PazoDoble EudraCT-No: Deutsche Synopse

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1 Studientitel Prüfplan-Code Sponsor Leiter der klinischen Prüfung Studien-Phase Deutsche Synopse Pazopanib versus Pazopanib plus Gemcitabin in Patientinnen mit rezidivierten oder metastasierten uterinen Leiomyosarkomen oder uterinen Carcinosarkomen: eine multizentrische, randomisierte klinische Prüfung der Phase II der NOGGO und der AGO - PazoDoble - PazoDoble Universitätsmedizin Greifswald Vertreten durch Dr. Holger Kock Fleischmannstr. 8 D Greifswald Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) holger.kock@uni-greifswald.de Professor Dr. med. Alexander Mustea Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ferdinand-Sauerbruch-Straße D Greifswald Tel.: +49 (0) 3834/ Fax: +49 (0) 3834/ alexander.mustea@uni-greifswald.de Klinische Phase II Studie nach IND ja nein FDA covered study Anzahl der Studienzentren Geplante Länder Geplante Gesamt- Studiendauer Individuelle Studiendauer Indikation Zielkriterien ja nein Diese Studie wird in bis zu 14 Prüfzentren durchgeführt. Deutschland Beginn der Rekrutierung (FPI): QIII 2013 Rekrutierungsdauer 20 Monate Ende der Rekrutierung (LPI): QII 2015 Ende der Behandlungsphase (LP aus der Behandlung = Studienende): QII 2016 Nach Behandlungsende und/oder nach Progression werden die Patienten alle 3 Monate ± 28 Tage nachbeobachtet bis zum Tod oder bis zum Studienende (je nachdem, was zuerst eintritt) Rezidivierte oder metastasierte uterine Leiomyosarkome oder Carcinosarkome Primäre Zielkriterien: 6 Monate progressionsfreies Überleben (= Anteil an Patienten ohne Progression nach 6 Monaten) Eine zweite maligne Erkrankung oder klinische Progression - Patienten, bei denen progressionsfreies Überleben (PFS) nach 6 Monaten nicht bekannt oder nicht angegeben ist, werden als Non-Responder behandelt Sekundäre Zielkriterien: Objektive Ansprechrate (RECIST v1.1 Kriterien) Dauer des Ansprechens, definiert als der Zeitraum in Monaten von der ersten Feststellung von CR oder PR bis zum ersten Auftreten von PD oder Tod Deutsche Synopse Version 1.4, /7

2 Studiendesign Geplante Anzahl an Patienten Randomisierung Patienten-Auswahl Progressionsfreie Zeit (TTP) definiert als der Zeitraum in Monaten vom ersten Therapiezyklus bis zur Feststellung von PD Gesamtüberleben (OS) berechnet vom Tag des Studieneinschlusses bis zum Tod Progressionsfreies Überleben (PFS) berechnet vom Tag des Studieneinschlusses bis PD/Tod Sicherheit und Verträglichkeit Bestimmung der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30- Fragebögen) Translationale Forschung innerhalb einer Tumorbank Diese Studie ist eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische Phase-II-Studie zur Bestimmung des progressionsfreien Überlebens von Patienten mit refraktären oder rezidivierten metastasierten uterinen Leiomyosarkomen oder uterinen Carcinosarkomen. 87 Patienten mit uterinem Leiomyosarkom 20 Patienten mit uterinem Carcinosarkom Patienten mit uterinem Leiomyosarkom werden in einem 1:1-Verfahren randomisiert, um eine der folgenden Therapien zu erhalten: Arm A: Pazopanib 800 mg oral 1x täglich plus Gemcitabin 1000 mg/m 2 i.v. über 30 min Tag 1 und Tag 8 q3w oder Arm B: Pazopanib 800 mg oral 1x täglich Patienten mit uterinem Carcinosarkom werden gemäß Arm A behandelt. Einschlusskriterien: Patienten dürfen nur in die Studie eingebracht werden, wenn sie ALLE folgenden Kriterien erfüllen: 1. Schriftliche Einverständniserklärung der Patienten vor der Durchführung studienspezifischer Maßnahmen/ Untersuchungen und Bereitschaft der Patienten sich an die Behandlungsvorgabe und die Nachsorgeuntersuchungen/-maßnahmen zu halten. Untersuchungsergebnisse aus der klinischen Routine, die vor Unterschrift der Einverständniserklärung erhoben wurden (z.b. Blutbild, Bildgebung) können für die Screening/Baseline- Untersuchung verwendet werden, sofern die Untersuchungen gemäß Prüfplan durchgeführt wurden. 2. Histologisch oder zytologisch gesichertes uterines Leiomyosarkom oder uterines Carcinosarkom (inklusive Subtypen) 3. Patienten müssen bereits eine oder zwei vorherige Chemotherapien erhalten haben 4. Bei Patienten mit vorausgegangener Anthrazyclin-Therapie muss mittels Echokardiogramm oder MUGA Scan eine normale Herzfunktion (= LVEF mind. 50%) nachgewiesen werden. 5. Eine vorausgegangene Chemotherapie mit Gemcitabin ist zulässig, sofern die letzte Therapiegabe mindestens 8 Wochen zurückliegt. 6. ECOG Status von 0 oder 1 7. Alter 18 Jahre 8. Es muss eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien vorliegen (Im Fall einer Tumor-Debulking-Operation muss im Anschluss ein CT-Scan Staging durchgeführt werden) 9. Fähigkeit zu schlucken und orale Medikation bei sich zu behalten. 10. Ausreichende Organfunktion, wie in Tabelle 1 definiert: Deutsche Synopse Version 1.4, /7

3 Tabelle 1: Definitionen für eine ausreichende Organfunktion System Laborwerte < 1 Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1.5 X 10 9 /L Hämoglobin 1 9 g/dl (5.6 mmol/l) Thrombozyten 100 X 10 9 /L Prothrombin Zeit (PT) oder 1.2 X ULN international normalized ratio (INR) 4 Partielle Thromboplastin-Zeit 1.2 X ULN (PTT) Hepatisch 2 Gesamt-Bilirubin 1.5 X ULN AST and ALT 2.5 X ULN Niere Serum-Kreatinin 1.5 mg/dl (133 µmol/l) Oder, wenn >1.5 mg/dl: 50 ml/min Kalkulierte Kreatinin Clearance Urin Protein zu Kreatinin Ratio (UPC) 3 1 Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Screening Untersuchung keine Bluttransfusion erhalten haben. 2 Begleitende Erhöhung von Bilirubin und AST/ALT über 1.0 x ULN (obere Grenze des Normbereichs) sind nicht zugelassen. 3 Falls UPC 1, muss eine 24-Stunden-Urin-Protein-Analyse vorgenommen werden. Patientinnen müssen einen 24-Stunden Urin-Protein-Wert < 1 g aufweisen um geeignet zu sein. 4 Patientinnen, die therapeutisch antikoaguliert werden, dürfen an der Studie teilnehmen, wenn ihr INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs des gewünschten Antikoagulations- Levels liegt. 11. Nicht gebärfähige Frauen (z.b. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich jede Frau, auf die mindestens einer der folgenden Punkte zutrifft: Hysterektomie Bilaterale Oophorektomie (Ovariektomie) Bilaterale Tubenligation Postmenopausal Patientinnen, die keine Hormonersatztherapie anwenden, müssen ihre letzte zurückliegende Menstruation seit 1 Jahr gehabt haben und älter als 45 Jahre alt sein, ODER, im fraglichen Falle, einen FSH-Wert >40 miu/ml und einen Östrogenwert <40pg/mL (<140 pmol/l) aufweisen Patientinnen, die eine Hormonersatztherapie anwenden, müssen ihre letzte zurückliegende Menstruation seit 1 Jahr gehabt haben und älter als 45 Jahre alt sein, ODER müssen die Menopause nachgewiesen haben basierend auf FSH- und Östrogen- Konzentrationen vor Beginn der Hormonersatztherapie. ODER Deutsche Synopse Version 1.4, /7

4 Negativer Serumschwangerschaftstest von gebärfähigen Frauen innerhalb 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, bevorzugt so kurz wie möglich vor der ersten Dosis, und Einwilligung für eine adäquate Kontrazeption. Adäquate Methoden der Kontrazeption, sofern diese durchgehend und in Übereinstimmung mit der Produktinformation und den Anweisungen des behandelnden Arztes verwendet werden, sind: Komplette sexuelle Abstinenz über 14 Tage vor Start der Studienmedikation, während der Behandlungsphase und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation Orale Kontrazeption, entweder kombiniertes oder alleiniges Progesteron Injizierbares Progesteron Implantate von Levonorgestrel Kontrazeptiver Vaginalring Kontrazeptive Transdermalpflaster Intrauterinpessar/Spirale mit einer dokumentierten Fehlschlagrate von weniger als 1% pro Jahr Männlicher Partner: Sterilisation (Vasektomie mit dokumentierter Azoospermie) vor dem Studienbeginn der Patientin, und dieser Mann ist der einzige Sexualpartner der Patientin Doppelte Barriere-Methode: Kondom und Diaphragma/Scheidenpessar mit einem vaginalen spermiziden Wirkstoff (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen) Stillende Patientinnen müssen das Stillen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abbrechen und müssen während der Behandlungsphase und während 14 Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf das Stillen verzichten. Ausschlusskriterien: Patienten sind aus der Studie ausgeschlossen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: 1. Zurückliegende maligne Erkrankung Hinweis: Patientinnen mit einer anderen malignen Erkrankung, die über 5 Jahre krankheitsfrei, d.h. progressionsfrei waren, oder Patientinnen mit der Vorgeschichte eines komplett resezierten nicht-melanomartigen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind von diesem Ausschluss ausgenommen) 2. Vorherige Behandlung mit Angiogenesehemmern, einschließlich Bevacizumab und Tyrosinkinase-Inhibitoren 3. Aktive maligne Erkrankung oder jede maligne Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation mit Ausnahme von Leiomyosarkom und Carcinosarkom 4. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Metastasen, ausgenommen Personen mit vorbehandelten Metastasen des ZNS, die asymptomatisch sind und innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation keine Steroide oder Anti-Anfalls-Medikamente erforderten. Deutsche Synopse Version 1.4, /7

5 Screening mit ZNS-bildgebenden Untersuchungen (Computer- Tomographie [CT] oder Magnet-Resonanz-Bildgebung [MRI] ist nur erforderlich, falls klinisch indiziert oder bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen) 5. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalitäten, die das Risiko für gastrointestinale Blutung erhöhen, unter anderem: Aktive Magengeschwür-Erkrankung Bekannte intraluminale metastatische Läsion/en mit Verdacht auf Blutung Entzündliche Darmerkrankung (z.b. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), oder andere gastrointestinale Voraussetzungen mit erhöhtem Risiko der Perforation Vorgeschichte von abdominalen Fisteln, gastrointestinaler Perforation oder intra-abdominalem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie Diarrhö Grad 3 oder 4 6. Verlängerung des korrigierten QT Intervalls (QTc) > 450 msecs nach Barzett s Formel 7. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Bedingungen innerhalb der letzten 6 Monate: Kardiale Angioplastie oder Stenting Myokard-Infarkt Unstabile Angina Koronar-Arterien-Bypass-Operation Symptomatische periphere vaskuläre Erkrankung Klasse III oder IV kongestive kardiale Vorschädigung definiert durch die New York Heart Association (NYHA) Nur bedingt kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von 140 mmhg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von 90mmHg] Hinweis: Beginn oder Regulierung von blutdrucksenkender Medikation ist vor Studienbeginn zulässig. Der Blutdruck muss nach der ersten Messung wiederholt zu zwei weiteren Zeitpunkten gemessen werden, die mindestens 1 Stunde voneinander getrennt liegen; zu jeder dieser Gegebenheiten muss der SBP- / DBP-Durchschnittswert (von den 3 Messungen) <140/90 mmhg liegen, damit die Patientin für die Studie geeignet ist (siehe Studienprotokoll zu Details zur Blutdruckkontrolle vor Studieneinschluss) 8. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Vorkommnisses mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA), einer pulmonalen Embolie oder einer unbehandelten tiefen Venenthrombose(DVT) innerhalb der letzten 6 Monate Hinweis: Patientinnen mit kürzlicher tiefer Venenthrombose, die für mindestens 6 Wochen mit therapeutischen Anti-Koagulantien behandelt wurden, sind zugelassen 9. Vorausgegangene große Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder Vorhandensein einer nichtheilenden Wunde, Fraktur oder Ulcus (Eingriffe wie Katheterplatzierung werden hier nicht als bedeutend angesehen) 10. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Hypersensitivitäts- oder Überempfindlichkeit gegenüber Medikamenten, die mit Pazopanib oder Gemcitabin chemisch verwandt sind 11. Nachweis einer aktiven Blutung oder hämorrhagischer Diathese 12. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen der Deutsche Synopse Version 1.4, /7

6 großen Lungen-Gefäße 13. Hämoptysis mit mehr als 2.5 ml (oder mehr als ein halber Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation 14. Jeglicher ernsthafter und/oder unstabiler bereits bestehender medizinischer, psychiatrischer oder anderer Umstand, der die Sicherheit der Patientin und ihre Compliance mit der Studie gefährden könnte oder die Erteilung der Einwilligungserklärung nicht zulässt 15. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, eine zuvor als unzulässig definierte Medikation, die im Protokoll gelistet ist, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikamentes (je nachdem, welche Zeitspanne länger ist) vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation und während der Studiendauer abzusetzen 16. Behandlung mit einer der folgenden Anti-Krebs-Therapien - Strahlentherapie, Operation oder Tumor-Embolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation - Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation, je nachdem, welche Zeitspanne länger ist 17. Jegliche andauernde Toxizität einer vorausgegangenen Anti- Krebs-Therapie, die > Grad 1 und/oder zunehmend im Schweregrad ist, ausgenommen Alopezie 18. Schwangere (bei gebärfähigen Frauen mit einem negative Schwangerschaftstest zu widerlegen) oder stillende Patientinnen Gebährfähige Frauen: fehlende Kontrazeption (Pearl-Index <1, z.b. hormonale Kontrazeption einschließlich kombinierte orale kontrazeptive Tabletten, Transdermalpflaster und kontrazeptiver Vaginalring, Intrauterinpessar/Spirale oder Sterilisation) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation, während der Studienbehandlung und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation 19. Medizinische oder psychologische Bedingungen, die eine Beendigung der Studie oder die Erteilung des Einverständnisses durch die Patientin nicht zulassen 20. Legale Handlungsunfähigkeit oder eingeschränkte legale Handlungsfähigkeit 21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimenteller Therapie innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss Patienten mit uterinem Leiomyosarkom werden in einem 1:1-Verfahren randomisiert, um eine der folgenden Therapien zu erhalten: Behandlungsplan Geplante Arm A (Experimenteller Arm / Kombinationsarm): Pazopanib 800 mg oral (1x tägl.) plus Gemcitabin 1000 mg/m 2 i.v. über 30 min Tag 1 und Tag 8 q3w oder Arm B (Kontroll-Arm / Monotherapiearm): Pazopanib 800 mg oral (1x tägl.) Patienten mit uterinem Carcinosarkom werden gemäß Arm A behandelt. Die Behandlung einer Patientin dauert bis zum Progress der Erkrankung, Deutsche Synopse Version 1.4, /7

7 Behandlungsdauer pro Patientin Statistische Hypothese Tod, nicht-akzeptierbarer Toxizität oder Entzug der Einverständniserklärung aus jeglichem Grund In Anbetracht der niedrigen Inzidenz der Erkrankung unter der Studie basiert die Fallzahlkalkulation primär auf der Machbarkeit. Eine 1:1- Randomisierung wird angewendet. Die Pazopanib-plus-Gemcitabin- Gruppe (experimenteller Arm / Kombinationsarm) wird nach dem A Hern single stage design untersucht mit der Nullhypothese PFSR 40% und der Alternativhypothese PFSR 60%. Die Studie wird eine 80% Power haben mit einem 5% Signifikanzniveau, um diese Nullhypothese in der Pazopanib-plus-Gemcitabin-Gruppe zu testen. Die Studie wird eine ausreichende Power von > 80% haben, auch wenn die beobachtete Aktivität des experimentellen Arms von 60% abweicht, solange die absolute Differenz zwischen dem Pazopanib-Monotherapiearm und dem Kombinationsarm mit 20 Prozent Punkten beibehalten wird. 42 evaluierbare Patientinnen sind in dieser Behandlungsgruppe notwendig. Ausgehend von einer Drop-out-Rate von 5% müssen 45 Patientinnen in den experimentellen Arm eingebracht werden. Um die Nullhypothese zum Vorteil der Alternativhypothese zu widerlegen müssen mindestens 23 der 42 evaluierbaren Patientinnen im Kombinationsarm nach 6 Monaten progressionsfrei sein. Die Pazopanib-Monotherapiegruppe wird als Referenzarm behandelt zur Validierung der Annahme einer PFSR von 40% bei Patientinnen mit Leiomyosarkom, die Pazopanib als Einzelmedikament erhalten, und um zu zeigen, dass die Population in dieser Studie konsistent ist mit der aus vorausgegangen in der Literatur beschriebenen Studien. Eine Fallzahl von 42 wurde auch für diesen Arm gewählt, um eine annährend vergleichbare Aussage zu erhalten in Bezug auf die PFSR- Annahme zu der des experimentellen Arms. Der Vergleich zwischen den beiden Armen wird deskriptiven Charakter haben. Speziell die PFSR im Monotherapiearm muss deskriptiv verglichen werden mit der Kombinationsgruppe, um den relativen Effekt und die Annahme zu diskutieren, dass die Planung des Kombinationsarms gerechtfertigt war. Außerdem werden 20 Patientinnen mit uterinem Carcinosarkom deskriptiv analysiert. Deutsche Synopse Version 1.4, /7