Vorlesung. Hämatopoietisches System und Blutgerinnung

Transkript

1 Vorlesung Hämatopoietisches System und Blutgerinnung # Plasmaproteine, Zusammensetzung, Analyse, Veränderungen # Erythrozyten, Parameter, Polyzythämie, Polyglobulie, Eisenmangelanämie, megaloblastäre Anämien, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie # Hämoglobin, Hämoglobinopathien, Störungen der Porphyrinsynthese, Hämolytische Anämien # Leukozyten, akute myeloische Leukämie (Seminar!), chronisch myeloische Leukämie, Lymphatische Leukämien, Lymphome, Multiples Myelom # Thrombozyten, Thrombozytopenien, Thrombozytenfunktionsstörungen # Blutgerinnung, Gerinnungsfaktoren, angeborene und erworbene Hämophilien, Verbrauchskoagulopathie, Thrombosen

2 Plasmaproteine: Etwa 100 charakterisiert, Anteil am Plasma 6-8% (60-80g/L), zumeist Glykoproteine, fast alle aus der Leber, manche Plasmaproteine sind anderen Ursprungs: z.b.: Immunglobuline, Gerinnungsfaktoren Funktionen der Plasmaproteine: Aufrechterhaltung des onkotischen Drucks: Ödemverminderung, Stabilisierung des Zellvolumens Transport: nicht lösliche Stoffe wie Vitamin B12, Steroidhormone, Eisen (Transferrin), Calcium, Medikamente Pufferfunktion: Proteine sind Amphotere (können Wasserstoffionen binden oder abgeben), Aufrechterhaltung des ph-wertes Abwehrfunktion: Immunglobuline Plasmaenzymsysteme: Gerinnung, Fibrinolyse, Kallikrein-Kininsystem, Enzyminhibitoren (a1-antitrypsin hemmt Trypsin, Leukozytenelastase; α1-chymptrypsin; C1-Esteraseinhibitor hemmt Komplementkomponente C1, Kallikrein, Hageman-Faktor XII)

3 Bestimmung der Proteine im Plasma und Serum Plasma: ca. 55% des Gesamtblutvolumens; 45% korpuskuläre Bestandteile Serum = Plasma ohne Fibrinogen Biuret Methode: Stoffe, die min. 2 Peptidbindungen aufweisen, ergeben mit Kupfersalzen eine violette Färbung. Die Extinktion ist proportional der Gesamtproteinkonzentration Normalbereich: g/l Physiologische Abweichungen: Relativ erhöht: nach Blutabnahme, Anstrengung, Schwitzen, Relativ erniedrigt: bei Säuglingen, starkem Wachstum, geringer Eiweißzufuhr Hyperproteinämie: Chronische Entzündungen (?-Globuline) Exsikkose (Durchfall, Erbrechen) Plasmozytom (Überproduktion monoklonaler IgG oder IgA) Makroglobulinämie Waldenström (Überproduktion von monoklonalen IgM) Hypoproteinämie: Verminderter Aufnahme von Proteinen (Hunger), exsudativen Enteropathien, chronischer Pankreatitis Verminderte Synthese infolge einer Leberzellschädigung Verlust über die Niere (Nephrose, nephrotisches Syndrom), über die Haut (Verbrennungen), über den Darm (Durchfall, Aszites)

4 Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) nach Westergren Prinzip: Absinken der Blutkörperchen im ungerinnbar gemachten Blut (Citrat) ist abhängig von Eiweißen (Fibrinogen,?-Globuline), von Anzahl, Beschaffenheit und Ladung der Erythrozyten, Hämoglobingehalt, Lipidgehalt des Plasmas. Normalbereich: Frauen: 2-12 mm/h, 5-20 mm/2h, Männer: 2-8 mm/h, 5-15 mm/2h Physiologische Abweichungen: Erhöhte BSG in der Schwangerschaft, Einnahme von Kontrazeptiva, Morphium, nach heißem Bad, Anstrengungen, Fett- und Eiweißmahlzeiten Erniedrigte BSG durch Medikamente wie Cortison, Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon

5 Beschleunigung: Akute und chronische Entzündungen, Gewebszerfall: Vermehrung des Fibrinogens und der?-globuline, allerdings erst nach einigen Tagen Anämien Blutungen Lipidosen: Vermehrung des Lipidgehalts Nephrosen, Infektionen, Carzinomen, Myokardinfarkt Endokarditis, Polyarthritis Plasmozytom, Makroglobulinämie Waldenström Verminderung: Hepatopathien, Polyglobulien, Herzinsuffizienz, Anaphylaxie, Vagotonie Qualitative und quantitative Analyse der Plasma/Serum-Proteine mittels Elektrophorese Prinzip: Trennung der Proteine nach Größe und Ladung im elektrischen Feld Träger: Zelluloseacatatmembran, Färbung, densitometrische Auswertung Immunelektrophorese, SDS-PAGE, Zweidimensionale Elektrophorese

6 Physiologische Verteilung der Plasmaproteine im Blut

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9 Pathologische Veränderungen der Plasmaproteine Vermehrung: Verminderung:

10 Dysproteinämien: Quantitative Veränderungen der Bluteiweißkörper α -Typ: Hyp- oder Analbuminämie: reaktive Erhöhung der α1-, α2-globuline und gelegentlich der?-globuline, kaum klinische Folgen, in der Fetalzeit übernimmt das α1-fetoprotein die Funktion des Albumins, akut entzündliche Erkrankungen α2ß - Typ: Hypalbuminämie, Erhöhung der α2- und ß-Globuline, Hypoproteinämie (z.b.: nephrotisches Syndrom) γ-typ: Hypalbuminämie, Erhöhung der?-globuline bei chronischen Entzündungen, Hepatitis, Leberzirrhose Antikörpermangelsyndrom, A-Gamma-Globulinämie: Verminderung der γ-globulinfaktoren, Störung der Abwehrfunktion. Kongenitale Agammaglobulinämie Bruton: Fehlen aller Immunglobulinklassen Burtin Syndrom: IgG, IgA Defizienz Hereman Syndrom: IgA Defizienz Giedion Syndrom: IgA und IgM Defizienz Paraproteinämien-monoklonale Gammopathien: Paraprotein: monoklonale Vermehrung eines Immunglobulins oder Immunglobulinbausteins (schwere oder leichte Kette). Meist durch maligne Proliferation von Plasmazellen oder Lymphozyten Multiples Myelom, Makroglobulinämie, maligne Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie, Bence-Jones Proteinurie)

11 Pathologische Verteilung der Plasmaproteine im Blut

12 Pathologische Veränderungen der Plasmaproteine + a-1-antitrypsinmangel: genetisch bedingt, Bildung von schlecht löslichem α-1- Antitrypsin. Präzipitation in der Leber (Leberzirrhose). Wegfall der Inhibitoren der Leukozytenelastase (Lungenemphysem) + Coeruloplasminmangel: Morbus Wilson, Kupferablagerungen in der Leber (Leberzirrhose), ZNS (striolentikuläre Degeneration), Niere (Tubulusschädigung mit Glucose, Aminosäuren- und Phosphatverlust), Cornea (Kayser-Fleischer Cornealring) + A-Transferrinämie: Hämosiderose + A-ß-Lipoproteinämie: Verminderung der Cholesterin und Triglyceridspiegel im Blut. Zellmembranveränderungen (Erythrozyten: Akanthozytose) + C1-Esterase-Inhibitormangel: hereditäres Angioödem infolge Wegfalls der Blockierung des aktivierten Hagemanfaktors, Kallikreins und Faktor XIa. Schleimhautmanifestationen: Emesis, Diarrhoe, Atemnot. DD: angioneurotisches Ödem Quincke, örtlich umschriebenes reversibles Ödem auf kleine Reize durch neuronale Dilatation der Endstrombahn

13 Akute Phase Proteine Bei akuten Entzündungsgeschehen werden durch IL-1 und TNFa (Tumor Nekrose Faktor alpha) die Synthese der Akute Phase Proteine in der Leber stimuliert, dieser Vorgang spielt sich innerhalb von Stunden ab. CRP = C reaktives Protein, reagiert mit C-Polysaccharid von Streptococcus pneumoniae SAA = serum amyloid A a-1-saures Glykoprotein α-1-antitrypsin α-1-antichymotrypsin Fibrinogen Haptoglobin Coeruloplasmin Komplementfaktoren Amyloidosen: Primäre (unbekannter Genese) und sekundäre als Folge von chronisch entzündlichen Erkrankungen + Amyloid A: proteolytische Spaltung von Serumamyloid A und Bildung von unlöslichen ß-Faltblattstrukturen, die sich periretikulär ablagern. + Amyloid L: bei Plasmozytom aus leichten Immunglobulinketten gebildet. + Amyloid F: genetisch bedingt.

14 Die Erythropoiese Häm und Hämoglobin

15 Substrate, die für die Erythropoiese essentiell sind Metalle: Fe, Mn Vitamine: Vitamin B12, Folsäure, Vitamin C, E, B6 Aminosäuren Wachstumsfaktoren: SCF, IL-3, CSF-E, Erythropoietin, Thyroxin

16 Das physiologische Blutbild

17 Die Anämie Definition: Hämoglobinkonzentration von weniger als 13.5 g/dl bei Männern und weniger als 11.5 g/dl bei Frauen. Symptome: Müdigkeit, Dyspnoe, Tachykardie bei Anstrengung, Schwindel, Kopfschmerzen, Synkopen, Kälteüberempfindlichkeit, Organschädigung durch Hypoxie. Einteilung nach Ursache: Aplasie, Reifestörungen (DNA, Hämoglobin), Erythrozytengröße (mikro-, makro-, megalo-, normozytär), Hämoglobingehalt (normo-, hypo-, hyperchrom).

18 Eisenmangelanämien Eisenstoffwechsel: Gesamtbestand etwa 2-6 g, davon 2.5 g Hämoglobin-gebunden, 1 g in Eisenspeichern, geringe Mengen im Myoglobin, Enzymen, (Cytochromen) 2 ml Blut enthalten etwa 1 mg Eisen Aufnahme aus der Nahrung meist als Fe 3+ das durch Magensäure zum Fe 2+ reduziert wird und im Dünndarm resorbiert wird. In der Dünndarmmucosa Oxidation zum Fe 3+ Transport im Plasma an Transferrin gebunden (2 Eisenionen pro Transferrinmolekül) Speicherung im Gewebe: Gebunden an Ferritin: bindet bis zu 4000 Fe-Ionen durch Phosphatbindung Gebunden an Hämosiderin

19 Der Eisenmetabolismus Verteilung und Aufnahme

20 Symptome Eisenmangelanämie Ursachen

21 Labordiagnose der hypochromen Anämien

22 Sideroblastische (Sideroachrestische) Anämie Anämie aufgrund einer Eisenverwertungsstörung mit partiell ineffektiver Erythropoiese Hypochrome Anämie mit erhöhtem Serumeisenspiegel, Ringsideroblasten im Knochenmark, Eisenablagerungen im Gewebe Hereditär: häufiger bei Männern auftretend, kann oft in eine Leukämie übergehen Erworben: + Primär bei Myelodysplastischem Syndrom + Sekundär bei anderen Neoplasien des Knochenmarks wie Myeloischen Leukämien, Myelom. + Durch Medikamente wie Tuberkulostatika, Alkohol, Blei + Bei hämolytischen Anämien, Malabsorption

23 Megaloblastäre Anämien Ursachen: Vitamin B12 Mangel, Folsäuremangel Störungen im Vitamin B12 oder Folsäuremetabolismus, Transcobalaminmangel Erworben: Alkohol, Medikamente wie Hydroxyharnstoff, Cytosinarabinosid Ursachen des Vitamin B12 Mangels: Ernährungsbedingt (Veganer), kongenital (Fehlen des Intrinsic factors), totale oder partielle Gastrektomie, blind loop syndrome, Darmstrikturen, Morbus Crohn, Fischbandwurmbefall, Zöliakie, nach Radiotherapie, graft-vs-host disease nach Knochenmarkstransplantation. Ursachen des Folsäuremangels: Ernährungsbedingt, Zöliakie, tropische Sprue, nach Gastrektomie, Morbus Crohn, bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Tuberkulose, Psoriasis, Malaria, Alkoholismus, Medikamenten wie Sulphasalazin. Klinische Auswirkung: Megaloblastäre Anämie, Neuropathie, Sterilität, Pigmentierungstörungen der Haut

24 Vitamin B12 und Folsäure Struktur und Ernährungsaspekte

25 Vitamin B12 Metabolismus

26 Klinisches Bild der megaloblastären Anämie Ansprechen auf Vit B12 Therapie Behandlung der megaloblastären Anämie

27 Aplastische Anämien Anämien, die auf einer Schädigung von Knochenmarksstammzellen beruhen. Hauptsymptom: Panzytopenie Ursachen: Ionisierende Strahlung (nach Radiotherapie oder durch fahrlässigen Umgang mit radioaktiven Isotopen. Chemisch: Benzen, Insektizide, DDT, organische Lösungsmittel Medikamente: Busulphan, Cyclophosphamid, Nitrosoharnstoff, Chloramphenicol, Sulphonamide Infektionen wie virale Hepatitis Ursachen der Panzytopenie: Aplastische Anämie, Knochenmarksmetastasen anderer Tumoren, Leukämien, portale Hypertension, Morbus Gaucher, Myelosklerose, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Pure red cell aplasia: Durch Parvovirus Infektion, kongenital (Diamond-Blackfan Syndrom), in der Kindheit oft assoziiert mit Thymomen und Lymphomen, durch Medikamente wie Azathioprin, Cotrimoxazol verursacht.

28 Verlauf und Langzeitüberleben bei aplastischer Anämie Vergleich zwischen Knochenmarkstransplantation und Immunsuppressiver Therapie

29 Hämoglobin Aufbau, Synthese, Struktur und Sauerstoffbindung

30 Die Hämoglobinsynthese im Erythrozyten Die verschiedenen Hämoglobine im Erwachsenen

31 Der Abbau von Hämoglobin Der Hämoglobinabbau läuft extravaskulär in Makrophagen des retikuloendothelialen Systems ab.

32 Emden-Meyerhof Glykolyse Umwandlung von Glucose zu Lactat. Pro Molekül Glukose werden zwei Moleküle ATP gewonnen, die Energie für die Aufrechterhaltung des Zellvolumens, der Form und der Flexibilität des Erythrozyten liefern. Weiters wird NADH erzeugt, das von der Methämoglobinreduktase benötigt wird um oxidiertes Hämoglobin (Methämoglobin) zu reduzieren. 2,3 Diphosphoglycerate wird über den Luebering-Rapoport Shunt gewonnen und reduziert die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff. Über den Hexosemonophasphat- Shunt wird NADPH gewonnen.

33 Der Hexosemonophosphat Shunt Pathway

34 Die Erythrozytenmembran und Formanomalien der Erythrozyten Viele der Membranproteine tragen Kohlenhydratantigene, während andere direkt im lipid layer verankert sind.

35 Einteilung der hämolytischen Anämien

36 Osmotische Fragilität der Erythrozyten bei hereditärer Sphärozytose Ursachen der intravaskulären Hämolyse Hereditäre Sphärozytose und Elliptozytose

37 Enzymopathische hämolytische Anämien z.b.: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase Mangel Hämolyse auf oxidativen Stress, Arzneimittel, versch. Nahrungsmitel, Infektionen

38 Immunhämolytische Anämien Medikamenten-induzierte immunhämolytische Anämie Verschiedene Mechanismen:

39 Nachweis von Wärme/Kälte- Antikörpern auf Erythrozyten oder im Serum Direkter Coombs Test Fraglich antikörperbelastete Erythrozyten werden mit Serum, das Anti-gamma- Globulin Antikörper enthält (Coombs-Serum) inkubiert. >> Agglutination Indirekter Coombs Test Serum, das möglicherweise Antikörper enthält, wird 1. mit Testerythrozyten inkubiert und 2. nach Waschen mit Coombs- Serum inkubiert. >> Agglutination

40 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Mutation der pluripotenten Stammzelle führt zur spontanen, aber auch medikamentös (Salizylate, Resochin, Sulfonamide) induzierbaren plötzlichen Hämolyse. Folge: schwere Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, sowie Neigung zur Verbrauchskoagulopathie, Hämolyse ist komplement-mediiert aufgrund von Abnormitäten in der Erythrozytenmembran. Die Erkrankung transformiert oft in eine aplastische Anämie oder akute Leukämie. Morbus hämolyticus neonatorum Rh- Mütter können nach Sensibilisierung IgG Antikörper gegen D (Rh+) Erythrozyten ihres Kindes bilden. (IgG plazentagängig!) Die Eryrthrozyten weiterer Rh+ Kinder werden durch diese Antikörper geschädigt. Rhesusprophylaxe der Mutter: Verabreichen von Anti-D Antikörpern unmittelbar nach der Geburt des ersten Rh+ Kindes

41 Hämoglobinopathien Thalassämien Genetisch bedingtes Fehlen oder verminderte Synthese bestimmter Globinketten. Die klinischen Syndrome, die durch Hämoglobinanomalien verursacht werden können:

42 Vorkommen und Klassifikation der Thalassämien und der Sichelzellenanämie Klinische Klassifikation

43 Genetische Klassifikation

44 Alpha-Thalassämie Syndrome: Die α-globin Gene liegen in Duplikaten vor, zwei auf jedem Allel. Deletion aller vier Gene ist daher nötig, um die α-ketten Synthese komplett zu unterdrücken (Hydrops fetalis). Mit jeder Deletion eines α-globin Gens steigt die Schwere der Symptome: Mikrozytäre, hypochrome Anämie Beta-Thalassämie Syndrome: Ein ß-Globin Gen auf je einem Allel, es werden entweder keine (ß0) oder nur kleine Mengen (β+) an β-globin Ketten synthetisiert. Meist handelt es sich um Punktmutationen. Symptome: Anämie, Hepatosplenomegalie aufgrund der massiven Erythrozytenzerstörung, extramedulläre Hematopoiese, Knochenmarkshyperplasie und Knochenauftreibungen, pathologische Frakturen, Eisenüberladung durch die wiederholten Transfusionen.

45 Sichelzellenanämie Genetischer Defekt verursacht durch einen einzigen Basenaustausch in Position 6 des Beta-Globin Gens, führt zu einem Austausch der Aminosäure Glutamat gegen Valin. HbS (Sichelzellenhämoglobin) formt unlösliche Kristalle unter niedriger Sauerstoffspannung, die Erythrozyten verformen sich und führen zu Infarkten in verschiedenen Organen.

46 Pränatale Diagnostik für genetische Hämoglobinopathien RFLP: Restriktions Fragmentlängen Polymorphismus Bsp.: DNA Analyse zur Diagnose der Sichelzellenanämie: Die Mutation verändert eine Schnittstelle für ein bestimmtes Restriktions-Enzym, wenn es zum relevanten Basenaustausch A gegen T kommt. Dadurch kann das Enzym nicht mehr schneiden und es entsteht ein längeres DNA Fragment am Gel.

47 Porphyrien Bei Störungen der Häm-Synthese werden dessen Vorstufen, die Porphyrine, vermehrt im Harn und Stuhl ausgeschieden. Symptome: Photosensibilität, Urticaria, Ödeme, Blasenbildung, Ulcera, Hämolyse, Neurologische Symptome, Kopfschmerzen, Lähmungserscheinungen und Darmmotilitätsstörungen

48 Vererbte Porphyrien: + kongenitale erythropoietische Porphyrie: autosomal rezessiv, Mangel an Uroporphyrinogen III Synthetase-Cosynthetase, Uroporphyrin im Harn ist erhöht. + erythropoietische Protoporphyrie: autosomal dominante vererbte, reduzierte Aktivität der Ferrochelaste, Protoporphyrin erhöht. + hepatische Porphyrie: diverse Enzymdefekte + akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie, Prophyria variegata: Autosomal dominant vererbte, durch Medikamente und Alkohol ausgelöste anfallsartige Hämdefizienz mit akutem Zustandsbild: Erbrechen, neurologische Beschwerden, kardiale Komplikationen. + Porphyria cutanea tarda: häufigste vererbte Form, Defekt der Uroporphyrinogen- Decarboxylase, mildere Form der Photosensiblität Erworbene Porphyrien: + Blei-Intoxikation + Chlor-Phenol-Intoxikation + Lebererkrankungen, Malignome

49 Übersicht über die myeloproliferativen Syndrome (MPS)

50 Primäre und sekundäre Polyzytämie Relative sekundäre Polyzytämie: Streßbedingt, Dehydrierung, Erbrechen, Plasmaverlust durch Verbrennungen, exsudative Enteropathien. Primäre Polyzytämie: Definition: klonale Erkrankung der pluripotenten Stammzelle, häufiger bei Männern ( Lj) Hauptdiagnosekriterien: erhöhte Erythrozytenzahl, erhöhter Hämoglobingehalt, erhöhter Hämatokritwert, erhöhte Sauerstoffsättigung, Splenomegalie Nebenkriterien: Thrombozytose, Leukozytose, erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase. Symptome: Zunahme der Gesamtblutmenge auf bis zu 10 Liter (Plethora!), erhöhte Viskosität, Thromboseneigung, zyanotische Verfärbung, Müdigkeit, Hepatosplenomegalie, Übergang in akute Leukämie möglich! Sekundäre Polyzytämie: Definition: reaktive Vermehrung der Erythrozytenzahl und des Hämoglobingehalts Kompensatorischer Erythropoietinanstieg in großen Höhen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, starken Rauchern Pathologischer Erythropoietinanstieg bei renalen Erkrankungen wie Nierenzysten, Hydronephrose, Hämangioblastom.

51 Chronische Leukämien und myelodysplastisches Syndrom Chronisch myeloische Leukämie (CML) Erkrankung des mittleren Lebensalters. Betrifft Männer wie Frauen. Symptome: Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Nachtschweiß, Vergrößerung der Milz (Splenomegalie), Anämie, Dyspnoe, Tachykardie, Blutungsneigung infolge abnormer Thrombozytenfunktion, Hyperurikämie. Laborbefunde: massive Leukozytose, Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und des BCR/ABL Oncogens, hyperzelluläres Knochenmark, Vermehrung der Basophilen in der Peripherie, normochrome, normozytäre Anämie. Therapie: Imatinib (STI571) = BCR/ABL Tyrosin Kinase Inhibitor = molecular targeted therapy Hydroxyharnstoff, Interferon-alpha, Allopurinol (Reduktion des Harnsäurespiegels) Splenektomie, Knochenmarkstransplantation Kompliationen: Akkzeleration, Transformation in AML (Blastenkrise) Klassifikationen: Ph+ CML, Ph- CML, juvenile CML, chronische Neutrophilen Leukämie, Eosinophilen Leukämie, chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)

52 Das Philadelphia Chromosom (Ph) Codiert für das Onkoprotein BCR/ABL Therapie und klinischer Verlauf der CML Prognose und Langzeitüberleben

53 Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) 25% aller Leukämien, betrifft ältere Personen, wenig maligner Charakter, klonale Expansion CD5+ Zellen, Lymphknotenvergrößerung, Anämie, Hepatosplenomegalie möglich, Thrombozytopenie, verminderte Immunglobulinwerte aber auch Paraproteinämie möglich.

54 Einteilung der chronisch lymphatischen Leukämien

55 Myelodysplastische Syndrome (MDS) Erworbene neoplastische Erkrankung des Knochenmarks, die mit einer ineffektiven Hämatopoiese einhergeht. Betrifft vorwiegend alte Menschen Symptome: Anämie, Infektionsanfälligkeit, Thrombopenie Behandlung: symptomatisch, Chemotherapie nicht immer wirksam

56 Lymphome Ersatz von normalem lymphatischem Gewebe durch abnorme, maligne transformierte Zellen (Sternberg-Reed: Morbus Hodgkin; abnorme Lymphozyten oder Histiozyten: Non-Hodgkin Lymphome) Morbus Hodgkin: Maligner Tumor, ausgehend von einer Lymphknotenstation, ausgehend von Sternberg-Reed Riesenzellen, zunächst kontinuierliche Ausbreitung im Lymphsystem, später auch in nicht-lymphatischen Organen. Krankheitsgipfel zwischen 20 und 30 Jahren und ab dem 50. Lj. Symptome: Lymphknotenvergrößerungen, Splenomegalie, Allgemeinsymptome bei fortgeschrittener Erkrankung: Fieber, Juckreiz, Schwitzen, Gewichtsverlust, Infektionen. Diagnose erfolgt aus einer Lymphknotenbiopsie Behandlung: Bestrahlung, Chemotherapie

57 Entstehung von Hodgkin/Non-Hodgkin Lymphomen

58 Histologie und Klassifikation des Morbus Hodgkin

59 Stadieneinteilung des Morbus Hodgkin

60 Einteilung der Non-Hodgkin Lymphome

61 Entstehung der verschiedenen Arten von Non-Hodgkin Lymphomen und wichtige Differenzierungsmarker in der Diagnose

62 Multiples Myelom Neoplastische, monoklonale Proliferation von Knochenmarksplasmazellen. Osteolytische Läsionen aufgrund von TNFα und IL-1 Produktion der Myelomzellen, Paraproteinämie

63 Symptome: Knochenschmerzen (Typische Knochenläsionen bei multiplem Myelom Schrotschußschädel), Anämie, Infektionen, Nierenversagen (Hyperkalzämie) Behandlung: Hämodialyse, Biphosphonate gegen Knochenresorption, Chemotherapie Wichtige Differentialdiagnose: Makroglobulinämie Waldenström, Benigne Gammopathien Merkmale maligner und benigner Paraproteinämien

64 Thrombozyten Entstehen im Knochenmark druch Fragmentation des Zytoplasmas von Megakaryozyten (4000 Plättchen pro Megakaryozyt), gesteuert durch Thrombopoietin (Glykoprotein aus der Leber und den Nieren) Weitere Faktoren, die die Thrombopoiese steigern: IL-6, IL-3, GM-CSF. Normale Lebensdauer der Thrombozyten: 7-10 Tage. Normale Zahl im peripheren Blut: / µl

65 Glykoproteinrezeptoren: Adhäsion an Kollagen Glykoprotein Ib (Defekt bei Bernard-Soulier Syndrom), IIb und IIIa (Defekt bei Thrombasthenie) zur Adhäsion an den von Willebrand Faktor. Bindungstellen für IIb/IIIa sind Rezeptoren für Fibrinogen. Membranphospholipide (Plättchenfaktor 3) wichtig für die Konversion von Faktor X zu Xa.

66 Reaktionen, die an der Hämostase beteiligt sind Plättchenadhäsion: Nach Gefäßverletzung kommt es zur Adhärenz an subendothelialem Bindegewebe. Bindung des von Willebrand Faktors stellt eine Verbindung mit GP Ib her. Von Willebrand Faktor ist nötig für die Plättchenadhäsion, trägt auch den Faktor XIII, dieser stammt aus Endothelzellen und Plättchen (alpha Granula). Freisetzung von Kollagen oder Wirkung von Thrombin bedingen Freisetzung der Inhalte der Plättchengranula: ADP, Serotonin, Fibrinogen, lysosomale Enzyme, ß- Thromboglobulin, Heparin, Plättchenfaktor 4. Arachidonfreisetzung führt zur Bildung von Thromboxan A2: erniedrigt camp Spiegel in den Plättchen und steigert die Freisetzungsreaktion Thromboxan A2: steigert Plättchenaggregation und wirkt vasokonstriktorisch. Prokoagulatorische Wirkung: Plättchenmembranphospholipid (Plättchenfaktor 3) führt unter Calcium-Beteiligung einerseits durch Faktor IXa, VIII und X zu Faktor Xa und anderersets zur Formation von Thrombin durch Faktor Xa, V und II. Irreversible Plättchenaggregation: hohe ADP Konzentrationen nötig, weiter Stabilisierung über Thrombin und Fibrin.

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69 Thrombozytenbeurteilung Blutungszeit nach Duke Bestimmung der Plättchenzahl im peripheren Blutausstrich

70 Labortests bei Plättchenstörungen

71 Die Thrombozytopenie

72 Die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) Morbus Werlhof Pathogenese: Plättchensensitisierung mit antithrombozytären Auto-Antikörpern (meist IgG), die vom retikuloendothelialen System phagozytiert werden. Mittlere Lebensdauer der Plättchen ist massiv reduziert (wenige Stunden, normal 7-10 Tage) Diagnose: Plättchenzahl /µl Hb und Leukozyten normal Knochenmark zeigt eine vermehrte Megakaryopoiese

73 Klinik: petechiale Blutungen, vor allem an den unteren Extremitäten, verlängerte Blutungszeit, Gerinnungszeit normal! Therapie: Corticosteroide, Zytostatika, Splenektomie

74 Die Medikamenten-induzierte Immun-Thrombozytopenie Medikamente wie Quinine, Heparin, Rifampicin oder Digitoxin binden an Plasmaproteine. Gegen die entstehenden Komplexe werden Antikörper, die an diese Komplexe binden, gebildet. Diese wiederum binden an die Plättchenoberfläche und führen zur Komplementaktivierung und Lyse der Thrombozyten.

75 Plättchenfunktionsstörungen (Thrombasthenien) Thrombasthenie Glanzmann: Mangelnde Plättchenaggregation infolge eines Mangels der Membranglykoproteine IIb und IIIa Ursachen: erworben angeboren

76 Die vaskuläre hämorrhagische Diathese und ihre Ursachen

77 Die Blutgerinnung Die Gerinnungskaskade Die Gerinnungsfaktoren

78 Koagulopathien Angeborene Defizienzen aller Gerinnungsfaktoren sind beschrieben. Am häufigsten: Hämophilie A (Faktor VIII Mangel) Hämophilie B (Faktor IX Mangel) Von Willebrand Erkrankung Hämophilie A X-chromosomal rezessiv vererbt, aber auch spontane Fälle infolge von Mutationen möglich. Häufigkeit: /1 Mio. Symptome: Blutungen in Gelenke, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen, posttraumatische Blutungen Hauptproblem ist die Übertragung von Hepatitis und HIV durch die Faktorenkonzentrate (häufigste Todesursache) Laborbefunde: verlängerte aptt, Faktor VIII Gerinnungstest abnormal Behandlung: Faktor VIII Gabe

79 Hämophilie A Übertragungsmechanismus und zugrundeliegende genetische Defekte

80 Hämophilie B Wird X-chromosomal rezessiv vererbt. 1/5 so häufig wie Hämophilie A. Defekt des Faktors IX. Symptome wie bei Hämophilie A Laborbefunde: Verlängerte aptt, spezifischer Nachweis des Faktor IX

81 Die Von-Willebrand-Erkrankung Abnorme Plättchenadhäsion aufgrund von Mangel an von Willebrand Faktor, oft assoziiert mit niedriger Faktor VIII Aktivität Häufigkeit: /1 Mio. Laborbefunde: Verlängerte Blutungszeit, niedrige Faktor VIII Aktivität, niedrige Spiegel an von Willebrand Faktor, mangelnde Plättchenaggregation auf Ristocetin

82 Erworbene Gerinnungsstörungen und Vitamin K Mangel Ursachen: Lebererkrankungen (Verschluß ableitender Gallenwege), Malabsorption von Vitamin K (durch Sprue, Zöliakie), Behandlung mit Vitamin K Antagonisten wie Cumarinderivaten Gerinnungshemmung durch Antikörper (Antikörper gegen Faktor VIII, Antikörper bei SLE, rheumatoider Arthritis), Disseminierter intravaskulärer Koagulation, Erkrankungen mit Paraproteinämie Behandlung mit Heparin, fibrinolytischen oder thrombolytischen Medikamenten, Multiple Transfusionen

83 Wirkungsmechanismus von Vitamin K Gamma-Carboxylierung von Glutamat, wodurch Calcium binden kann, welches seinerseits an die Phospholipide der Thrombozyten bindet Orale Antikoagulantien greifen hier ein

84 Pathogenese der disseminierten intravaskulären Gerinnung

85 Ursachen der disseminierten intravaskulären Gerinnung +Infektionen: Gram-negative Meningokokkensepsis, septischer Abort, Malaria tropica, Virusinfektionen (Purpura fulminans) +Maligne Neoplasien: Metastasierendes Adenocarcinom, akute Promyelozytenleukämie +Geburtshilfliche Komplikationen: Fruchtwasserembolie, vorzeitige Plazentalösung +Hypersensitivitätsreaktionen: Anaphylaxie, inkompatible Bluttransfusionen +Verschiedenes: Ausgedehnte Gewebszerstörungen nach Trauma, Leberversagen, Hypothermie, Hitzeschlag, Gefäßanomalien (Kasabach Merritt Syndrom), schwere Verbrennungen

86 Gerinnungstests Die Prothrombinzeit (PTZ) (Quick Test)

87 Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt)

88 Die Thrombinzeit (TZ)

89 Standardisierung der verschiedenen Bestimmungsmethoden INR = International Normalized Ratio Bei den verschiedenen Gerinnungstests werden die benutzten Thromboplastinreagentien mit einem Referenzthromboplastin der WHO verglichen, daraus leitet sich der Internationale Sensitivitätsindex (ISI) für ein Reagens ab: Die Prothrombinzeiten des Patienten können in entsprechende INR-Werte umgerechnet werden: Eine Prothrombinzeit (Quick Wert) von 25-40% entspricht einem INR Bereich von 1,6 2,1. Die INR Wert-Bestimmung dient der richtigen Dosierung von oralen Antikoagulantien!

90 Empfohlene therapeutische Bereiche für die Dosierung von oralen Antikoagulantien unter Benutzung der INR: Prophylaxe postoperativer venöser Thrombosen Allgemeine Chirurgie Hüftoperationen Rezidivprophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose Oder Lungenembolie Rezidivprophylaxe des Myocardinfarktes Thromboembolieprophylaxe nach Herzklappenersatz Mit mechanischen Prothesen bei systemischen Embolien Kardiomyopathie

91 Tests bei angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen

92 Thromboseneigung Risikofaktoren für arterielle Thrombosen: Positve Familienanamnese, Männliches Geschlecht, Hyperlipidämien, Hypertension, Diabetes mellitus, Gicht, Rauchen, erhöhter Faktor VII, erhöhtes Fibrinogen Risikofaktoren für venöse Thrombosen: Positive Familienanamnese, angeborene Hämostasestörungen: Antithrombin III Mangel, Protein C Mangel, Faktor V Leiden, Protein S Mangel, abnormes Fibrinogen und Plasminogen. Angeboren oder erworben: Lupus Antikoagulans, Östrogen Therapie, Schwangerschaft, orthopädische Operationen, Malignome, Myokardinfarkt, Thrombozytämie, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Immobilität, Dehydrierung, Polyzytämie, Fettleibigkeit, Alter

93 Kontraindikationen für eine thrombolytische Therapie Absolut: Gastrointestinale Blutungen, dissezierendes Aortenaneurysma, cerebrovaskulärer Insult in den letzten zwei Monaten, intrakranielle Neoplasie, proliferative diabetische Retinopathie. Relativ: Traumatische kardiopulmonale Reanimation, nach schwerem Trauma, bei Blutungsneigung, vor Organbiopsie, vor Arterienpunktion, bis zehn Tage nach jeder Operation, bei schwerem Bluthochdruck (systolisch > 200 mmhg, diastolisch >110 mmhg)