Die MRZ-Reaktion (Masern-Röteln-Zoster) in der Differentialdiagnostik infektiöser und entzündlichdemyelinisierender

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1 Die MRZ-Reaktion (Masern-Röteln-Zoster) in der Differentialdiagnostik infektiöser und entzündlichdemyelinisierender ZNS Erkrankungen Detlev Schultze 27. September 2011

2 Spektrum demyelinisierender ZNS Erkrankungen Gruppen Erbkrankheiten Hypoxie und Ischämie Beispiele Phenyketonurie Carbon monoxide toxicity and other syndromes Nahrungsmittelmangelzustände Vit. B12 Mangel Virus Invasion Primär Demyelinisierende Erkrankungen Merk Manual Progressive Multifokale Leukencephalopathie MS mit Varianten NMO Monophasische KH (Optikusneuritis, Akute transverse Myelitis, akute hämorr. Leukencephalitis)

3 MRZ-Reaktion und Multiple Sklerose MRZ-Reaktion polyspezifische B-Zell Antwort gegen neurotrope Viren - Masern Virus - Röteln Virus - Varizella zoster Virus - Herpes simplex Virus -... MRZH-Antikörper messbar im Liquor-Serum-Vergleich

4 MS - Diagnostik Komplexe DD Definitive Diagnose durch Verlauf Labordiagnostik minor criteria - zb OCB IgG MRZ -Reaktion Ø gewertet McDonald_Recommended Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis_ Guidelines from theinternational Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis_A Neurol 2001

5 MS - Differential-Diagnostik DD mit 79 red flags - infektiös? - neoplastisch? - metabolisch? - vaskulär? Miller et al.differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Slerosis 2008

6 Liquor - Diagnostik Quotientendiagramm für IgG IF Q IgG = IgG-Fraktion aus Blut f (Q Alb ) Blut-Liquor-Schrankenfunktion IF = intrathekal gebildete Fraktion = Q IgG -Q Lim Reiber HO. Liquordiagnostik für Neurologen.

7 Intrathekale IgG Synthese - Diagnostik Deisenhammer_Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis_ejn_2006

8 Messung intrathekaler IgG Synthese - Reiber Diagramm Intrathekale Synthese von Antikörpern quantitativ IgG/M/A - Index qualitativ oligoklonale Banden IgG

9 Oligoklonale Banden (OCB ) - IgG qualitativ empfindlicher als IgG Index (> 0.5 % IgG IF ) historisch wenige Zellklone tatsächlich polyspezifisch Reiber HO. Liquordiagnostik für Neurologen

10 Oligoklonale Banden (OCB-IgG) Erreger spezifisch Beispiel : ZNS Infektion durch Varizella zoster Virus Schultze_Diagnostic significance of intrathecally produced HSV and VZV-specific antibodies in CNS infections_smw 2004

11 OCB-IgG bei ZNS Erkrankungen OCB IgG höchste Sensitivität als Einzel- Parameter für MS Unspezifisch Deisenhammer_Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis_ejn_2006 Brettschneider_IgG Abs against MRVZV Predict Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one 2009

12 Spezifische intrathekale IgG Synthese Antikörper Index Antikörper Index = AI AI > 1.5 = positiv Brettschneider_The Chemokine CXCL13 Is a Prognostic Marker in CIS_PLoS one_2010

13 Antikörperindex (AI) und MRZ-R Masern Röteln Zoster Reaktion AI > 1.5 = M+R+Z - M+R - M+Z - R+Z = MRZ-R Reaktion positiv Brettschneider_The Chemokine CXCL13 Is a Prognostic Marker in CIS_PLoS one_2010

14 MRZ-R autoimmune ZNS Erkrankungen Multiple Sklerose Neuromyelitis optica Paraneoplastische Neurologische Syndrome Acute Demyelinating Encephalo Myelitis Clinically Isolated Syndrom MS

15 Multiple Sklerose Neuromyelitis optica Unterschiede - Pathogenese - klinisches Management MS - polyspezifische B Zell Aktivierung frühere Infekte mit neurotropen Viren NMO - spezifische Serum AK (NMO-IgG) - auch pathogenetische Bedeutung Paul_Neues zu Pathogenese, Diagnostik und Therapie der Neuromyelitis optica_dmw 2007 Jarius_Polyspecific, antiviral immune response distinguishes multiple sclerosis and neuromyelitis optica_jnnp_2008

16 MRZ-R MS < > NMO Jarius_Polyspecific, antiviral immune response distinguishes multiple sclerosis and neuromyelitis optica_jnnp_2008

17 Paraneoplastische Neurologische Syndrome (PNS) Heterogene Gruppe neurologischer Erkrankungen Ø infolge Metastasen oder CA-Therapie CA-Zellen exprimieren Proteine des Nervensystems Immun Antwort kreuzreagiert --> neurale Antigene Anti-neurale AK nicht pathogen T Zell-vermittelte Immunmechanismen pathogen? Braik_Paraneoplastic Neurological Syndromes_Unusual Presentations of Cancer. A Practical Review_AJMS_2010

18 PNS - Diagnose 50-80% PNS vor manifestem Karzinom frühe K.-Diagnose möglich - Ausschluss DD - Suche Karzinom - PNS Bestätigung : Klinik, Laborbefunde, Patient follow-up Sensitivität Paraneoplastische AK neg Ausschluss PNS Braik_Paraneoplastic Neurological Syndromes_Unusual Presentations of Cancer. A Practical Review_AJMS_2010

19 MRZ-R PNS < > MS MRZ-R häufiger positiv in MS Patienten (p <0.0001) Jarius_The intrathecal, polyspecific antiviral immune response_ Specific for MS or a general marker of CNS autoimmunity_jns_2009

20 Acute Demyelinating Encephalo Myelitis (ADEM) Autoimmunerkrankung post-infektiös/vakzinal Liquorbefund MS ADEM meist monophasisch, Ø dauerhafte immunmodulatorische Therapie Unterscheidung ADEM < > MS frühestmögliche Th MRZ-R ADEM 1/12 pos < > MS 37/42 pos (p<0.001) Jarius_Intrathecal polyspecific immune response against neurotropic viruses discriminates between multiple sclerosis and acute demyelinating encephalomyelitis J Neurol (2006)

21 Clinically Isolated Syndrome (CIS) Clinically Isolated Syndrome (CIS) 60-80% Multiple Sklerose - Nervus opticus - Hirnstamm - Rückenmark Definitive Diagnose MS - Nachweis räumlicher/zeitlicher Dissemination - Ausschluss alternativer Diagnosen Miller_Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis_ a consensus approach._multiple Slerosis 2008 Tumani_CIS case studies_jns 2009

22 MRZ-R CIS MS 2 Jahre follow-up : CIS CIS < > CIS MS Brettschneider_IgG Abs against MRZ Predict Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one 2009

23 MRZ-R CIS MS OCB höchste Sensitivität OCB + MRZ-R + Barkhof Kriterien PPV Brettschneider_IgG Abs against MRVZV Predict Conversion to MS in Clin Isol Syndrome_PLoS one 2009

24 MRZ-R Infektionen des ZNS < > MS Jacobi_Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of SSPE HSV MS Discrimination_J Neuroimmuno_2007

25 MRZ-R Augen-Erkrankungen Messung im Kammerwasser Quentin_Fuchs Heterochromic Cyclitis_ Rubella Virus Antibodies and Genome in Aqueous Humor_AJO_2004

26 MRZ-R autoimmune Erkrankungen der ZNS Labor Parameter mit höchster Spezifität für MS Sensitivität für MS MRZ-R < OCB MS CIS MS CIS - CIS ADEM NMO PNS MRZ-R positiv %

27 SERION Multianalyt TM Liquor/CSF MRZ-R IgG Simultane Analyse MRZ-R IgG in einem Volumen Aufwand Liquor 30 l Serum 10 l Volumina gering Messbereich breit Zusatzverdünnungen selten hohe IgM Unspezifität durch Kompetition Lipämie, Ikterische Proben Unspezifität Datenverarbeitung durch den Luminex 100/200

28 Messung MRZ-R mit Luminex Technologie Polystyrol Kügelchen Luminex Flowzytometer

29 Luminex TM Technologie 1 Assay - 3 Resultate

30 Luminex TM Technologie

31 MRZ-R Testablauf - Beads M oder R oder Z beschichtet - Bead-Mix - Serum mit MRZ-Antikörper - Konjugat + Fluoreszenzfarbstoff - Parallelanalyse MRZ-Antikörper - Durchflusszytometer Bead Farbe = M oder R oder Z IgG-Antikörper Fluoreszenzintensität = IgG-Antikörper-Konzentration

32 SERION Multianalyt TM Liquor/CSF MRZH-R AI von normal keine erregerspezifische Ak im Liquor AI >1.5 positives Resultat erregerspezifische Ak im Liquor gebildet Bei idealer Messung Ergebnis: 1.0 Bei Schrankenstörung kann Resultat ebenfalls 1.0 ergeben

33 SERION MRZH-R - Linearität + Präzision

34 SERION MRZH-R - Methodenvergleich Masern IgG Siemens MRZH MRZH Serion Rubella IgG Abbott V Zoster IgG Siemens HSV IgG Siemens Masern IgG BEP III Siemens Rubella IgG Architekt_Abbott

35 SERION MRZH-R - Sensitivität/Spezifität Sens % Spez % Ref Masern Virus IgG Siemens Rubella Virus IgG 99,1 98,9 Siemens, Abbott, Roche Varizella Zoster Virus IgG 100/87* 100/100* FAMA Herpes Simplex Virus IgG Virion Serion Siemens * latent infection / postvaccinal immunity

36 MRZH-R Resultate KSSG MRZH Oligoklonale IgG - Typ 2,3 1,4,5 X pos neg fragl = monoklonale Banden in Li und Se, keine intrathecale IgG Synthese X = 1 einzelne Bande im Liquor nicht diagnostisch 6 Monaten sind 1/3 OCB positiv MS CIS MS CIS Andere Myelitis 2 (R) 1 (R) 1 (Z) 1 Idiopathische Facialisparese (H) 1 Frontotemporale Demenz (H) 1 (V) 1 (R) 1 aktive Lues (H) 1 Trigeminus Neuropathie (H) 1 spontanes Li-Unterdrucksyndrom (H) 1 Myelitis thorakal ((H) 1 (M)