Therapie des M. Myeloms Konzept, aktuelle Entwicklungen und Blick in die Zukunft

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1 Schwelm, 06. April 2019 Therapie des M. Myeloms Konzept, aktuelle Entwicklungen und Blick in die Zukunft Priv.-Doz. Dr. Ralf Georg Meyer Ralf G. Meyer

2 Agenda Monoklonale Gammopathie - Was ist das - Wann und wie muss man aktiv werden? Multiples Myelom Konzept der Therapie Focus auf die Erstlinie! Kurzer Blick in die Zukunft Otto Kahler Ralf G. Meyer

3 Ralf G. Meyer Monoklonale Gammopathie

4 Waffen des Immunsystems Lymphozyten: die Zellen des spezifischen Immunsystems Immunrezeptoren Die Erkennungsstrukturen des Immunsystems Ralf G. Meyer

5 Waffen des Immunsystems Lymphozyten: die Zellen des spezifischen Immunsystems Killerzellen Zellzerstörung Plasmazellen Antikörper Ralf G. Meyer

6 Antikörper = Immunglobuline Leichte Ketten -S-S- -S-S- Antikörper Schwere Ketten Klassen von Antikörpern Monomere - IgG, IgD, IgG Dimere - IgA Pentamere - IgM Ralf G. Meyer

7 Monoklonale Gammopathie Häufige Diagnosen bei Monoklonaler Gammopathie Vermehrung von 1. Monoklonale IgG, IgA, IgD: Gammopathie typisch für Plasmazellerkrankungen: unklarer Signifikanz - Vermehrung von Antikörpern / Leichtketten einer -einzelnen MGUS, Multiples Plasmazelle Myelom, Plasmozytom 2. Smoldering IgM: typisch Multiple für das Myeloma: lymphoplasmozytische unkontrollierte Lymphom -( bösartige) Morbus Waldenström Vermehrung einer Plasmazelle ohne Organschaden Multiples Myelom: Therapiepflichtige Vermehrung einer Plasmazelle mit (drohendem) Organschaden Ralf G. Meyer

8 Therapie Keine Therapie Die Unterschiede en detail MGUS M-Protein < 3 g/dl und KM-Plasmazellen< 10% und Fehlen von CRAB Smoldering Myeloma (SMM) M-Protein 3 g/dl oder monokl. Proteinurie ( 500 mg/24h) oder KM-Plasmazellen zwischen 10 und 60% und Fehlen von Amyloidose oder Myelom-definierenden Veränderungen Multiples Myelom Kriterien des SMM (M-Protein, Plasmazellen) und IMWG-Kriterien Solitäres Plasmozytom Solitäres Plasmozytom mit KM-Befall < 10% und ohne CRAB Rajkumar & Kumar, Mayo Clin Proc. 2016;91(1): Ralf G. Meyer

9 drohender Organschaden Organschaden Multiples Myelom: IMWG-Kriterien Histologischer Nachweis Plasmazellen (im Knochenmark > 10%) und CRAB Kriterien Kalzium erhöht Niereninsuffizienz Anämie (Blutarmut) 1 Knochenherd im Röntgen oder Computertomogramm und / oder Weitere Kriterien ( slim-crab ) Pathologische Veränderungen der Leichten-Ketten ) Plasmazellen im Knochenmark > 60% > 1 Läsion im MRT Rajkumar ASH Educational Book Ralf G. Meyer

10 Ursachen Assoziierte Erkrankungen Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz Plasmozytom (im eigentlichen Sinne) Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM) Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom Plasmazellleukämie Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012: Ralf G. Meyer

11 Diagnostik des Multiplen Myeloms Blutuntersuchungen Eiweiße im Blut Folgeerkrankungen (Blutbildung, Niere, Knochen etc ) Knochenmarkpunktion Diagnosesicherung Risikoabschätzung Benötigt jeder Patient mit MG ein CT und eine Knochenmarkpunktion? Röntgendiagnostik (CT, evtl. PET-CT oder MRT) Nachweis von Frakturen Stabilitätsbeurteilung Ralf G. Meyer

12 MGUS : Häufigkeit und Risiko Häufigkeit der MGUS Risiko für eine Progression 3,2% aller Menschen > 50J Therapiepflichtiges M. Myelom. 1% pro Jahr Kyle-RA, BJH, 2006 ASH Ralf G. Meyer

13 MGUS: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (msmart) Risiko hängt ab von: MG 15 g/l Nicht IgG Isotyp Abnormale Leichtketten-Verhältnis (<0,26 oder > 1,65) Ralf G. Meyer Rosinol Mayo Clin Proc. 2007; ; Mikhael Mayo Clin Proc. 2013;88:

14 Procedere MGUS. ist das Multiple Myelom die einzige Sorge? 2 oder 3 Risiofaktoren Knochenmarkdiagnostik und CT-Plasmozytomstatus -> hämatologische Kontrollen sinnvoll Low risk MGUS (kein Risikofaktor) baseline BM examination or skeletal radiography is not routinely indicated -> Kontrollen können (z.t.) hausärztlich erfolgen Ralf G. Meyer

15 Folge Ursachen Assoziierte Erkrankungen MGUS Plasmozytom (im eigentlichen Sinne) Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM) Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom Plasmazellleukämie AL-Amyloidose Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012: Ralf G. Meyer

16 AL-Amyloidose: die andere Gefahr AL: Häufigste Form der Amyloidose Ablagerung von Eiweißfragmenten im Gewebe Gehäuft bei MG lambda-lk Restriktion und t(11;14) Differentialdiagnose AL: ATTR: Leichtketten Transthyretin (wt/mut) AA: Afib: AB2M: ALys: ALect: AGel: Serum Amyloid A Fibrinogen Beta2-MG Lysozym LCF2 Gelsolin Mollee et al. Int. Med. Journal Ralf G. Meyer

17 MULTIPLES MYELOM Therapiestrategie und neue Entwicklungen Andreas Kreft, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz

18 Therapie des Multiplen Myeloms: Historie Unterschiedliche Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Alter bzw. vom Status fit for transplant 2003: Bortezomib: Zulassung in den USA (in Europa 1 Jahr später) 2016: Zulassung Elotuzumab 2016: Zulassung Daratumumab 2015: Zulassung Panobinostat 2015: Zulassung Carfilzomib 2016: Zulassung Ixazomib Isatuximab MOR : Thalidomid: Zulassung in den USA (in Europa 10 Jahre später!) 2006: Zulassung Lenalidomid 2013: Zulassung Pomalidomid: Cyclophosphamid Hochdosistherapie + autologe HSZT Doxorubicin Allogene HSZT: CAR-T - bcma - Slam-F7 Alexanian: Melphalan + Prednisolon (MP) Verschiedene Kombi ohne Vorteil gegenüber MP 2010 Bendamustin: Zulassung in Europa 1960er 1970er 1980er 1990er 2000er 2010er 2020er Ralf G. Meyer

19 Mögliche Angriffspunkte beim Myelom Kinase-Inhibitoren CDK 1, 2, 5, 9 FGFR3 ckit / PDGFR VEGF-R IGF-1R EGF-R PKC BCL2-Inhibitor BCL2 Venetoclax Monoklonale Antikörper CS-1 CD38 CD138 CD56 CD40 BAFF KiR Elotuzumab Daratumumab / Isatuximab /MOR202 nbt062-dm4 Lorvotuzumab Dacetuzumab / Lucazumumab Tabalumab IPH2101 Selektiver Inhibitor des nukleären Exports XPO1 Selinexor IL-6 Siltuximab Lymph. NK-Zelle Ras Zellzyklus-Inhibitoren KSP Inh. Aurora K Inh. CDK 4/6 Inh. Alkylanzien Melphalan Cyclophosphamid Bendamustin Melflufen Arry-520 MLN8237 Seleciclib Raf MEK MAPK PI3K Akt mtorc1 mtorc2 IMiDe Thalidomid Lenalidomid Pomalidomid Signalwege-Inhibitoren DNA-schädigende Agenzien DNA-schädigend PARP-Inh. Hypoxie-akt. Alkylanz Zalypsis Veliparib TH Ralf G. Meyer Proteasom-Inhibitoren Bortezomib Carfilzomib Ixazomib Oprozomib Marizomib Modifiziert nach Ocio Leukemia 2014 HSP90-Inhibitoren Tanespimycin AUY922 HDAC-Inhibitoren Panobinostat Vorinostat Romidepsin Givinostat Rocilinostat AKT mtorc1 mtor C1/C2 Farn Transf p38 / MAPK inh. p38 / JNK akt. MEK Perifosin / GSK Everolimus / Temsirolimus MLN0128 / INK128 Tipifarnib SCIO-469 Aplidin Selumetinib

20 Induktion WAS IST DAS ZIEL DER THERAPIE? can be cured is a chronic disease

21 Therapiekonzept fit for HDT Induktion Hochdosis Konsolidierung Erhaltung unfit for HDT Dauertherapie (MP-artig) Ralf G. Meyer

22 Was bringen die neuen Substanzen? MP +/- Thalidomid bei Non-Transplant Patienten (Metaanalyse) MPT 32,7 39,3 MP Ralf G. Meyer Fayers PM, et al. Blood. 2011;118:

23 Was bringen die neuen Substanzen? MP +/- Bortezomib (VISTA) bei Non-Transplant Patienten Gesamtüberleben Ralf G. Meyer San Miguel JCO

24 Patienten % Gesamtüberleben % RD oder Rd: Lenalidomid und Steroide Dexa 40 mg tgl. Lenalido. 25 mg Dexa 40 mg tgl. Endpunkt: Ansprechen nach 4 Zyklen Therapie Patienten wurden weiter therapiert oder erhielten eine ASCT p = ORR = 81% PR CR+VGPR ORR = 70% Vorzeitiger Stopp RD (n = 214) Rd (n = 208) Monate Ralf G. Meyer Rajkumar Lancet Oncology (1): 29

25 Metaanalyse Rd in der Erstlinie Weisel Leuk Lymphoma 2017; 58, Ralf G. Meyer

26 PFS (%) Überleben ohne Fortschreiten Progressionsfreies Überleben (%) OS (%) Gesamtüberleben Gesamtüberleben (%9). Und dann noch Bortezomib (VRd) 474 Patienten erhielten entweder Rd oder VRd SWOG S07777 Danach erhielten alle Patienten eine Rd-Erhaltung Diskussion VRd ist Rd überlegen Aber um den Preis häufigerer Polyneuropathie Monate Monate Durie ASH 2015 & Lancet Ralf G. Meyer

27 Zusätzlich Daratumumab Alcyone: VMP + / - Daratumumab MAIA: Rd + / - Daratumumab Mateos ASH 2017 & NEJM 2018 Dimopoulos ASH2018, Facon ASH2018, LBA Ralf G. Meyer

28 Nicht-transplantable Patienten Rd oder VMP waren bis vor kurzem noch Standard Rd ist dabei als Dauertherapie vorgesehen VRD ist Rd überlegen (aber nicht zugelassen) Dara-VMP ist VMP überlegen Dara-Rd ist Rd überlegen Ralf G. Meyer

29 Komponenten der Erstlinienbehandlung fit for HDT Induktion Hochdosis Konsolidierung Erhaltung unfit for HDT Dauertherapie (MP-artig) Ralf G. Meyer

30 Komponenten der Erstlinienbehandlung fit for HDT Induktion Hochdosis Konsolidierung Erhaltung Ralf G. Meyer

31 Erhaltungstherapie mit Lenalidomid P. McCarthy, ASCO Ralf G. Meyer

32 LEN Erhaltung nach ASCT Metaanalyse von Patienten Progressionsfreies Überleben 29,3 Monate McCarthy et al.,jco 2017;35: Ralf G. Meyer

33 LEN Erhaltung nach ASCT Metaanalyse von Patienten Gesamtüberleben McCarthy et al.,jco 2017;35: Ralf G. Meyer

34 Komponenten der Erstlinienbehandlung fit for HDT Induktion Hochdosis Konsolidierung Erhaltung Ralf G. Meyer

35 Die beste Behandlung vor Transplantation MM5 Studie der GMMG Nicht-Unterlegenheit von VCD verglichen mit PAd Nebenwirkungen VCD: mehr Hämatotox PAd: mehr Neurotox Mai, Leukemia 2015; 29: Ralf G. Meyer

36 Zentrumsentscheidung Chemotherapie-freie Induktion: VTD? IFM x VTD (21 Tage Zyklus) Bortezomib (s.c.) Dexamethason (p.o.) Thalidomid (p.o.) 4 x VCD (21 Tage Zyklus) Bortezomib (s.c.) Dexamethason (p.o.) Cyclophosphamid (p.o.) Stammezellsammlung nach Zyklus 3 Nebenwirkungen - Insgesamt vergleichbar - Mehr Neutropenie in VCD (33,1 vs 18,9%) - Mehr PNP grad 2-4 in VTD (21,9 vs 12,9%) Ergebnisse Autologe HSCT - Wahrscheinlichkeit Konditionierung für tiefere Remission mit Einfach VTD gegenüber / TandemVCD erhöht - Noch Therapie keine Überlebensdaten nach Tx Kritik - hohe Steroid-Dosen - Ist der Vorteil von VTD die PNP wert? *HSCT = Blutstammzelltransplantation Moreau Blood Ralf G. Meyer

37 DSMM XIV: RAD vs. VRD Knop ASCO Ralf G. Meyer

38 DSMM XIV: RAD vs. VRD Post-Induktions-Response Rate = 1. primärer Endpunkt Ralf G. Meyer N=460 (noch) kein Vorteil für VRd (evtl. bei HR-Zytogenetik?) Verträglichkeit in beiden Armen gut, mit mehr PNP und Dosisanpassung mit VRd Knop ASCO 2017

39 Studien der deutschen Studiengruppe für transplantable Patienten HD 6 Studie: VRD +/ - Elotuzumab DSMM XVII-Studie: KRD +/ - Elotuzumab Ralf G. Meyer

40 Studien der deutschen Studiengruppe für transplantable Patienten HD7 Studie: VRD +/ - Isatuximab Ralf G. Meyer

41 Zusammenfassung Teil 2 Patienten fit for transplant Lenalidomid-Erhaltung ist Standard nach Hochdosistherapie Die Kombination VCD ist der Standard in der Induktion außerhalb von Studien In den aktuellen Studien werden die Antikörper bereits in Kombination von PI + IMID geprüft Frage: Muss man überhaupt noch transplantieren? Ralf G. Meyer

42 PFS OS (%) Ist nach VRD die Transplantation notwendig? Phase III Studie: bei Patienten 65 Jahre in der Erstlinie 764 Patienten wurden gescreent, 700 randomisiert MD-Mel auto HSZT x VRD 3 x VRD SZ-Mobi mit HD-Cy R Len-Erhaltung 5 x VRD Response RVD Tx P-Wert CR 169 (48) 205 (59) 0,03 VGPR 101 (29) 102 (29) 0,001 MRD neg 65% 79% < 0,001 Attal NEJM Ralf G. Meyer

43 Ist nach KRD die Transplantation notwendig? Forte Phase II Studie Mehr Nebenwirkungen im KRd-Arm Schlechtere Mobilisierung im KRd-Arm Bisher noch kein eindeutiger Vorteil im Ansprechen Gay ASCO 2017 & ASH Ralf G. Meyer

44 Zusammenfassung Teil 3 Chemotherapie-freie Induktion wird zunehmend zum Standard Hochdosistherapie bleibt in der Erstlinie Standard Einige Studiengruppen versuchen nun, Subgruppen für unterschiedliche Therapien zu testen Ralf G. Meyer

45 Multiple Myeloma can be cured is a chronic disease Ralf G. Meyer

46 Zukunftsmusik WAS DIE ZUKUNFT BRINGT

47 Immunzelle Cα Cβ Vα Vβ Immunrezeptor HLA: Fremde oder eigene Zelle? Körperzelle Ralf G. Meyer

48 Immunzelle Cα Cβ Peptide: Individuelle Eigenschaften - Fremd/eigen - Viren - Tumor. Vα Vβ Immunrezeptor HLA: Fremde oder eigene Zelle? ER Körperzelle Protein Ralf G. Meyer

49 Aktuelle Entwicklung I: BiTe-Moleküle T-Zelle Moleküle aus 2 Fab-Fragmenten = zwei Erkennungsstrukturen Cα Cβ Keine Erkennung Vα Vβ Ralf G. Meyer Tumorzelle

50 Immunzelle Aktuelle Entwicklung II: CARs Chimäre Antigen Rezeptoren Cα Cβ Keine Erkennung Vα Vβ Mischung aus TCR und und Antikörper-Fab Tumorzelle Ralf G. Meyer

51 Zulassungen CARs und BiTe Blinatumumab (anti CD19/CD3 BiTe): -> Akute Lymphatische Leukämie (ALL) Tisagenlecleucel (CD19-CAR): -> ALL und diffus-großzellige B-Zelllymphome Axicabtagene Ciloleucel (CD19-CAR): -> Diffus-großzellige B-Zellymphome Ralf G. Meyer

52 LCAR-B38M: ein BCMA-spezifischer CAR Patient 6 Patient Ralf G. Meyer Zhao ASCO 2017

53 Klinik für Innere Medizin II Ralf Georg Meyer Tel: ( ) Ralf G. Meyer

54 BLUTSTAMMZELLTRANSPLANTATION BEIM MULTIPLEN MYELOM Ralf Georg Meyer Klinik für Innere Medizin II Wirken, Handeln, Begegnen, von Mensch zu Mensch. Gemeinsam in christlicher Gesinnung Ralf G. Meyer