DFG/ BMBF Klinische Studien - Ausschreibung und Verfahren

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1 DFG/ BMBF Klinische Studien - Ausschreibung und Verfahren Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) mit Unterstützung von Dr. Isabell Hahn und Dr. Eva Müller-Fries, DLR

2 Hintergrund DFG Einzelverfahren beschränkt Focus monozentrische, Phase I/II Studien etc. keine Förderung großer, akademischer, multizentrischer klinischer Studien Studienqualität häufig schlecht klinische, biometrische, organisatorische Mängel fehlende akademische Akzeptanz / Qualifikation unzureichende Finanzierung DFG Denkschrift Klinische Forschung

3 jährliche Ausschreibung DFG / BMBF Klinische Studien Zweck erhöhte Akzeptanz klinischer Forschung über realistisch geplante, klinisch relevante Projekte langfristig als Standard-Förderverfahren zu etablieren Fördervolumen Fördermittel wurden z.t. nicht ausgeschüttet! Initial (2005) 10 Mio, jetzt (2009) 30 Mio DFG

4 Projektthemen interventionell, prospektiv, multizentrisch, Patienten-orientiert DFG: kontrollierte, nicht pharmakologische Therapie-, Diagnosestudien, Sekundärprävention, Prognose Studien mit Intervention BMBF: Kontrollierte Arzneimittel-Therapiestudien (systematische Reviews) Nicht: monozentrisch, Gesundheitsökonomie, Phase I Studien, gewerbliche Projekte DFG/BMBF Antragsleitfaden

5 Systematic Reviews gemäß QUORUM statement Lancet 1999;354:1896ff Einstufiges Verfahren Hauptantrag, max. 12 Seiten Kliniker & Methodiker (IMBI) verlangt Vorlage verbindlich online verfügbar, Vers Einreichung elektronisch 1-seitiges PDF unterschrieben nachzureichen DFG/BMBF Antragsleitfaden

6 Klin. Studien - Verfahren 2-stufig, englisch Stufe 1 (Vorantrag) Antragsskizze, 6-seitig elektronisch + PDF Dokument Outline vorhanden verbindlich, Version beachten Deadline Stufe 2 (Hauptantrag) 15 Seiten (+ Anhänge) zzgl. diverse Anlagen Finanzplan Zentrenzusagen Belastbare Rekrutierungszahlen nur nach Aufforderung, Deadline 2-4 Monate DFG/BMBF Antragsleitfaden

7 Template (Vorantrag) Präzise Angaben zu Antragsteller Titel Indikation Fragestellung Intervention Experimentell & Kontrolle Ein- /Ausschlusskriterien Endpunkt(e) Studientyp Statistik Fallzahl Dauer Zentren... 7

8 Vorantrag Angaben zu Zielsetzung & Relevanz Vermeidung von Bias Glaubwürdigkeit der Rekrutierung Ethische Belange Antragsteller & Partner 8

9 Inhaltliche Gestaltung der Anträge 3. JUSTIFICATION OF DESIGN ASPECTS 3.1 CONTROL(S)/COMPARATOR(S) Justify the choice of control(s)/comparison(s) 3.2 INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA Justify the population to be studied (generalisability / representativeness) 3.3 OUTCOME MEASURES Justify the endpoints chosen (other trials / guidelines) Justify clinical relevance of the outcome measures 9

10 Inhaltliche Gestaltung der Anträge 3.5 PROPOSED SAMPLE SIZE/POWER CALCULATIONS justification for the assumptions underlying the power calculations. Give evidence on -compliance -loss to follow up rate 3.6 FEASIBILITY OF RECRUITMENT What is the evidence that the intended recruitment rate is achievable (e.g. pilot study, preceding trials)? 10

11 Inhaltliche Gestaltung der Anträge Monitoring Monitoring-Verantwortliche Erläuterung der Monitoring-Strategie, Darstellung der Monitoring Schwerpunkte Neu: Pre StudyVisit erforderlich Source data verification: Prozentsatz der Daten, die verifiziert werden (ggf. unterschiedliche Anteile für bestimmte Datengruppen) Angabe der Monitoring-Tage pro Visit und Prüfzentrum 11

12 Vorantrag Finanzplan Vollständige Kalkulation von Klinikmanagement Projektmanagement Fallgeld Datenmanagement Statistik Qualitätssicherung/ Monitoring Material, Medikation Reisen, Treffen... für die gesamte Laufzeit! 12

13 Finanzplan Aufwand realistisch ermitteln Fallzahl, Laufzeit, Umfang Eigenbedarf Beteiligte (Zentren, Dokumentation etc.) versteckte Kosten bedenken Sponsorfunktion nach AMG Logistik, Material, Reisekosten, Gebühren Vorgaben berücksichtigen DFG/ BMBF Personalkosten oder Person benennen DFG Vordruck /05 13

14 Finanzvolumen BMBF 2004 Antragsvolumen 850t ,2 Mio gefühlter Schnitt Starke Diskrepanz zwischen Skizze und Hauptantrag Mittel wurden bislang oft nicht ausgeschüttet 14

15 Finanzierungsplan - Allgemeines wer / was, wozu, wie lange, wie häufig? was kostet es? nachvollziehbar vollständig möglichst knapp keine Unterfinanzierung der Studie Finanzvolumen muss den Gutachtern plausibel werden 15

16 Finanzierungsplan - Patientenfallgeld Arzt, 12 h / Patient Rekrutierung, Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien (2,5 h) Aufklärung des Patienten (1 h) Erläuterung der Lebensqualitätsbögen (1 h) Koordinierung aller studienbedingten Untersuchungen (3 h) Durchführung der Nachuntersuchungen (1,5 h) Dokumentation (ecrf) (3 h) 70 Patienten * 12 h * 37 = Referenzpathologie (s. S. 9 Studienprotokoll) 70 Patienten * 30 = S Patientenfallgelder: Muster bitte an Ihre Bedürfnisse anpassen 16

17 Antragsausschluss Skizzen vorab ausgeschlossen (von 203) Kein Biometriker (unterschrieben) Kein klares Design Keine Intervention Beobachtungsstudie Einschluss Gesunde, Phase I DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen 17

18 Begutachtung (Vorantrag) international mind. 2 Fachgutachter können vorgeschlagen werden Rückmeldung gemäß Bewertungskatalog 1 Biometriker Paneldiskussion Schwellenscore nötig zur Hauptantragstellung DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen 18

19 Musterbewertung - 1 DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen 19

20 Musterbewertung - 2 xxx DFG Auskünfte/ eigene Erfahrungen 20

21 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEWERTUNGEN Anteil der Scores in 193 analysierten Skizzen (%) excellent very good good satisfactory unsatisfactory poor 21

22 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ Mängel / Schwächen in 193 analysierten Skizzen (%) BEFUNDE sample size / power outcomes impact methods against bias controls evidence analyses intervention design objectives assessment of outcomes selection recruitment pilot data losses, compliance ethics novelty generalizability 22

23 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEFUNDE DETAILS Fallzahl (36%) -In der Regel Basis für Fallzahlberechnung unklar - Effektgrößen überschätzt / nicht belegt -Annahmen zur Compliance fehlen/unklar Endpunkte (32%)- mangelnde klinische Relevanz / Rationale nicht beschrieben -Surrogatparameter -zu viele Outcomes -zu diffuse Endpunkte -Messmethode(n) nicht validiert 23

24 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEFUNDE DETAILS Verzerrung (22%) -Confounder -Verzerrung beim Einschluss -Beobachter Bias Kontrollen (22%) -Goldstandard fehlt -Rationale für Kontrolle(n) unklar -historische Kontrollen 24

25 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEFUNDE DETAILS Evidenz (20%) -Zielsetzung nicht überzeugend -da Evidenz nicht gut belegt Analyse (20%) -Rationale fehlt -methodologisch inadäquat -Beschreibung unvollständig -Interimanalysen fehlen 25

26 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEFUNDE DETAILS Intervention (19%) -ungeeignet die Frage zu beantworten -Art / Dauer nicht OK -zu vage beschrieben Rekrutierung (14%) -Rekrutierbarkeit der Patientenzahlen nicht realistisch / nicht belegt 26

27 PROJEKTTRÄGER FÜR DAS Dr. Isabell Hahn Projektträger im DLR Gesundheitsforschung KKS Symposium; Leipzig; 13/ BEFUNDE DETAILS Selektion (14%) -Begründung der zu untersuchenden Population unzulänglich -Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse zweifelhaft Pilotdaten (10%) -Untersuchung verfrüht -Pilotdaten fehlen 27

28 Biometrische Aspekte bei der Erstellung einer Projektskizze Meinhard Kieser Institut für Medizinische Biometrie und Informatik

29 Übersicht Wo kommt Biometrie in der Skizze vor? Die zentrale Rolle der Fallzahlplanung Fallzahl hängt ab von... Fallzahl hat erheblichen Einfluss auf... Schlüsselelemente der Fallzahlplanung interdisziplinär Biometrie-spezifisch Titel 29

30 Titel 30

31 Titel 31

32 Zentrale Rolle der Fallzahlplanung Fallzahl hängt ab von Vergleichsintervention(en) (3.1 Control(s) / Comparator(s)) Population (3.2 Inclusion / Exclusion Criteria) Zielgröße (3.3 Outcome Measures) Design (3.4 Methods Against Bias) erwarteter Interventionseffekt und Streuung (3.5 Proposed Sample Size / Power Calculations) Auswertungsverfahren (4. Statistical Analysis) Titel 32

33 Zentrale Rolle der Fallzahlplanung (2) Fallzahl hat erheblichen Einfluss auf Durchführbarkeit der Studie (3.6 Feasability Of Recruitment) Nutzen-Risiko-Abwägung (5. Ethical Considerations) Kosten (7. Financial Summary)... womit alle Kapitel der Skizze relevant involviert sind! (außer 2. The Medical Problem und 6. Trial Management) Titel 33

34 Schlüsselelemente der Fallzahlplanung -interdiszplinär Wahl der Zielgröße(n) in anderen Studien verwendet? durch Guidelines empfohlen? relevant für Fragestellung und Population? validiert? Titel 34

35 Schlüsselelemente der Fallzahlplanung -interdiszplinär(2) erwarteter Interventionseffekt Welches Ausmaß ist klinisch relevant? Evidenz für Annahme(n) bzgl. Effekt und Streuung? Zu erwartende Raten für Screening failures? Non-Compliers? Lost to follow-ups? Idealerweise in Zusammenarbeit mit BiometrikerIn! Titel 35

36 Titel 36

37 Schlüsselelemente der Fallzahlplanung (3) Biometrie-spezifische Aufgaben Auswertungsstrategie (4. Statistical Analysis) Fallzahlberechnung (3.5 Proposed Sample Size / Power Calculations) Randomisierungsverfahren (3.4 Methods Against Bias) Kostenschätzung (7. Financial Summary, Teil Data Management und Biostatistik) Optimiert Ihr(e) BiometrikerIn für Sie! Kontaktieren Sie uns! Titel 37

38 Hauptantrag Herausforderungen: Eingehen auf Gutachter Zentrenzusagen und Informationen Belastbare Rekrutierungszahlen und Zeitplanung Detaillierter, tragfähiger Finanzplan BMBF: Laufzeitbezogen DFG: zunächst 3 (+x) Jahre 38

39 Erfolgsrate Skizze, eingereicht Skizze, begutachtet Hauptantrag gefördert (1) 2005 (2) 2006 (3) 2007 (4) 2008 (5) 5% 9% 8% 11%? 39

40 Erfolgsrate KKS/ IMBI (1) 2005 (2) 2006 (3) 2007 (4) 2008 (5) 67% 0% 23% 17%? Skizze Hauptantrag gefördert 40

41 Leitfaden Unterlagen erörtert viele Details, Inhalte etc. Templates Für Skizze und Hauptantrag, verbindlich Link 41

42 Wir unterstützen Sie gerne, brauchen aber (auch) Zeit! Deadline ist der 29. Okt

43 Kontakt Richten Sie Ihre Anfragen bitte rechtzeitig an: Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Voßstr. 2/ Gebäude Heidelberg Institut für Medizinische Tel.: / Steffen.Luntz@med.uni-heidelberg.de Biometrie und Informatik INF Heidelberg Tel / Meinhard.Kieser@imbi.uni-heidelberg.de 43