten zeitnah und auf wirksame Art und Weise durchgeführt werden. 2.6 Produktqualitätsüberprüfungen 2.60 Für Wirkstoffe sollten regelmäßige Produktqualitätsüberprüfungen mit dem Ziel durchgeführt werden, die Beständigkeit eines Prozesses zu verifizieren. Derartige Überprüfungen sollten im Regelfall jährlich vorgenommen und dokumentiert werden und mindestens die folgenden Punkte umfassen: Überprüfung der Ergebnisse aus kritischen Inprozesskontrollen und kritischen Wirkstofftests; Überprüfung aller Chargen, die die festgelegte(n) Spezifikation(en) nicht erfüllt haben; Überprüfung aller kritischen Abweichungen oder Nicht-Einhaltungen und damit verbundener Untersuchungen; Überprüfung aller an den Prozessen oder den Prüfmethoden vorgenommenen Änderungen; Überprüfung der Ergebnisse des Stabilitätsüberwachungsprogramms; Überprüfung aller qualitätsbezogenen Rückgaben, Beanstandungen und Rückrufe; sowie Eine Überprüfung der Angemessenheit von Korrekturmaßnahmen Die Ergebnisse dieser Überprüfung sollten bewertet und eine Einschätzung abgegeben werden, ob Korrekturmaßnahmen oder eine Revalidierung durchgeführt werden sollten. Die Gründe für solche Korrekturmaßnahmen sollten dokumentiert werden. Vereinbarte Korrekturmaßnahmen sollten zeitnah und auf wirksame Art und Weise durchgeführt werden. 3 Personal 3.1 Qualifikationen des Personals 3.10 Für die Durchführung und Überwachung der Zwischenprodukt- und Wirkstoffherstellung sollte eine ausreichende Anzahl von Mitarbeitern, die durch angemessene Ausbildung, Schulung und/oder Erfahrung qualifiziert sind, zur Verfügung

16 Page 16 of 70 stehen Die Verantwortlichkeiten aller an der Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen beteiligten Mitarbeiter sollten schriftlich festgelegt werden Schulungen sollten regelmäßig von qualifizierten Personen durchgeführt werden und mindestens die Tätigkeiten, die ein Mitarbeiter ausführt, sowie GMP in Bezug auf die Funktionen des Mitarbeiters abdecken. Aufzeichnungen über Schulungen sollten aufbewahrt werden. Schulungsmaßnahmen sollten periodisch bewertet werden. 3.2 Personalhygiene 3.20 Das Personal sollte gute Hygiene- und Gesundheitsverhaltensweisen praktizieren Die Mitarbeiter sollten saubere, für die von ihnen vorgenommenen Herstellungsaktivitäten geeignete Kleidung tragen, die im Bedarfsfall gewechselt wird. Zusätzliche Schutzkleidung, wie z. B. Kopf-, Gesichts-, Hand- und Armbedeckungen, sollten wenn nötig getragen werden, um Zwischenprodukte und Wirkstoffe vor Verunreinigungen zu schützen Das Personal sollte direkten Kontakt mit Zwischenprodukten oder Wirkstoffen vermeiden Rauchen, Essen, Trinken, Kaugummikauen und die Aufbewahrung von Lebensmitteln sollten auf bestimmte ausgewiesene, von den Herstellungsbereichen getrennte Bereiche beschränkt sein Mitarbeiter, die unter einer ansteckenden Krankheit leiden oder an unbedeckten Körperflächen offene Wunden haben, sollten nicht an Aktivitäten beteiligt sein, die die Qualität von Wirkstoffen beeinträchtigen könnten. Jede Person, die ganz gleich zu welchem Zeitpunkt, an einer wahrnehmbaren Krankheit leidet oder offene Wunden hat (festgestellt entweder durch ärztliche Untersuchung oder durch Beobachtung des Vorgesetzten) sollte von Aktivitäten ausgeschlossen werden, bei denen der Gesundheitszustand die Qualität der Wirkstoffe beeinträchtigen könnte, bis der Zustand behoben ist oder qualifiziertes medizinisches Personal festgestellt hat, dass ein Einsatz der entsprechenden Person die Sicherheit oder Qualität des Wirkstoffs nicht gefährdet. 3.3 Berater 3.30 Berater, die in Fragen der Herstellung und Kontrolle von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen beraten, sollten über ausreichende Ausbildung, Schulung und Erfahrung oder eine Kombination dieser drei verfügen, um Beratungen für den Bereich, für den sie beauftragt sind, vorzunehmen.

17 Page 17 of Es sollten Aufzeichnungen über den Namen, die Adresse, die Qualifikationen und die Art der von den Beratern erbrachten Dienstleistung vorhanden sein. 4 Gebäude und Anlagen 4.1 Design und Bauart 4.10 Die für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen verwendeten Gebäude und Anlagen sollten so gelegen, beschaffen und konstruiert sein, dass sie die Reinigung und Wartung sowie die entsprechenden Betriebstätigkeiten nach Art und Stufe der Herstellung erleichtern. Anlagen sollten außerdem so beschaffen sein, dass das Kontaminationspotential minimiert wird. Falls mikrobiologische Spezifikationen für Zwischenprodukte oder Wirkstoffe festgesetzt wurden, sollten Anlagen darüber hinaus so konstruiert sein, dass sie die Exposition gegenüber unzulässigen mikrobiellen Verunreinigungen entsprechend begrenzen Gebäude und Anlagen sollten genügend Raum für eine ordentliche Platzierung von Ausrüstung und Material bieten, um Verwechslungen und Kontamination zu vermeiden Wo die Ausrüstung selbst ausreichend Schutz für das Material bietet (z. B. geschlossene Systeme), kann sie im Freien aufgestellt werden Der Material- und Personalfluss durch Gebäude oder Anlagen sollte so geregelt sein, dass Verwechslungen oder Kontamination vermieden werden Für die folgenden Aktivitäten sollten definierte Bereiche oder andere Kontrollsysteme vorhanden sein: Annahme, Identifizierung, Probenahme und Quarantäne eingehender Materialien bis zur Freigabe oder Zurückweisung; Quarantäne vor der Freigabe oder Zurückweisung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen; Probenahme von Zwischenprodukten und Wirkstoffen; Lagerung zurückgewiesener Materialien vor der weiteren Verfügung (z. B. Rückgabe, Umarbeitung oder Vernichtung); Lagerung freigegebener Materialien; Produktionsaktivitäten; Verpackungs- und Etikettiervorgänge; sowie Labortätigkeiten.

18 Page 18 of Dem Personal sollten geeignete und saubere Waschräume und Toiletten zur Verfügung stehen. Die Waschräume sollten je nach Bedarf mit warmem und kaltem Wasser, Seife oder einem Reinigungsmittel, Heißlufttrockner oder Einweghandtüchern ausgestattet sein. Die Waschräume und Toiletten sollten von den Herstellungsbereichen getrennt, von diesen aus jedoch leicht zugänglich sein. Falls erforderlich sollten geeignete Duschvorrichtungen und/oder Umkleidemöglichkeiten vorhanden sein Laborbereiche/-tätigkeiten sollten üblicherweise von den Produktionsbereichen getrennt gehalten werden. Einige Laborbereiche, vor allem die für Inprozesskontrollen dürfen in Produktionsbereichen liegen, vorausgesetzt, dass die Produktionsvorgänge die Genauigkeit der Labormessungen und umgekehrt das Labor und die dort ablaufenden Vorgänge den Produktionsprozess, die Zwischenprodukte oder die Wirkstoffe nicht beeinträchtigen. 4.2 Betriebsmittel 4.20 Alle Betriebsmittel, die Einfluss auf die Produktqualität haben könnten (z. B. Dampf, Gase, Druckluft sowie Heizung, Belüftung und Klimatisierung), sollten qualifiziert und ausreichend überwacht und Maßnahmen bei einer Grenzwertüberschreitung getroffen werden. Für diese Betriebssysteme sollten Zeichnungen verfügbar sein Falls erforderlich sollten geeignete Belüftungs-, Luftfiltrations- und Abluftsysteme vorhanden sein. Diese Systeme sollten so entworfen und angelegt sein, dass das Risiko einer Kontamination und Kreuz-Kontamination auf ein Minimum beschränkt bleibt, und über Steuerungsmöglichkeiten für Luftdruck, Mikroorganismen (falls erforderlich), Staub, Feuchtigkeit und Temperatur entsprechend der jeweiligen Herstellungsstufe verfügen. Bereiche, in denen Wirkstoffe der Umgebung ausgesetzt sind, sollten besondere Aufmerksamkeit erhalten Wenn die Produktionsbereiche mit Umluft versorgt werden, sollten entsprechende Maßnahmen getroffen werden, um Kontaminations- und Kreuz- Kontaminationsrisiken zu kontrollieren Fest installierte Rohrleitungen sollten ordnungsgemäß identifiziert werden. Dies kann durch die Identifizierung einzelner Leitungen, durch Dokumentation, Computerkontrollsysteme oder Alternativen zu diesen Möglichkeiten erfolgen. Rohrleitungen sollten so angebracht sein, dass ein Kontaminationsrisiko für Zwischenprodukte oder Wirkstoffe vermieden wird Abflüsse sollten ausreichend groß sein und gegebenenfalls mit einem Rohrtrenner oder einer geeigneten Vorrichtung ausgestattet sein, um einen Abwasserrückfluss zu verhindern.

19 Page 19 of Wasser 4.30 Das für die Wirkstoffherstellung verwendete Wasser sollte für seinen vorgesehenen Einsatz nachweislich geeignet sein Liegt keine anderweitige Begründung vor, sollte Prozesswasser mindestens den Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Trinkwasserqualität entsprechen Falls Trinkwasser für eine Gewährleistung der Wirkstoffqualität nicht ausreicht und strengere chemische und/oder mikrobiologische Spezifikationen für die Wasserqualität notwendig sind, sind geeignete Spezifikationen für die physikalischen/chemischen Eigenschaften, die Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen und/oder Endotoxine festzulegen Wird das für den Prozess verwendete Wasser vom Hersteller zwecks Erreichen einer bestimmten Qualität aufbereitet, sollte der Aufbereitungsprozess validiert und unter Festlegung geeigneter Aktionsgrenzen überwacht werden Beabsichtigt oder beansprucht der Hersteller eines nicht sterilen Wirkstoffs die Eignung dieses Wirkstoffs für eine Weiterverarbeitung zu sterilen Arzneimitteln, sollte das in den abschließenden Isolierungs- und Aufreinigungsschritten verwendete Wasser überwacht und auf seine Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen sowie Endotoxine kontrolliert werden. 4.4 Containment (separate Bereiche) 4.40 Für die Produktion von stark allergisierenden Materialien (wie z. B. Penizilline oder Cephalosporine) sollten Mono-Produktionsbereiche (dedicated production areas), die Anlagen, Belüftungsvorrichtungen und/oder Prozessausrüstung einschließen können, verwendet werden Mono-Produktionsbereiche sollten auch erwogen werden, wenn infektiöse Materialien oder solche mit hoher pharmakologischer Aktivität oder Toxizität (z. B. bestimmte Steroide oder zytotoxische, gegen Krebs wirksame Stoffe) verarbeitet werden, es sei denn es sind validierte Inaktivierungs- und/oder Reinigungsverfahren festgelegt und werden regelmäßig durchgeführt Es sollten geeignete Maßnahmen fest- und umgesetzt werden, die eine Kreuz- Kontamination von Mitarbeitern, Materialien, etc., die sich von einem Mono- Produktionsbereich in den anderen bewegen, verhindern Alle Produktionsaktivitäten (einschließlich Verwiegen, Mahlen oder Verpacken), mit hoch toxischen, nicht pharmazeutischen Materialien wie Herbizide und Pestizide

20 Page 20 of 70 sollten nicht in den für die Wirkstoffproduktion vorgesehenen Räumlichkeiten und/oder der entsprechenden Ausrüstung durchgeführt werden. Diese hoch toxischen, nicht pharmazeutischen Materialien sollten separat von Wirkstoffen gehandhabt und gelagert werden. 4.5 Beleuchtung In allen Bereichen sollte für angemessene Beleuchtung gesorgt werden, um Reinigung, Wartung und ordnungsgemäße Betriebsaktivitäten zu erleichtern. 4.6 Abwasser und Abfall Abwasser, Müll und andere Abfälle (z. B. Feststoffe, flüssige Stoffe oder gasförmige Nebenprodukte aus der Herstellung) in und aus Gebäuden sowie der unmittelbaren Umgebung sollten sicher, rasch und auf hygienische Art und Weise entsorgt werden. Behälter und/oder Rohrleitungen für Abfallstoffe sollten deutlich gekennzeichnet sein. 4.7 Betriebshygiene und Wartung 4.70 Alle für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen eingesetzten Gebäude sollten ordnungsgemäß gewartet und instandgesetzt sowie in einem sauberen Zustand gehalten werden Es sollten schriftliche Anweisungen erstellt werden, die die Verantwortlichkeiten, die Zeitpläne, Methoden, Ausrüstung und Materialien für die Reinigung von Gebäuden und Anlagen festlegen Wenn nötig sollten schriftliche Anweisungen auch für den Einsatz geeigneter Rodentizide, Insektizide, Fungizide, Begasungsmittel sowie Reinigungs- und Desinfektionsmittel ausgearbeitet werden, um eine Kontamination von Ausrüstung, Rohmaterialien, Pack-/Etikettiermaterialien, Zwischenprodukten und Wirkstoffen zu verhindern. 5 Prozessausrüstung 5.1 Design und Bauart 5.10 Die für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen eingesetzte Ausrüstung sollte die erforderliche Beschaffenheit und angemessene Größe aufweisen sowie sich an einem für die vorgesehene Verwendung, Reinigung, Desinfektion (wo zutreffend) und Wartung geeigneten Ort befinden Ausrüstungsgegenstände sollten so konstruiert sein, dass mit Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Wirkstoffen in Berührung kommende Oberflächen die Qualität der Zwischenprodukte und Wirkstoffe nicht über die amtlichen oder

21 Page 21 of 70 anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändern Produktionsausrüstung sollte nur innerhalb ihres qualifizierten Betriebsbereichs verwendet werden Größere Ausrüstungsgegenstände (z. B. Rührwerke, Lagerbehälter) sowie fest installierte Herstellungslinien, die für die Produktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen eingesetzt werden, sollten ordnungsgemäß identifiziert sein Alle mit dem Betrieb der Ausrüstung in Verbindung stehende Substanzen, wie z. B. Schmiermittel, Heizflüssigkeiten oder Kühlmittel, sollten nicht so mit Zwischenprodukten oder Wirkstoffen in Berührung kommen, dass ihre Qualität über die amtlich oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändert wird. Jegliche Abweichung von diesem Prinzip sollte bewertet werden, um sicherzustellen, dass keine schädlichen Einflüsse auf die Eignung des Materials für seinen Verwendungszweck auftreten. Wann immer möglich sollten lebensmittelechte Schmiermittel und Öle verwendet werden Wenn erforderlich, sollten geschlossene Systeme eingesetzt werden. Werden offene Systeme verwendet bzw. wird die Ausrüstung geöffnet, sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden um das Risiko einer Kontamination zu minimieren Für die Ausrüstung und kritische Installationen (z. B. Instrumenten- und Betriebsmittelsysteme) sollten aktuelle Zeichnungen vorhanden sein. 5.2 Wartung und Reinigung der Ausrüstung 5.20 Für die vorbeugende Wartung der Ausrüstung sollten Zeitpläne und Verfahren (einschließlich der Zuweisung von Verantwortlichkeiten) ausgearbeitet werden Es sollten schriftliche Verfahren für die Reinigung der Ausrüstung und ihre anschließende Freigabe für die Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen erstellt werden. Die Reinigungsverfahren sollten detailliert genug sein, um es dem Bedienpersonal zu ermöglichen, jede Art von Ausrüstung auf reproduzierbare und wirksame Art zu reinigen. Derartige Verfahren sollten folgende Punkte einschließen: Verantwortungszuweisung für die Reinigung der Ausrüstung; Reinigungszeitpläne, die soweit angezeigt, Desinfektionszeitpläne einschließen; eine vollständige Beschreibung der für die Reinigung verwendeten Methoden und Materialien, einschließlich der Verdünnung von Reinigungsmitteln, die für die Reinigung der Ausrüstung eingesetzt werden; soweit angezeigt, Instruktionen für die Demontage sowie die anschließende Montage eines jeden Ausrüstungsgegenstands, um eine ordnungsgemäße Reinigung zu

22 Page 22 of 70 gewährleisten; Anweisungen für das Entfernen oder Unkenntlichmachen vorheriger Chargenkennzeichnungen; Arbeitsanweisungen für den Schutz gereinigter Ausrüstungsgegenstände gegen Verunreinigung vor dem Einsatz; Inspektion der Ausrüstung auf Reinheit unmittelbar vor Gebrauch, falls praktikabel; sowie Festlegung eines maximalen Zeitraums zwischen dem Ende der Fertigung und der Reinigung der Ausrüstung, falls erforderlich Ausrüstungsgegenstände und Utensilien sollten gereinigt, gelagert und soweit angezeigt, desinfiziert oder sterilisiert werden, um Kontamination oder Übertragung von Material zu verhindern, das die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs über die amtlich oder anderweitig festgelegten Spezifikationen hinaus verändern würde Wird die Ausrüstung für kontinuierliche Produktion oder Kampagnenproduktion von aufeinander folgenden Chargen des gleichen Zwischenprodukts oder Wirkstoffs eingesetzt, sollte die Ausrüstung in angemessenen Abständen gereinigt werden, um Bildung und Übertragung von Verunreinigungen (z. B. Abbauprodukten oder unzulässigen Mengen von Mikroorganismen) zu verhindern Ausrüstungsgegenstände, die nicht ausschließlich der Produktion eines bestimmten Produkts vorbehalten sind, sollten zwischen der Produktion verschiedener Materialien gereinigt werden, um eine Kreuz-Kontamination zu verhindern Akzeptanzkriterien für Rückstände und die Wahl der Reinigungsverfahren und - mittel sollten festgelegt und begründet werden Die Ausrüstung sollte hinsichtlich ihres Inhalts und ihres Reinheitsstatus auf geeignete Weise gekennzeichnet werden. 5.3 Kalibrierung 5.30 Kontroll-, Wäge-, Mess-, Überwachungs- und Testgeräte, die für die Gewährleistung der Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen kritisch sind, sollten gemäß schriftlich festgehaltenen Verfahren und einem festgelegten Zeitplan kalibriert werden Die Ausrüstungskalibrierung sollte unter Verwendung von Standards vorgenommen werden, die auf zertifizierte Standards zurückzuführen sind, falls solche existieren Aufzeichnungen dieser Kalibrierungen sollten aufbewahrt werden.

23 Page 23 of Der aktuelle Kalibrierstatus kritischer Ausrüstung sollte bekannt und verifizierbar sein Instrumente, die die Kalibrierkriterien nicht erfüllen, sollten nicht verwendet werden Bei kritischen Instrumenten sollten Abweichungen von genehmigten Kalibrierstandards untersucht werden, um festzustellen, ob diese die Qualität des Zwischenprodukts/der Zwischenprodukte oder des Wirkstoffs/der Wirkstoffe, die unter Verwendung dieser Ausrüstung seit der letzten erfolgreichen Kalibrierung hergestellt wurden, beeinflusst haben könnten. 5.4 Computergestützte Systeme 5.40 Von GMP betroffene computergestützte Systeme sollten validiert werden. Die Tiefe und das Ausmaß der Validierung hängen davon ab, wie vielfältig, komplex und kritisch die Computeranwendung ist Eine geeignete Installations- und Funktionsqualifizierung sollte die Eignung der Computerhard- und -software für die Durchführung der vorgesehenen Aufgaben ausweisen Im Handel erhältliche Software, die qualifiziert wurde, erfordert nicht das gleiche Maß an Testung. Wenn ein bestehendes System bei der Installation nicht validiert wurde, könnte eine retrospektive Validierung durchgeführt werden, wenn hierfür geeignete Dokumentation zur Verfügung steht Computersysteme sollten über ausreichende Kontrollmechanismen verfügen, um unberechtigten Zugriff auf oder Veränderungen von Daten zu verhindern. Es sollte Kontrollen zur Verhinderung von Datenverlusten geben (wenn z. B. das System abgeschaltet und die Daten noch nicht erfasst wurden). Es sollten Aufzeichnungen über alle Datenänderungen, die ursprünglichen Einträge, die Personen, die die Änderung vornahmen sowie den Zeitpunkt der Änderung vorhanden sein Für die Bedienung und Wartung von computergestützten Systemen sollten schriftliche Verfahren zur Verfügung stehen Wenn kritische Daten von Hand eingegeben werden, sollte eine zusätzliche Überprüfung der Richtigkeit des Eintrags vorgenommen werden. Dies kann durch einen zweiten Mitarbeiter oder das System selbst erfolgen Mit Computersystemen zusammenhängende Vorfälle, die die Qualität von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen oder die Verlässlichkeit von Aufzeichnungen oder

24 Page 24 of 70 Testergebnissen beeinflussen könnten, sollten festgehalten und untersucht werden Änderungen am computergestützten System sollten anhand eines Änderungsverfahrens durchgeführt und formal genehmigt, dokumentiert und geprüft werden. Aufzeichnungen aller Änderungen, einschließlich Modifikationen und Aufrüstung der Hardware, Software und anderer kritischer Bestandteile des Systems, sollten aufbewahrt werden. Diese Aufzeichnungen sollten belegen, dass sich das System nach wie vor in einem validierten Zustand befindet Wenn ein Systemzusammenbruch oder -versagen zu einem dauerhaften Verlust von Aufzeichnungen führen würde, sollte ein Backup-System installiert werden. Für alle computergestützten Systeme sollte eine Form des Datenschutzes eingerichtet werden Daten können zusätzlich zur computergestützten Erfassung mit einer zweiten Methode aufgezeichnet werden. 6 Dokumentation und Protokolle 6.1 Dokumentationssystem und Spezifikationen 6.10 Alle mit der Herstellung von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen verbundenen Dokumente sollten gemäß schriftlich festgelegten Verfahren erstellt, überprüft, genehmigt und verteilt werden. Diese Dokumente können in Papierform oder elektronisch erstellt werden Das Ausstellen, Überarbeiten, Ersetzen und Einziehen sämtlicher Dokumente sollte kontrolliert und zu jedem Dokument eine Überarbeitungshistorie geführt werden Für die Aufbewahrung aller erforderlichen Dokumente (z. B. Berichte zur Entwicklungshistorie, Scale-up (Maßstabserweiterung), technischem Transfer, Prozessvalidierung, Schulungen, Produktion, Kontrollen und Vertrieb) sollte ein Verfahren erstellt werden. Die Aufbewahrungszeiträume für diese Dokumente sollten festgelegt werden Alle Produktions-, Kontroll- und Vertriebsberichte sollten mindestens ein Jahr über das Verfallsdatum einer Charge hinaus aufbewahrt werden. Bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungsdatum sollten die Aufzeichnungen nach dem vollständigen Vertrieb einer Charge mindestens drei Jahre lang aufbewahrt werden Wenn Einträge in Aufzeichnungen vorgenommen werden, sollte dies unauslöschlich in den dafür vorgesehenen Feldern unmittelbar nach der Durchführung der jeweiligen Aktivitäten geschehen und die den Eintrag vornehmende Person identifizieren. Korrekturen von Einträgen sollten mit einem Datum versehen und unterschrieben werden und den Originaleintrag lesbar lassen.

25 Page 25 of Während ihres Aufbewahrungszeitraums sollten Originale oder Kopien von Aufzeichnungen an dem Ort unverzüglich zu Verfügung stehen, an dem die in diesen Dokumenten beschriebenen Aktivitäten durchgeführt wurden. Aufzeichnungen, die ohne größere Zeitverzögerung von einem anderen Standort elektronisch oder anderweitig beschafft werden können, sind zulässig Spezifikationen, Anweisungen, Verfahren und Aufzeichnungen können entweder im Original oder als echte Kopien, wie z. B. Fotokopien, Mikrofilm, Mikrofiche oder andere genaue Wiedergaben der Originalaufzeichnungen aufbewahrt werden. Werden Verkleinerungstechniken wie Mikroverfilmung oder elektronische Aufzeichnungen verwendet, sollten geeignete Einrichtungen zum Abrufen der Daten und eine Möglichkeit zur Erstellung einer Printversion kurzfristig zugänglich sein Für Rohmaterialien, Zwischenprodukte (falls notwendig), Wirkstoffe, Etikettierund Verpackungsmaterialien sollten Spezifikationen festgelegt und dokumentiert werden. Zusätzlich sind möglicherweise Spezifikationen für bestimmte andere Materialien erforderlich, wie z. B. Prozesshilfen, Dichtungen oder andere bei der Produktion von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen verwendete Materialien, die die Qualität beeinträchtigen könnten. Für Inprozesskontrollen sollten Akzeptanzkriterien festgelegt und dokumentiert werden Falls elektronische Unterschriften auf Dokumenten verwendet werden, sollten sie authentifiziert und sicher sein. 6.2 Reinigung der Ausrüstung und Protokolle über den Gebrauch 6.20 Aufzeichnungen über Gebrauch, Reinigung, Desinfektion und/oder Sterilisation und Wartung größerer Ausrüstung sollten Datum, Zeit (falls erforderlich), Produkt und Chargennummer jeder in der betreffenden Ausrüstung verarbeiteten Charge sowie die Person, die die Reinigung und Wartung durchgeführt hat, beinhalten Wenn die Ausrüstung nur für die Mono-Produktion eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs verwendet wird, sind individuelle Ausrüstungsaufzeichnungen nicht nötig, sofern die Chargen des Zwischenprodukts oder des Wirkstoffs lückenlos aufeinander folgen. In Fällen, in denen Mono-Anlagen eingesetzt werden, können die Aufzeichnungen zu Reinigung, Wartung und Verwendung Teil des Chargenprotokolls sein oder getrennt gepflegt werden. 6.3 Protokolle über Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe 6.30 Unter anderem sollten die Aufzeichnungen mindestens Folgendes enthalten: den Namen des Herstellers, Identität und Menge der Lieferung jeder Charge von

26 Page 26 of 70 Rohmaterialien, Zwischenprodukten oder Etikettier- und Verpackungsmaterialien für Wirkstoffe; den Namen des Lieferanten; falls bekannt, die Kontrollnummer(n) des Lieferanten, ansonsten eine andere Identifikationsnummer; die beim Wareneingang zugewiesene Nummer und das Datum des Wareneingangs; die Ergebnisse aller durchgeführten Tests oder Untersuchungen und die hieraus gezogenen Schlussfolgerungen; Protokolle, mit Hilfe derer die Verwendung der Materialien rückverfolgt werden kann; Dokumentation der Untersuchung und der Überprüfung des Etikettier- und Packmaterials für Wirkstoffe auf Übereinstimmung mit den festgesetzten Spezifikationen; sowie die endgültige Entscheidung über zurückgewiesene Rohmaterialien, Zwischenprodukte oder Etikettier- und Verpackungsmaterialien für Wirkstoffe Es sollten (genehmigte) Muster-Etiketten zum Vergleich mit den ausgegebenen Etiketten vorhanden sein. 6.4 Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und Kontrollberichte) 6.40 Um von Charge zu Charge Gleichförmigkeit zu gewährleisten, sollten Muster- Herstellungsanweisungen für jedes Zwischenprodukt und jeden Wirkstoff von einer Person erstellt, datiert und unterschrieben und von einem Vertreter der Qualitätssicherungseinheit(en) unabhängig davon überprüft, datiert und unterschrieben werden Muster-Herstellungsanweisungen sollten folgende Punkte umfassen: den Namen des herzustellenden Zwischenprodukts oder Wirkstoffs und gegebenenfalls einen eindeutigen Referenzcode für das Dokument; eine vollständige Liste der Rohmaterialien und Zwischenprodukte, mit ausreichend spezifischen Namen oder Codes, um etwaige besondere Qualitätsmerkmale identifizieren zu können; eine genaue Angabe der Menge oder des Mengenverhältnisses eines jeden verwendeten Rohmaterials oder Zwischenprodukts, einschließlich seiner Maßeinheit. Ist die Menge nicht festgelegt, sollte die Berechnung für jede Chargengröße oder Produktionsrate beigefügt werden. Abweichungen der Mengen sollten angegeben werden, wo sie begründet sind; den Produktionsort und die zu verwendende größere Ausrüstung; detaillierte Herstellungsanweisungen, einschließlich: Reihenfolge, die zu beachten ist, Grenzbereiche für die zu verwendenden Prozessparameter;

27 Page 27 of 70 Anweisungen für die Probenahme und Inprozesskontrollen, gegebenenfalls samt ihrer Akzeptanzkriterien, Zeitgrenzen für die Durchführung einzelner Prozessschritte und/oder gegebenenfalls des gesamten Prozesses; sowie den zu erwartenden Ausbeutebereich in geeigneten Phasen der Verarbeitung oder zu bestimmten Zeitpunkten; falls erforderlich besondere Anmerkungen und Vorsichtsmaßnahmen, die zu befolgen sind, oder Querverweise auf diese; sowie Anweisungen für die Lagerung von Zwischenprodukten oder Wirkstoffen einschließlich der Etikettier- und Verpackungsmaterialien, um ihre Eignung für die Verarbeitung zu gewährleisten, sowie gegebenenfalls spezielle Lagerbedingungen mit Zeitbegrenzung. 6.5 Chargenprotokolle (Protokolle über die Chargenherstellung und -prüfung) 6.50 Für jedes Zwischenprodukt und jeden Wirkstoff sollten Chargenprotokolle erstellt werden, die die vollständige Information zur Produktion und Kontrolle jeder Charge beinhalten. Die Chargenprotokolle sollten vor ihrer Ausgabe überprüft werden, um zu gewährleisten, dass es sich um die korrekte Version und eine lesbare, akkurate Reproduktion der entsprechenden Muster-Herstellungsvorschrift handelt. Wird das Chargenprotokoll anhand eines separaten Teils des Muster-Dokuments erstellt, sollte dieses Dokument einen Verweis auf die verwendete aktuelle Muster- Herstellungsvorschrift aufweisen Diese Protokolle sollten bei ihrer Ausgabe mit einer unverwechselbaren Chargenoder Identifikationsnummer versehen, datiert und unterschrieben sein. Bei kontinuierlicher Produktion kann bis zur Zuteilung einer endgültigen Nummer der Produktcode zusammen mit dem Datum und der Zeit als unverwechselbare Kennzeichnung gelten Die Dokumentation der Fertigstellung jedes wichtigen Schritts in den Chargenprotokollen (Chargenherstellungs- und -prüfprotokollen) sollte Folgendes einschließen: Datum und gegebenenfalls Zeiten; Angabe der verwendeten größeren Ausrüstung (z. B. Reaktoren, Trockner, Mühlen, etc.); spezifische Identifikation jeder Charge, einschließlich Gewichte, Maße und Chargennummern der in der Produktion eingesetzten Rohmaterialien, Zwischenprodukte und möglicherweise aufgearbeiteten Materialien; tatsächliche Messergebnisse für kritische Prozessparameter; jede erfolgte Probenahme; Unterschriften der Personen, die die kritischen Betriebsschritte jeweils durchgeführt