Brustkrebs welchen Einfluss haben Hormone?

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1 FORTBILDUNG + KONGRESS ARBEITSGEMEINSCHAFT SIKUS DES BVF Brustkrebs welchen Einfluss haben Hormone? Referat anlässlich der Pressekonferenz des BVF am 19. Juni 2002 zur HRT Alfred Otto Mueck, Alexander Tobias Teichmann Hormonersatztherapie im Kreuzfeuer der Kritik: eine aktuelle Bestandsaufnahme dies war das Thema einer Pressekonferenz am 19. Juni 2002 in Frankfurt, zu dem der Berufsverband der Frauenärzte e.v. Journalisten der Fach- und medizinischen Laienpresse eingeladen hatte, und ein wesentliches Thema war natürlich die Frage nach dem Brustkrebsrisiko. Das entsprechende Referat ist hier zusammenfassend wiedergegeben, mit einem Addendum zum vorzeitigen Abbruch eines Studienarmes der Womens Health Initiative, der bislang größten Interventionsstudie zur HRT, da als wichtigster Grund ein erhöhtes Brustkrebsrisiko genannt wird. Brustkrebs und Hormonbehandlung gehören zu den beiden am meisten diskutierten frauenmedizinischen Themen. Gilt dies bereits für jedes einzelne, so kommt der Kombination beider eine weit größere Bedeutung zu, als es der bloßen Summation von Einzeleffekten entsprechen würde. So handelt es sich schon längst nicht mehr um einen medizinischen Sachverhalt, der einer besonnenen Klärung bedürfte, sondern um ein politisches und mediales Problem, dem sich im vorauseilenden Gehorsam nicht nur die Ärzteschaft und die die Interessen der Erkrankten wahrnehmenden Selbsthilfegruppen, sondern gleichermaßen Politik, Medien und mannigfache Organisationen durch zahlreiche konkurrierende Aktivitäten widmen zu müssen glauben. Umso mehr erscheint es notwendig, dass sich insbesondere diejenigen, deren Bemühen von vernunftgesteuerter Professionalität getragen ist, die aktuelle Datenlage stets von Neuem vor Augen führen, um zumindest dem Vorwurf eines leichtfertigen und verantwortungslosen Umganges mit Patienten und Arzneien guten Gewissens entgegentreten und die allgemeine Tendenz zur interessengesteuerten Eskalation konterkarieren zu können. Die Risiken werden nur selten objektiv dargestellt Ziel der Pressekonferenz war es, in allgemein verständlicher Form die kritischsten Fragen der HRT zu referieren und zu diskutieren in der Hoffnung, dass daraus eine objektive und nicht nur negative Berichterstattung resultieren könnte. Das vorliegende Referat hatte dies in der Tat zur Folge, wie z.b. im Bericht der Ärzte-Zeitung vom 1. Juli zu dieser Veranstaltung, überschrieben mit Hormonsubstitution das Krebsrisiko ist marginal und der Unterzeile Ergebnisse von zwei großen Nachanalysen bisheriger Daten sind beruhigend für Frauen im Klimakterium! Die fast selten gewordene Form einer objektiven Darstellung von in absoluten Zahlen in der Tat nur marginalen Risiken zumindest was die Durchschnittsberechungen aus Studien und damit den Großteil unserer Patientinnen betrifft ist durch den am 10. Juli erstmals in den Medien gemeldeten und am 17. Juli in JAMA (Vol. 288, ) publizierten vorzeitigen Abbruch der Womens Health Initiative (WHI) schon wieder in Frage gestellt: Machen Hormonpillen (Östrogen) krank? lautete die Titelzeile der Bild-Zeitung vom 13. Juli. So und ähnlich sind die ersten Reaktionen, und eine Flut dergleichen ist zu erwarten, handelt es sich bei der WHI doch um die bislang größte Interventionsstudie zur HRT. Obwohl nach relativen und absoluten Zahlen das Brustkrebsrisiko nicht höher lag als in bisherigen Studien (die Erhöhung war noch nicht einmal signifikant), wurde als wesentlicher Abbruchgrund ein diesbezüglich erhöhtes Risiko angegeben und so entsprechend natürlich auch von den Medien herausgestellt. Das festgestellte erhöhte kardiovaskuläre Risiko war unter den gegebenen Studienbedingungen aufgrund neuerer Erkenntnisse vorauszusehen (vgl. Addendum) insofern erscheint der Studienabbruch jedoch berechtigt. Sicher wird der Abbruch der WHI in der Diskussion zur HRT viel verändern, und viele werden wohl noch in Jahren die Beurteilung von Nutzen und Risiken einer HRT in die Zeit vor und nach diesem Studienabbruch einteilen. Leider waren diese Daten bzw. deren Interpretation drei Wochen vorher noch nicht bekannt. Wie aus dem Addendum zu diesem Beitrag zum Thema der WHI-Studie zu ersehen ist, hätten wir sonst vor Ort die Gelegenheit ergreifen können, den Publizisten nachzuweisen, dass die Ergebnisse dieser Studie zumindest was das Brustkrebsrisiko betrifft nichts Neues bringen, sondern in der Tat die bisherige Schlussfolgerung aus über 40 Jahren Forschung 1208 FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 10

2 mit über 50 publizierten Studien bestätigen, so wie sie etwa von Leon Speroff, einem der bekanntesten Endokrinologen der USA, am Schluss des Menopause-Weltkongresses in Berlin wenige Tage vorher gezogen wurde: Ein Kausalzusammenhang zwischen Brustkrebs und HRT wurde nie erwiesen, in Studien sind die Risikoveränderungen kontrovers und insgesamt marginal. So können wir den in der Pressemappe am 19. Juni abgegebenen Text in diesem Beitrag wiedergeben, ohne nur eine einzige Zeile verändern bzw. zurücknehmen zu müssen. Vermerkt sei in diesem Zusammenhang noch, dass bei der Erstellung solcher Pressetexte bekanntlich die Gratwanderung bewältigt werden muss, auch komplexe Inhalte in kurzer Form und für Laienmedien verständlich zu formulieren. BVF-PRESSEERKLÄRUNG Hormonersatztherapie im Kreuzfeuer der Kritik: eine aktuelle Bestandsaufnahme zum Brustkrebsrisiko Epidemiologische Studien Brustkrebsrisiko und Risikofaktoren Die Hormonersatztherapie (HRT) ist die für Frauen zwischen 45 und 75 Jahren am häufigsten eingesetzte Arzneimittelmedikation und zählt zu den derzeit am stärksten diskutierten Therapiegebieten. Obwohl bis heute unklar ist, inwieweit ein Brustkrebsrisiko besteht, ist diese Unsicherheit der häufigste Grund, von einer Hormonbehandlung Abstand zu nehmen, auch wenn nach objektiven Kriterien der individuelle Nutzen weit überwiegen würde. Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau, in Deutschland erkrankt jede zwölfte im Laufe ihres Lebens daran. Die Zahl der Neuerkrankungen beträgt jährlich etwa und die Mortalität An einer Klärung der Frage, ob und wieweit Estrogene zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko führen können, muss daher großes Interesse bestehen. Durch eine HRT kann (unter Beachtung weiterer Maßnahmen) die Postmenopausen-Osteoporose bis zu 90 % und eine KHK zumindest nach den vorliegenden ca. 40 Fall/Kontroll- und Kohortenstudien bis zu 50 % in der Häufigkeit von Morbidität und Mortalität reduziert werden (Anmerkung: WHI-Ergebnisse in dem hier wiedergegebenen Referat vom noch nicht enthalten, vgl. Addendum). Vergleichsweise spielt die bisher in den epidemiologischen Studien festgestellte negative, z.t. aber auch positive Risikoveränderung hinsichtlich des Mammakarzinoms in absoluten Zahlen nur eine untergeordnete Rolle, wie in Abbildung 1 mit Vergleich der wichtigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität von postmenopausalen Frauen zu ersehen ist. Für die Frau ist Brustkrebs im allgemeinen jedoch die gefürchtetste Erkrankung. FORTBILDUNG + KONGRESS Zur Beantwortung dieser Frage sind die epidemiologischen sowie auch experimentellen Daten der Grundlagen- bzw. patientenorientierten Forschung heranzuziehen. Dabei erscheint der Hinweis sehr wichtig, dass aus den epidemiologischen Studien in der Regel durchschnittliche Risikokonstellationen berechnet werden. Die daraus resultierenden Angaben können nie ausschließen, dass für einzelne Frauen, möglicherweise nur unter bestimmten (auch externen) Bedingungen, eine andere Risikokonstellation bestehen kann. Gerade für das Brustkrebsrisiko unter einer HRT ist dies anzunehmen: Die epidemiologische Studienlage ist auch noch nach 50-jähriger Forschung kontrovers. Daher ist eine durch HRT generell erhöhte Risikoerhöhung sehr unwahrscheinlich. Weil aber in einzelnen Studien ein, wenn auch gering, höheres Risiko gesehen wurde, sind es offensichtlich bestimmte individuelle Konstellationen, die ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bedingen können. Morbidität und Mortalität in der Postmenopause KHK Anteil Mortalität Osteoporose Brustkrebs Endometrium-Ca Abb. 1: Morbidität und Mortalität postmenopausaler Frauen. Jährliche Inzidenz pro Frauen, USA (modifiziert nach Lobo RA, Am J Obstet Gynecol 173, 1995, 982). FRAUENARZT 43 (2002) Nr

3 FORTBILDUNG + KONGRESS Studien zum Einfluss der Hormonersatztherapie auf das Brustkrebsrisiko gibt es seit Anfang der 70er Jahre. Zahlreiche Studien, v.a. Fall/Kontrollstudien, zum Teil auch groß angelegte Kohortenstudien, wurden publiziert mit inkonsistenten, widersprüchlichen Ergebnissen. Die ermittelten relativen Risiken der größeren Studien liegen zwischen 0,7 und 1,4. Nach epidemiologischen Regeln lassen solche Ergebnisse kaum fundierte Schlussfolgerungen zu. Fünf frühere sog. Meta-Analysen, die zwischen 16 und 39 Studien rechnerisch zusammenfassten, fanden in der Summe keinen Effekt. Die beiden wichtigsten und bisher größten echten Nachanalysen kamen zu den folgenden wesentlichen Ergebnissen: In einer in 2001 publizierten Nachanalyse wurden unter Leitung von Trudy Bush alle relevanten, insgesamt über 45 Studien, die im Zeitraum 1975 bis 2000 publiziert und in MEDLINE gelistet wurden, nachbewertet, und die Schlussfolgerung war The evidence does not support the hypotheses that estrogen use increases the risk of breast cancer.... Nur für sehr lange Behandlungszeiten (länger als 15 Jahre) ließ sich eine leichte Risikoerhöhung nicht völlig ausschließen. Trudy Bush, im März letzten Jahres verstorben, zählte unbestritten zu den weltweit anerkanntesten Epidemiologen auf dem Gebiet der HRT! Die zweite wichtige Nachanalyse ist die der Breast Cancer Collaborative Group (Lancet 1997); sie bewertete 51 epidemiologische Studien mit Frauen mit Brustkrebs im Vergleich zu Frauen ohne diese Erkrankung und berechnete erstmals ein absolutes Risiko im Sinne von Angaben zu einem attributable risk, d.h. die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle, die sich durch eine HRT ergeben könnten: Beginnt man bei Frauen im Alter von 50 Jahren mit einer HRT und führt die HRT über fünf Jahre durch, so steigt die Anzahl der bis zum 75. Lebensjahr diagnostizierten Mammakarzinome um zwei Fälle, nämlich von 77 auf 79. Wurde die HRT über zehn Jahre durchgeführt, so nimmt die Fallzahl um sechs zu (s. Abb. 2). Wichtig ist festzustellen, dass es sich hier um zusätzliche,diagnosen handelt, was nicht beinhaltet, dass es einen ursächlichen Zusammenhang gibt. Auffällig ist, dass das (scheinbar?) erhöhte Risiko nach Absetzen zumeist nach zwei, spätestens nach fünf Jahren nicht mehr zu ersehen war. Dies spricht dafür, dass eine HRT das Karzinom nicht auslöst, sondern unter gewissen Bedingungen vorhandene maligne Zellen stimulieren kann. Von großer Bedeutung ist, dass es sich bei den unter Hormoneinfluss zusätzlich entdeckten Fällen fast ausschließlich um lokalisierte und weniger aggressive Tumore handelt, deren Prognose wesentlich günstiger ist. HRT und Brustkrebsrisiko zusätzliche Fälle 70 Hormone für 10 Jahre 60 Hormone für 5 Jahre keine Hormone Lebensalter (Jahre) Abb. 2: Ist das Brustkrebsrisiko unter HRT erhöht? In der Ordinate sind die zusätzlichen Fälle pro Frauen bei Behandlung ab dem 50. Lebensjahr aufgetragen. Auch dies spricht dafür, dass eine HRT vorhandene Karzinome stimulieren kann, aber nicht kausal auslöst. Daraus folgt, dass für Mammakarzinome, die während oder nach einer HRT entdeckt werden, eine verringerte Mortalität zu erwarten ist dies wurde in der Tat durch mindestens zehn epidemiologische Studien nachgewiesen. Zu bedenken ist allerdings, dass es aus einigen Studien Hinweise gibt, dass die Estrogenspiegel bei den Frauen, die unter HRT Brustkrebs entwickelten, im Durchschnitt etwas höher lagen, als bei denjenigen, die krebsfrei blieben. Auch weisen einige der bekannten Risikofaktoren für Brustkrebs darauf hin, dass ein verstärkter estrogener Einfluss die Häufigkeit von Brustkrebs erhöhen kann. So kann sowohl ein frühes Menarchenalter als auch ein spätes Menopausenalter, d.h. längerer Einfluss von Estrogen, das Risiko erhöhen und andererseits wirkt eine frühe Ovarektomie, d.h. plötzlicher Estrogenentzug, protektiv. Eine frühe ausgetragene Schwangerschaft hat jedoch einen protektiven Effekt, obwohl während einer Schwangerschaft Estradiolspiegel sehr stark ansteigen. Soweit der Estrogeneinfluss das Risiko erhöhen kann, müssen somit weitere Faktoren im Spiel sein, wenn es zum Auftreten eines Brustkrebses kommt dies zeigen demnach bereits die epidemiologischen Studien FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 10

4 Hormoneffekte nur ein Mosaik in der komplexen Karzinogenese Ursächliche Zusammenhänge werden in der Regel nicht durch epidemiologische Studien, sondern durch experimentelle, insbesondere biochemische und molekularbiologische Untersuchungen entdeckt. Die Karzinogenese beginnend mit Veränderungen der normalen Epithelzelle, über Zellproliferation, Karzinome in situ bis hin zum invasiven Karzinom ist äußert komplex. Sie beginnt zumeist mit DNA-Schäden am Erbgut, z.b. bereits genetisch bestimmt oder aber auch durch spontane Mutationen, die jedoch in der Regel durch DNA- Repairmechanismen wieder repariert werden können. Die Zellproliferation einer möglicherweise bereits geschädigten Zelle wird über eine Reihe verschiedener Wachstumsfaktoren angeregt, vorausgesetzt, dass entsprechende Wachstumsfaktor-Rezeptoren (z.b. Tyrosinase-Rezeptoren) vorhanden sind. Es müssen dann Wachstumssignale von der Zellmembran in den Zellkern erfolgen, sog. Signaltransduktion. Die Zellproliferation selbst wird sehr wirksam reguliert über bestimmte Zyklus-Regulatoren wie die Zykline bzw. zyklinabhängigen Kinasen, welche v.a. den Schritt von der G- in die S-Phase regulieren, aber auch durch generelle Proliferationsfaktoren wie Onkogene, die wiederum durch Inhibitoren wie Tumorsuppressor-Gene geregelt werden. Eine ganze Reihe von Faktoren und Mechanismen entscheiden, ob es zum programmierten Zelltod, der Apoptose, kommt. So werden z.b. bei zu schneller und zu häufiger Zellteilung Endstücke der Chromosomen, sog. Telomere, zu schnell verkürzt, was ein Apoptose-Signal darstellt, d.h. der Zelltod einer möglicherweise malignen Zelle bewirkt. Sollte die Zelle aber überleben, ist Voraussetzung für die Bildung der Entstehung von Brustkrebs die Invasion mittels sog. Adhäsionsmoleküle, mittels Angiogenese und zahlreicher Invasionsfaktoren wie spezifische Enyzme, sog. Matrixmetalloproteasen. Die eigentliche Karzinogenese ergibt sich durch gleichzeitige oder sukzessive Störung in der Bildung und Wirkung vieler Kontrollfaktoren der normalen Zellproliferation. Derzeit wird in der Onkologie angestrebt, die verschiedenen Teilschritte der Karzinogenese nur einige wurden genannt therapeutisch anzugehen. In diesem komplexen Prozess können Estrogene nur eine minimale Rolle spielen, wobei sowohl negative, aber auch positive Effekte erwiesen sind. Es gibt keine Hinweise, dass Estrogene per se karzinogen sind, aber sie können bereits maligne Zellen im Sinne sog. (Co-)Promotoren proliferieren, und zwar in Abhängigkeit der erreichten Estrogen-Konzentrationen. Die unter Estrogenen häufigeren Zellteilungen können zu Irrtümern in der DNA-Reduplikation führen, Estrogene können Zykline stimulieren und auch die estrogeninduzierte Stimulierung anderer, sekundärer Wachstumsfaktoren verstärkt das Risiko der Promotion präexistenter maligner Zellen. Gleichzeitig induzieren Estrogene jedoch protektive Mechanismen wie Apoptosesignale oder verstärkte Repairprozesse. Dabei wirken nach neuesten Erkenntnissen möglicherweise bestimmte Abbauprodukte (Metabolite) des natürlichen Estradiols derart protektiv, dass sie bereits in Studien am Menschen zur Therapie von (metastasierenden) Mammakarzinomen klinisch geprüft werden. Die aus der experimentellen Forschung wichtigste Erkenntnis ist jedoch die, dass im Tumorgewebe selbst, unter bestimmten Bedingungen, massive Mengen von Estrogenen gebildet werden, sodass die mit einer HRT zusätzlich gegebenen Estrogene unter normalen Bedingungen belanglos sind. Daraus ergibt sich das neuartige Prinzip, dass vorhandene Mammakarzinome mit sog. Aromatase-Hemmern sehr wirksam behandelt werden können, welche Enzyme bremsen, die im Tumor selbst die Estrogene bilden. Trotzdem ist zu beachten, dass es auch neue Erkenntnisse gibt, dass durch genetisch bedingte Enzymveränderungen aus zugegebenen Estrogenen möglicherweise Abbauprodukte entstehen können, die zusammen mit anderen Giften wie mit Umwelttoxinen oder durch Rauchen in den Tumor gelangen können und dort im negativen Sinne wirken können. Diese Gefahr betrifft jedoch nur ganz spezielle Patientinnen, und es Proliferation von Brustkrebszellen unter Hormoneinfluss Zellproliferation Extinktion (600 nm) 1,2 0,8 0,4 Kontrolle E2 MPA + E2 NET + E2 * p<0,05, Signifikanz im Vergleich zu E2 * * * * Gestagen (logm) und E2 (10-10 M) Abb. 3: Proliferation menschlicher Brustkrebszellen unter Estradiol und Hemmung durch Kombination von Gestagenen. Die Zellproliferation wurde mit der Kristallviolett-Methode gemessen (Mueck AO et al., J Menopause 4, 2000, 8 10). * * FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 43 (2002) Nr

5 FORTBILDUNG + KONGRESS ist noch zu erforschen, unter welchen Bedingungen die üblichen Schutzmechanismen versagen können. Komplizierend kommt hinzu, dass wir in der Regel (außer bei hysterektomierten Frauen) Estrogen mit Gestagen kombinieren müssen. Dessen Einfluss ist immer noch ungeklärt, im Allgemeinen überwiegen antiestrogene Effekte wie etwa durch Down-Regulation der Estrogenrezeptoren oder durch verstärkte Verstoffwechslung des Estrogens, indem bestimmte Enzyme (wie 17-Beta-Dehydrogenasen, Sulfotransferasen) induziert werden oder/und direkt zellbiologisch antiproliferative Effekte erfolgen (etwa durch Apoptose-Signale wie Telomerase-Inhibition, Hemmung von Zyklinen, Induktion von IgF1-Trägerproteinen u.a.). Allerdings gibt es jedoch auch Hinweise auf bestimmte proliferationsstimulierende Mechanismen. Sicher scheint die Abhängigkeit der Gestageneffekte vom Zeitpunkt des Zellzyklus und Dauer der Einwirkungsmöglichkeit. In Kulturen mit menschlichen Brustkrebszellen wird nach eigenen Untersuchungen die estrogenstimulierte Proliferation durch verschiedene Gestagene gehemmt (s. Abb. 3), allgemein wirken Gestagene bei kurzer Exposition eher stimulierend und bei Dauereinwirkung hemmend, woraus das Konzept entwickelt wurde, bei Risikokonstellationen, im extremen Fall nach Diagnose von Brustkrebs, im Zweifelsfall wenn überhaupt eher die kontinuierlich kombinierte Estrogen/Gestagen-Behandlung zu bevorzugen. Es liegen dazu bisher jedoch nur wenige Fall/Kontrollstudien, keine prospektiv randomisierte Studien vor derzeit können daher die Wirkungen von Gestagenen an der Brust nicht beurteilt werden. Praktische Konsequenzen Das physiologische Estrogen, Estradiol, ist nicht karzinogen, aber sehr wahrscheinlich ist, dass Estrogene unter bestimmten Bedingungen vorhandene Krebszellen dosisabhängig stimulieren können. Soweit eine Hormonersatztherapie indiziert ist, wird daher bei Frauen mit sonst erhöhtem Brustkrebsrisiko die niedrig dosierte, möglichst physiologische Substitution empfohlen. Daraus folgt, dass es auch im Zusammenhang mit der hier gestellten Frage entscheidend ist, mittels Anamnese und Diagnostik wie Mammographie ein primär erhöhtes Risiko festzustellen. Eine HRT ist jedoch auch dann nicht kontraindiziert, ausgenommen bei diagnostiziertem Mammakarzinom, für das besondere Regeln bzw. Empfehlungen bestehen. Es sollte Aufklärung darüber erfolgen, dass z.b. starkes Übergewicht oder täglicher Genuss von hochprozentigem Alkohol zu einem wesentlich höheren Risiko führt, als sich statistisch für die Hormonbehandlung aus Studien berechnen lässt. Es gibt zahlreiche Hinweise auf karzinoprotektive Effekte des natürlichen Estradiols. Damit korreliert, dass Tumore in anderen Geweben unter Erstrogeneinfluss gehemmt werden, wie etwa das Karzinom im Dickdarm mit einer ca. 30 % Risikoreduktion, festgestellt in über 25 zum Teil groß angelegten Studien. Möglicherweise wirken sich karzinoprotektive Mechanismen der Estrogene in bestimmten Geweben wie schnell proliferierende Schleimhäute besonders positiv aus, indem z.b. eine bessere Differenzierung der Zellen erreicht wird. Es gibt keine Hinweise auf eine Erhöhung des Risikos von Zervix-, Vulva- oder Vaginalkarzinom durch eine Estrogenbehandlung. Obwohl die Estrogene den gesamten Organismus überfluten und in praktisch allen Geweben nachgewiesen wurden, gibt es keine Hinweise auf Risikoerhöhung etwa von Leber-, Nieren-, Blasen-, oder Magenkarzinom. Anderseits sollten die in epidemiologischen Studien festgestellten Durchschnittszahlen nicht dazu verleiten, von einem generell nicht oder kaum vorhandenen Risiko auszugehen es besteht noch wichtiger Forschungsbedarf z.b. hinsichtlich von genetisch bedingten, möglicherweise starken Risikoveränderungen, die jedoch nur ganz bestimmte Frauen betreffen, und möglicherweise nicht nur hinsichtlich des Mammakarzinoms. Auch hier sind es jedoch nicht die natürlichen Estrogene, sondern exogene Faktoren wie v.a. Karzinogene aus unserer Umwelt, die potentieller Auslöser von Karzinomen wie auch des Brustkrebs sind. Jede HRT sollte unter individueller, strenger Risiko/Nutzen-Abwägung bei regelmäßigen sorgfältigen gynäkologischen Kontrollen erfolgen. Allein aus dem Umstand, dass der Brustkrebs die häufigste maligne Erkrankung der Frau ist, resultiert die Empfehlung, in Abhängigkeit von Alter und identifizierbaren Risiken sorgfältige Früherkennungsuntersuchungen durchzuführen. Diese Empfehlung besteht ganz unabhängig von der Frage einer Hormonmedikation und sollte ein vorrangiges frauenmedizinisches Thema bleiben. Inwieweit eine Hormonersatzmedikation Anlass gibt, diese generellen Empfehlungen noch eindringlicher zu gestalten, ist weit mehr ein Problem der grundsätzlichen Betrachtung als Folge eindeutiger wissenschaftlicher Erkenntnis. Jeder medizinische Eingriff in natürliche Vorgänge bedarf einer Rechtfertigung und einer sorgfältigen Abwägung zwischen Indikation sowie positiven und unerwünschten Folgen. Nur vor dem Hintergrund der individuellen Indikationsstellung, derer auch eine Hormonersatztherapie bedarf, ist ein solcher Entscheidungsprozess zu diskutieren FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 10

6 Addendum Hauptgrund Brustkrebsrisiko!? Die Womens Health Initiative (WHI) ist die bisher größte, insgesamt komplex konzipierte Studie mit einer HRT, wobei einer der Studienarme das Hauptziel hatte, die Primärprävention koronarer Herzerkrankungen (KHK) bei Behandlung mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) in einer Dosierung von 0,625 mg/tag in kontinuierlicher Kombination mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) 2,5 mg/ Tag prospektiv randomisiert vs. Plazebo zu prüfen. Die Rekrutierung begann 1993; geplant war eine Behandlung über 8,5 Jahre. Am (mit Publikation am JAMA 288, ) wurde dieser Studienarm nach im Mittel 5,2 Jahren vorzeitig abgebrochen, nach erster Auswertung von Frauen unter HRT und Frauen unter Plazebo. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Ein Studienarm der WHI mit CEE 0,625 mg/tag ohne Gestagenzusatz wird unter Vergleich vs. Plazebo für derzeit insgesamt hysterektomierte Frauen weiter geführt. Vorzeitiger Abbruch der Womens Health Initiative Als Hauptgrund für den Studienabbruch wurde von der Studienleitung eine fast signifikante Zunahme des Brustkrebsrisikos bei fehlendem Nachweis einer kardiovaskulären Protektion angegeben. In der Tat wurde sogar wie in HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), d.h. wie in der bisher einzigen plazebokontrollierten Studie bei Frauen nach Herzinfarkt mit Feststellung von Re-Infarkten und Mortalität, eine signifikante Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen gesehen. Demgegenüber wurde erwartungsgemäß die Häufigkeit sowohl von Wirbelkörperals auch von Schenkelhalsfrakturen sowie für das Kolonkarzinom signifikant reduziert. Wie aufgrund der Gestagenzugabe zu erwarten, wurde auch das Risiko für das Endometriumkarzinom reduziert, allerdings nicht signifikant. Hinsichtlich der Mortalität zeigten sich für keine Subgruppe signifikante Unterschiede. WHI-Studie: relative und absolute Risiken für den abgebrochenen Studienarm Im Detail wird es viele Diskussionen zu dieser Studie geben, etwa auch zur Statistik, z.b. zu den Trendberechnungen oder dazu, dass sich auf Basis der multivariaten statt univariaten Analyse nur für venöse Thrombosen eine signifikante Risikoerhöhung ergab. Fraglich ist auch, inwieweit bei einer Code-Eröffnung für 40,5 % der Frauen unter HRT (erwartungsgemäß Erkennung des Präparates durch uterine Blutungen!) gegenüber nur 6,8 % der Frauen unter Plazebo von einer plazebokontrollierten Studie gesprochen werden kann. Offensichtlich ist eine wirkliche Verblindung bei einer Langzeitstudie mit HRT kaum möglich. Damit muss gefragt werden, ob nicht unter diesen Bedingungen prospektive Kohortenstudien wie etwa die Nurses Health Studie mit über Frauen und nahezu 20- jähriger Beobachtungsdauer validere Aussagen liefern, auch unter dem Aspekt, dass für die WHI primär insgesamt angesprochen und letztlich nur 4,5 % dieser Frauen rekrutiert wurden, wodurch sicher (auch) eine bestimmte Art der Selektion vorprogrammiert wird, möglicherweise noch stärker als in den so genannten Beobachtungsstudien. Die von der Studienleitung gegebene wesentliche Begründung des vorzeitigen Studienabbruches erhöhtes Brustkrebsrisiko kann jedenfalls nicht nachvollzogen werden, denn dazu ergaben sich keine neuen Erkenntnisse: Dieses Risiko, angegeben als Hazard Risk (HR), lag bei 1,26, war im Übrigen mit dem nominalen 95 %-Konfidenzintervall von 1,00 1,59 noch nicht signifikant, und lag niedriger als in der großen Re-Analyse von 51 Studien (Lancet 1997), in der nach fünfjähriger Behandlung ein Risiko von 1,35 ermittelt wurde. Diese Re-Analyse mit den absoluten Risiken wurde bereits eingangs beschrieben. Wie ausgeführt, waren dabei die unter HRT entstandenen Karzinome fast ausschließlich lokulär und ohne Metastasierungen, entsprechend auch dem Ergebnis von mindestens zehn ausgedehnten Studien, die eine ca. 20 %ige Reduktion der Mortalität bei entsprechender Nachbeobachtung nachwiesen. Dieser Fra- Ereignis relatives Risiko erhöhtes erhöhter vs. Plazebo absolutes Risiko Benefit pro pro Frauen/ Frauen/ Jahr Jahr Mammakarzinom 1,26 8 KHK 1,29 7 Schlaganfall 1,41 8 Lungenembolien 2,11 8 kolorektales Karzinom 0,63 6 Hüftfrakturen 0,66 5 Tab. 1: Relative und absolute Risiken in der WHI-Studie für den abgebrochenen Studienarm mit konjugierten equinen Estrogenen 0,625 mg/mpa 2,5 mg (n=8.506) im Vergleich zu Plazebo (n=8.102) nach im Mittel 5,2-jähriger Behandlung von postmenopausalen Frauen (mittleres Alter bei Studienbeginn 63,2 Jahre). FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 43 (2002) Nr

7 FORTBILDUNG + KONGRESS ge wurde in der WHI bisher nicht nachgegangen. In absoluten Zahlen ergaben sich bei einjähriger Behandlung von Frauen acht zusätzliche Fälle (vgl. Tab. 1 auf S. 1213). Wie eingangs beschrieben, liegt dies unter Beachtung des Alters von durchschnittlich 63 Jahren in dem nach der Re-Analyse zu erwartenden Risikobereich (vgl. Abb. 2 auf S. 1210). Diese Risikoerhöhung zeigte sich ab dem vierten Studienjahr und ausschließlich für die bereits mit einer HRT vorbehandelten Frauen (26 %). Bei Frauen ohne Vorbehandlung (74 %) lag das Risiko bei 1.06 und war damit nicht erhöht. Auch für die WHI muss man demnach folgern, dass Brustkrebs durch HRT nicht ausgelöst wird, sondern vorhandene maligne Zellen bei entsprechend langer Einwirkung von HRT stimuliert werden können, möglicherweise aber nur bei speziellen individuellen Risikokonstellationen wie bei (z.b. genetisch bedingtem) Versagen von protektiven Mechanismen wie Defekt in DNA-Repairsystemen, fehlende Expression von Tumorsuppressorgenen usw. Dabei hatte ein relativ hoher Anteil der Frauen anamnestisch ein erhöhtes Risiko: 34 % waren adipös mit einem BMI >30 kg/m 2, 15 % hatten in der Familie Brustkrebs, 10 % waren Nulliparae, 9 % waren erstgebärend über 30. Lebensjahr und besonders auffallend 50 % waren vor oder während der Studie Raucherinnen ein Risikofaktor, dem nach jüngsten Untersuchungen bei individuellen Konstellationen, wie bei speziellen genetischen Polymorphismen, ein besonders hohes Gewicht zukommen könnte (Bildung toxischer Metaboliten, die möglicherweise unzureichend inaktiviert werden)! In der WHI wird der Studienarm mit Estrogen-Monotherapie weiter geführt, mit der Begründung, dass derzeit die Nutzen/Risiko-Bilanz nicht definitiv abzuschätzen sei. Offensichtlich wird hier im bisherigen Studienverlauf kein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt. Wie eingangs ausgeführt, kann dies jedoch keinesfalls voreilig mit der fehlenden Gestagenkombination begründet werden und schon gar nicht mit dem Fehlen des im abgebrochenen Studienarm verwendeten Gestagens Medroxyprogesteronacetat in Verbindung gebracht werden. Derzeitig kann die Wirkung der Gestagene an der Brust im Zusammenhang mit einer Hormonsubstitution sicher nicht definitiv beurteilt werden, dazu ist die Datenlage zu dünn und auch sehr kontrovers. WHI-Studie: Risikofaktoren im Studienarm mit equinen Estrogenen/MPA (n=8.506) Sowohl biochemische als auch molekularbiologische Untersuchungen, auch eigene, sprechen eher dafür, dass möglicherweise sogar die kontinuierliche Gestagenkombination von Vorteil sein könnte. Der bisherige Verlauf ohne Anstieg des Brustkrebsrisikos im Estrogen-Monoarm der WHI-Studie (Publikationen dazu fehlen!) kann viele Gründe haben. Sowohl die proliferierende Estrogenwirkung also auch pozentiell weitere proliferierende oder modulierende Gestageneffekte betreffen vermutlich derart wenige, ausgesuchte Frauen, dass dies möglicherweise in Studien mit Durchschnittsuntersuchungen nie sicher zu fassen sein wird. Gesichert sind demgegenüber die vielfältigen negativen Gestageneffekte im kardiovaskulären System daher sollte zumindest bei hysterektomierten Frauen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko auf einen Gestagenzusatz völlig verzichtet werden. Der vorzeitige Abbruch der Studie erscheint berechtigt, da nicht zu erwarten war, dass das Studienziel Nachweis einer kardiovaskulären Protektion unter den Bedingungen der WHI hätte bei längerer Behandlung erreicht werden können: Das mittlere Alter lag schon bei Beginn der Studie bei 63 Jahren, insgesamt hatte über ein Fünftel der Frauen ein Alter über 70 Jahre. Es ist erwiesen, dass in diesem Alter zumeist schon arteriosklerotische Veränderungen nachzuweisen sind, wie auch an der kardio- Risikofaktor Anzahl % Hypertonie ,7 erhöhtes Cholesterin ,1 Statin-Gebrauch 590 6,9 früherer Infarkt 139 1,6 Angina pectoris 238 2,8 früherer Insult 61 0,7 Bypass, Angioplastie 95 1,1 frühere Thrombose 79 0,9 Diabetes 374 4,4 Raucherinnen (vor oder während Studie) ,9 frühere HRT ,1 BMI > ,1 Nullipara ,2 Familien-Anamnese Brustkrebs ,1 1. Kind >30. Lebensjahr 723 8,5 Tab. 2: Anzahl der Frauen mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und Brustkrebs bei Beginn der WHI-Studie im Studienarm mit equinen Estrogenen/MPA (n=8.506) FRAUENARZT 43 (2002) Nr. 10

8 vaskulären Anamnese zu erkennen ist (Tab. 2): Ein großer Teil der Patientinnen hatte die wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie (36 %!) oder ausgeprägte Adipositas (BMI >30 kg/m 2 34 %!), Hypercholesterinämie oder Diabetes. 50 % der Frauen waren vor oder während der Studie Raucherinnen, und selbst Hochrisiko-Patientinnen nach Herzinfarkt, Angina pectoris, Insult, Bypassoperationen, Angioplastie u.a. wurden in die Studie mit einbezogen. Subgruppenanalysen für die Hochrisikogruppen (KHK, Insult, Thrombosen) wurden zwar durchgeführt (allerdings nur teilweise, z.b. nicht entsprechend für Raucherinnen, und nur bedingt multifaktoriell) der Hinweis auf gleiches Risiko wie im Restkollektiv ändert nichts an der Tatsache, dass in dieser Studie keine Primärprävention für kardiovaskuläre Erkrankungen im eigentlichen Sinne durchgeführt wurde. Offensichtlich liegen für das Kollektiv insgesamt derart ungünstige Bedingungen vor, dass die erwiesenen positiven Estrogeneffekte nicht mehr im Sinne einer Prävention zum Tragen kommen. Historisch, basierend auf den Kenntnissen von Anfang 1990, erscheint die Durchführung dieser Studie primär sinnvoll, mit den in den USA (bis heute) fast ausschließlich verwendeten equinen Estrogenen und MPA und ausgehend von der Annahme der besonderen Bedeutung von günstigen Lipideffekten, die mit dieser Kombination zweifellos erreicht werden, wie dies auch in der abgebrochenen WHI-Studie nachzuweisen war (wobei allerdings nur eine kleine Subgruppe ausgewertet wurde). Heute wissen wir, dass die Gefäßeffekte wesentlich wichtiger sind und die diesbezüglich günstigen Estrogenwirkungen unter den Bedingungen einer beginnenden bzw. bereits klinisch manifesten Arteriosklerose kaum mehr zum Tragen kommen, demgegenüber die bekannt negativen Gestageneffekte zunehmen, dosisabhängig und möglicherweise stärker mit bestimmten Gestagenen. Wir behandeln heute solche Kollektive mit niedrigeren Estrogendosen und würden zumeist auch andere Präparate wählen. Des weiteren behandeln wir zumeist auch jüngere Patientinnen. Da nach der Menopause die Infarktrate sprunghaft ansteigt, sollte eine Primärprävention auch in der möglichst umgehenden Substitution erfolgen, wobei nahe liegt, das fehlende Estradiol in den vor der Menopause gebildeten niedrigen Mengen wieder zuzuführen. Dies wurde in der Studie nicht überprüft. Wohl über klinisch-experimentelle Arbeiten haben kardiovaskulär-protektive Estrogeneffekte aufgezeigt, und in ca. 40 Fall/Kontroll- und Kohortenstudien zeigte sich das Risiko bis zu 50 % reduziert. Man kann daher unmöglich aufgrund einer einzigen Interventionsstudie in einem möglicherweise falsch ausgewählten Kollektiv einen Nutzen generell in Frage stellen. Auch wir würden jedoch derzeit keine HRT ausschließlich für eine kardiovaskuläre Prävention empfehlen, da es in der Tat notwendig erscheint, diesbezüglich noch mit den in Europa gängigen Präparaten entsprechende Interventionsstudien durchzuführen. Denn auch die Autoren der WHI weisen explizit darauf hin, dass ihre Ergebnisse nicht übertragbar sind auf niedrigere Dosen, andere orale Es- Autoren PD Dr. med. Dipl. Chem. Dr. rer. nat. Alfred O. Mueck Leiter des Schwerpunktes für Endokrinologie und Menopause Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwer Str Tübingen trogene, andere Gestagene oder auf transdermal verabreichte HRT! Bleibt zusammenfassend festzustellen: Die so abgebrochene Studie zeigt unter Vorbehalt der angesprochenen und noch zu diskutierenden weiteren Mängel, dass unter Langzeitbehandlung mit HRT mit einem geringfügig erhöhten Brustkrebsrisiko zu rechnen ist, in der Größenordnung niedriger als bei Adipositas und erhöhtem Alkoholkonsum, wobei aber eine ursächliche Auslösung bisher nie bewiesen wurde, und dass bei älteren Frauen, während der Studie durchschnittlich 65 Jahre, ein Infarktrisiko mit dem gewählten Präparat nicht zu reduzieren ist, sondern v.a. zu Beginn der Behandlung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht. Dabei hatte allerdings ein großer Teil der geprüften Frauen die bekannten Risikofaktoren wie Hypertonie, starke Adipositas, Nikotinabusus und Hypercholesterinämie. Demgegenüber konnten kolorektale Karzinome und osteoporotische Frakturen, auch Hüftfrakturen, signifikant gesenkt werden. Zum Benefit der HRT hinsichtlich der Behandlung vaginaler, urologischer und klimakterischer Beschwerden gibt es zumindest bisher aus dieser Studie keinerlei Hinweise. Literatur bei den Verfassern Prof. Dr. med. Alexander T. Teichmann Chefarzt der Frauenklinik Klinikum Aschaffenburg Am Hasenkopf Aschaffenburg FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 43 (2002) Nr