GYN ALLROUND: FORTBILDUNG UNTER SÜDLICHER SONNE Teneriffa, Februar Fakt oder Fiktion?

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1 GYN ALLROUND: FORTBILDUNG UNTER SÜDLICHER SONNE Teneriffa, Februar 2013 Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Fakt oder Fiktion? ALFRED O. MUECK MD.PharmD.PhD. Univ.Prof. Dr.med. Dipl.Biochem. Dr.rer.nat. Universitäts-Frauenklinik Tübingen Abt. Endokrinologie/Menopause, Leiter Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württemberg Capital Medical University Peking, Beijing OB/GYN Hospital (WHO Zentrum), China Honorary Director und Professuren für Experimentelle Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis?

2 Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? WHI: Signifikante Senkung des Brustkrebsrisikos, anhaltend auch nach Ende der Estrogentherapie Ragaz J, et al. Abstract Number 1410.

3 Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? WHI: zu dieser Fragestellung einzige randomisierte, plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studie: signifikante, über 30%-ige Risikoreduktion während siebenjähriger Therapie, anhaltend auch noch 4 Jahre nach Absetzen der Estrogentherapie zahlreiche karzino-protektive Mechanismen, z.b. Apoptose unter Estradiol oder Entwicklung protektiver Estradiol-Metaboliten Chlebowski RT, Anderson GL. J Natl Cancer Inst 2012; 104: (early online March 16). Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis?

4 Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung der Karzinogenese Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikosenkung für Brustkrebs 1. Apoptose vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion karzinoprotektiver Estrogenmetaboliten potentiell ergänzt durch karzinoprotektive Eigenschaften von natürlichem Progesteron? Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung der Karzinogenese Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikoerhöhung für Brustkrebs 1. Stimulation vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion genotoxischer Estrogenmetaboliten

5 International Agency for Research on Cancer (WHO) World Health Organization PRESS RELEASE 29 th of July, 2005; WHO Nr. 167 WHO CLASSIFIES ESTROGENS AND COMBINED ESTROGEN-PROGESTOGEN COMBINATIONS USED FOR HORMONAL CONTRACEPTION AND HRT AS 'CARCINOGENIC' TO HUMANS'. IARC. Monograph 1999; 72: Cogliano V et al. Lancet Oncology 2005; 6: IARC. Monograph 2007; 91(1): Mueck AO (federführend) Geburtsh Frauenheilk 2005; 65: ; Senologie 2005; 2: ; Frauenarzt 2005; 46:

6 Die IMS* akzeptiert die WHO Klassifikation von karzinogenen' Hormonen nicht! *International Menopause Society Schneider HPC, Mueck AO, Kuhl H. Climacteric 2005; 8: Die ISGE* akzeptiert die WHO Klassifikation von karzinogenen' Hormonen nicht! *International Society of Gynecological Endocrinology Mueck AO, Seeger H. Gynecol Endocrinology 2008; 24:

7 Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung der Karzinogenese Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikoerhöhung für Brustkrebs 1. Stimulation vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion genotoxischer Estrogenmetaboliten

8 Stimulierung der Proliferation von bereits vorhandenen Brustkrebszellen: Vergleichbare bis stärkere Effekte der equinen Estrogene im Vgl. zu Estradiol Mueck AO, Seeger H, Wallwiener D. Climacteric 2003; 6: Stimulierung der Proliferation von bereits vorhandenen Brustkrebszellen: Stärkere Effekte der Growth Factors vom Stroma im Vgl. zu Estradiol Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Europ J Gyn Oncol 2004; 25:

9 Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung der Karzinogenese Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikoerhöhung für Brustkrebs 1. Stimulation vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion genotoxischer Estrogenmetaboliten Bestimmte Estrogenmetaboliten selbst in sehr geringen Konzentrationen biologisch aktiv Seeger H et al. Maturitas 2006; 54:

10 Von der Initation einer Krebszelle zum klinischen Karzinom...durch Estrogenmetaboliten und Langzeitproliferation R R R HO HO O Estrone/Estradiol [E 1 /E 2 ] E1: R, = O E2: R, -OH HO 4-OHE 1 /E 2 O E 1 /E 2-3,4-Q Error-prone base excision repair Apurinic sites Depurinating adducts DNA Mutations Breast cancer Estradiol Katecholestrogene sehr reaktive (Semi)Quinone >> DNA Destruktion Mutation Neue (erste) Krebszelle Langzeit-Proliferation zum klinischen Karzinom Genotoxische Estrogenmetaboliten und oxidativer Zellstress ( one-electron-transfer ) Mueck AO, Seeger H. Climacteric 2007; 10:

11 Nur bei exzessivem oxidativen Stress* können sich genotoxische Estrogenmetabolite bilden! Conference of the U.S. National Cancer Institute of Bethesda, USA: "New Role for Estrogen in Cancer?" (March 16-18, 1998) *induziert durch Rauchen, Umweltfaktoren, Medikamente, Erkrankungen, etc. Service RF. Science 1998; 279(5357): Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1.Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2.Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3.Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4.Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5.Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis?

12 Geburtsh Frauenheilk 2004; 63: Der membranständige Prog.Rez. 1 ist im malignem Brustgewebe stark exprimiert und vermittelt die Proliferation durch bestimmte Gestagene in 'Cross-Talk' mit anderen Zellkomponenten Progesterone PGRMC1 Cell membrane PAIRBP1 mpr ERK1/2? PR/PGR Cell nucleus Edwards Mueck et al., Journal AO, Xiangyan of Steroid Biochemistry Ruan. & Molecular Biology 83 (2003) Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5:

13 Brustkrebsrisiko durch die Gestagenkomponente: Bedeutung des membranständigen PR-Rezeptors Neubauer H et al. Menopause. 2011; 18(8): Editorial: Klinisches Karzinom nur bei jahrelanger ungebremster Proliferation Krebsdurchmesser 1 cm Anzahl Krebszellen Klinische Diagnose (Mammographie) Jahre Mueck AO, Ruan X. Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5:

14 ...bis dahin können viele karzinoprotektive Mechanismen arbeiten Krebsdurchmesser 1 cm Anzahl Krebszellen Klinische Diagnose (Mammographie) Jahre Mueck AO, Ruan X. Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5: jedoch können (bestimmte?) Gestagene diese Proliferation stark beschleunigen...! Krebsdurchmesser 1 cm Anzahl Krebszellen Klinische Diagnose (Mammographie) Jahre Mueck AO, Ruan X. Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5:

15 Breast Cancer - Hormones - Mechanisms Collaboration research: China and Germany *) supported by Chinese Health Authorities and National Natural Science Foundation of China Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Inhibierung oder Stimulierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis?

16 Mechanismen der Karzinogenese: Experimentelle vs. klinische Daten Seeger H, Mueck AO. J Steroid Biochem Mol Biology 2008; 109: E3N-Studie: Kein erhöhtes Brustkrebsrisiko mit Estradiol + Progesteron oder Dydrogesteron - n = ; Mammakarzinome - HRT ever users 70 %, mittlere HRT-Dauer: 7 Jahre RR 95% KI - keine Anwendung einer HRT 1.00 (Bezug!) - Estradiol + Progesteron Estradiol + Dydrogesteron Estrogene + andere Gestagene geprüft: MPA, Medrogeston, NETA, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat u.a. Fournier A. et al. Breast Cancer Research 2008; 107:

17 Absolutes Risiko für Brustkrebs in der WHI unter der kombinierten HRT (bei Analyse im Gesamtkollektiv) etwa ein Promille pro Jahr! Dieses erhöhte Risiko wird von den Autoren der WHI als sehr gering bezeichnet. WHI Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; 291: Brustkrebsrisiko unter HRT? Ordinate: zusätzliche Fälle pro Frauen bei Behandlung ab dem 50 Lj Hormone für 10 Jahre Hormone für 5 Jahre Keine Hormone 40 Oxford-Reanalyse, 51 Studien Lancet Beral V et al. Lancet Oct 11;350(9084):

18 Risikofaktoren für Brustkrebs (Auswahl) Absolute Zunahme der Brustkrebsfälle pro Frauen 5 J. Estrogentherapie = Risikoabnahme oder -zunahme 5 J. Estrogen/Gestagen-Therapie = + 4 späte Menopause = + 13 Body-Mass-Index (BMI) = + 15 Raucherinnen = + 23 Bewegungsmangel (< 2 x 40 min/wo) = Whisky pro Tag (> 5 g/d) = + 25 Body-Mass-Index (BMI) > 30 = bis + 45 Mueck AO. Gyne 2004; 25: (Re-) Analyse Schlüsselstudien: Brustkrebsrisiko/ Hormone auf Basis der 'Bradford Hill' Kriterien Oxford-Analyse (51 Studien): Risiko möglich, aber absolut sehr gering! Shapiro S et al. J Fam Reprod Health Care 2011; 37:

19 (Re-) Analyse Schlüsselstudien: Brustkrebsrisiko/ Hormone auf Basis der 'Bradford Hill' Kriterien WHI kombinierter Arm: Risiko möglich, aber absolut sehr gering! Shapiro S et al. J Fam Plann Reprod Health Care Jul;37(3): Epub 2011 Jun 2. (Re-) Analyse Schlüsselstudien: Brustkrebsrisiko/ Hormone auf Basis der 'Bradford Hill' Kriterien WHI Estrogen-Arm: Protektion möglich, aber absolut sehr gering! Shapiro S. et al. J Fam Plann Reprod Health Care Oct;37(4): Epub 2011 Jun 2.

20 (Re-) Analyse Schlüsselstudien: Brustkrebsrisiko/ Hormone auf Basis der 'Bradford Hill' Kriterien Million Women Studie: Wegen zuvieler Fehler nicht aussagekräftig! Shapiro S et al. J Fam Plann Reprod Health Care Apr;38(2): Epub 2012 Jan 16. GYN ALLROUND: FORTBILDUNG UNTER SÜDLICHER SONNE Teneriffa, Februar 2013 Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Fakt oder Fiktion? ALFRED O. MUECK MD.PharmD.PhD.

21 Brustkrebsrisiko durch Hormone: Fakt oder Fiktion? ALFRED O. MUECK: FAKT! Aber nur unter bestimmten, sehr seltenen Konstellationen. Strenge Indikationsstellung bei bekannt höherem Risiko, bei eingeschränkter Immunabwehr und sehr junge Frauen. GYN ALLROUND: FORTBILDUNG UNTER SÜDLICHER SONNE Teneriffa, Februar 2013 Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Fakt oder Fiktion? ALFRED O. MUECK Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!