K + und Zellfunktionen

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1 Pathophysiologie des Kalium-Haushalts Themen 1. Innere und äußere K-Bilanz 2. Regulation der K-Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärvolume (ICV/ECV) 3. Regulation der äußeren K-Bilanz Anpassung der renalen Ausscheidung an die Zufuhr Transportmechanismen entlang des Nephrons 4. Hypokaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen 5. Hyperkaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen Themen K + und Zellfunktionen Wachstum Zellteilung Enzymaktivitäten Säure-Basen-Haushalt Regulation des Zellvolumens Membranpotential Erregbarkeit Kontraktilität K and cell functions

2 Body K Balance Inneres und äußeres K + - Gleichgewicht Body K Balance

3 Korrektur einer akuten Kalium-Belastung K + - Belastung 1. Aufnahme in Zellen 2. Ausscheidung durch die Niere Effects of K load on internal and external K balance Regulation der K + - Verteilung zwischen ICV und ECV : "Innere Bilanz" "Pump-Leak" - Gleichgewicht : (Ouabain-empfindliche) Na/K-ATPase (Ba 2+ - empfindliche) K + - Kanäle Funktioneller K/H - Austausch Innere Balance

4 Mechanismen des funktionellen K-H-Austausches Non-renal cell Mechanismen des funktionellen K-H-Austausches Non-renal cell K/H- Exchange

5 Cellular uptake Änderung des Plasmakaliums (Muskelvene) bei schwerer Arbeit Hyperkalemia induced by Exercise

6 Cellular release Clearance

7 Regulationsbereich K + - Transport entlang des Nephrons K-Transport along the nephron

8 Mechanismen der renalen K + - Ausscheidung: Anpassung an die tägliche K + - Zufuhr - Regulation der äußeren Bilanz Einflüsse auf diverse Transportschritte entlang des Nephrons a. proximaler Tubulus: ca % des gefilterten K + werden rückresorbiert "solvent drag" spät proximal: Lumen positives Potential (bedingt durch Cl - - Gradienten) - parazelluläre Resorption apikale K + - Kanäle dienen der Regulation des Zellvolumens b. Verdünnungssegment / TALH (thick ascending limb of Henle) ca % des gefilterten K + werden rückresorbiert NaKCl 2 -Kotransport (benötigt ausreichend K + - für Verdünnung und Konzentrierung) Lumen positives Potential für parazelluläre Resorption apikale K + - Kanäle für das "recycling" (K + - Sekretion unter Schleifendiuretika) verminderte! K + -Sekretion durch Aldosteron (im Gegensatz zu dessen Wirkung auf CCT) c. Corticale Sammelrohre / CCT (cortical collecting tubule) Abschnitt der Anpassung - / (1/4) K PT & TALH K CCT

9 Mechanismen der renalen K + - Ausscheidung: c. Corticale Sammelrohre / CCT Hauptzellen K + - Sekretion evtl. mehr als ursprünglich glomerulär gefiltert wurde Schaltzellen weitere K + - Resorption bei K + - Mangel nähert sich die K + - Ausscheidung 0 (2/4) K CCT Mechanismen der renalen K + - Ausscheidung: c. Corticale Sammelrohre 1. Hauptzelle sekretorische K + -Kanäle (ROMK, BK) elektrisch an Na + -Resorption gekoppelt, daher Hemmung der K + - Sekretion durch Amilorid oder Triamteren Abhängigkeit der K + - Sekretion von der distalen Flussrate Stimulation der K + - Sekretion durch: vermehrte K + - Aufnahme mit der Nahrung Aldosteron ADH Alkalose (direkte Wirkung auf K + -Kanäle) hohes tubuläres Na + - Angebot an CCT bzw. distale Flussrate "cross talk" Abstimmung der Transportraten zwischen apikaler und basolateraler Membran (Vermeidung von Volumsveränderungen der Zelle) apikaler KCl Cotransport (fragliche Bedeutung) (3/4) K CCT

10 Mechanismen der renalen K + - Ausscheidung: c. Corticale Sammelrohre 2. Schaltzelle dient der K + -Resorption und der H + -Sekretion apikale K/H-ATPase (Omeprazol hemmbar) erhöht bei Hypokaliämie apikale H-ATPase Durch die Kooperation von Haupt- und Schaltzellen (ph-abhängige K + -Kanäle bzw. K/H-ATPase ) ist in den CCT die Na + -Rückresorption gekoppelt an die Sekretion von K + und/oder H + Beispiele: Korrektur einer Alkalose (durch niedrige H + -Ausscheidung) fördert die K + - Ausscheidung Korrektur einer Hypokaliämie (durch niedrige K + -Ausscheidung) fördert die H + - Ausscheidung Korrektur einer Acidose (durch hohe H + -Ausscheidung) hemmt die K + - Ausscheidung Korrektur einer Hyperkaliämie (durch hohe K + -Ausscheidung) hemmt die H + - Ausscheidung häufige Assoziation: "hyperkaliämische Acidose" "hypokaliämische Alkalose" (vgl. auch "funktioneller K/H-Austausch an Muskelzellen u.a.) (4/4) K CCT K tubular Transport

11 Beibehalten normaler K-Sekretion bei Verminderung des effektiven zentralen Volumens Responses to Volume Depletion Pathophysiologie des Kalium-Haushalts Themen 1. Innere und äußere K-Bilanz 2. Regulation der K-Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärvolume (ICV/ECV) 3. Regulation der äußeren K-Bilanz Anpassung der renalen Ausscheidung an die Zufuhr Transportmechanismen entlang des Nephrons 4. Hypokaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen 5. Hyperkaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen Themen

12 Hypokaliämie (<3.5 mm) Ursachen 1. Störungen der äußeren Bilanz (Zufuhr/Ausscheidung) A: Magen-Darm-Trakt B: Niere 2 Verteilungsstörungen Gestörtes Verhältnis [K + ] o / [K + ] i Hypokaliämie. Prinzipielle Ursachen Intestinaler Kalium-Verlust Mangel in der Nahrung Malabsorption (Verlust von Ca 2+ -und K + -Salzen von Fettsäuren bei Steatorrhoe) Laxantien Sekretorische Diarrhoe (VIP oder GIP mit K + -reichem Sekret) Ungleichgewicht Sekretion / Absorption (diverse Enterotoxine) K + -Gehalt des flüssigen Stuhls ca. 50 meq/l! Speichel Erbrechen (Verlust an Volumen, K + und Säure) Enteraler Flüssigkeitsverlust = Volumsverlust "Kontraktionsalkalose" sekundärer Hyperaldosteronismus mit K + -Verlust und Alkalose K intestinal

13 Renaler Kalium Verlust Erhöhtes Na + -Angebot an den distalen Tubulus Verminderte proximale Resorption Alkalose mit verminderter Resorption von NaHCO 3 Typ II Acidose mit verminderter proximaler NaHCO 3 Resorption Fanconi-Syndrom Schädigung des TALH nach ARF (evtl. mit Isosthenurie) Schädigung des TALH bei Bartter-Syndrom Diuretika, die vor dem spät-distalen Tubulus angreifen Azetazolamid Schleifendiuretika Chlorothiazid Diuretika, die den Na + -Kanal der Hauptzellen blockieren (Amilorid, Triamteren) sowie Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton) sind K + -sparende Diuretica Diabetische Ketoacidose (K + -Salze von nicht-resorbierbaren Anionen (Ketosäuren) im Harn) (aber auch Hyperkaliämie bei Diabetes s.u.) Typ I Acidose (K + -Sekretion statt H + ) mit verminderter Ausscheidung von titrierbarer Säure und NH 4+. Hyperaldosteronismus (sekundär oder primär) hochdosierte Glucocorticoide Glycerrhetinsäure aus Lakritzen "paraneoplastisch" (Tumore mit sehr hoher ACTH-Produktion, z.b. kleinzelliges Bronchuskarzinom) K renal Hypokaliämie bei Verteilungsstörungen Gestörtes Verhältnis [K + ] o / [K + ] i Epinephrin (nach Gabe kurzfristige K + -abgabe aus Zellen (α) dann Aufnahme (ß)) Insulin (nach Gabe Aufnahme von K + und Glukose in Zellen) Alkalose (funktioneller K + /H + -Austausch an Zellen (bes Muskulatur) (verstärkt renale K + /H + -Wechselwirkung) Osmolarität: osmotisch geschwollenen Zellen geben K + ab, um Volumen zu vermindern (RVD), geschrumpfte Zellen nehmen K + auf (RVI), trotzdem Hyperkaliämie bei Hyperosmolarität Ba 2+ -Vergiftung Hemmung des K + - Efflux über K + -Kanäle Verteilungsstörungen

14 Folgen der Hypokaliämie und/oder des Verlustes an intrazellulärem K + Folgen an erregbaren Zellen Folgen an der Niere Folgen an endokrinen Organen Mäßige Hypokaliämie: HYPERPOLARISATION Starke Hypokaliämie und Verlust an intrazellulärem Kalium: Fehlende Hyperpolarisation, z.t. Depolarisation oder Repolarisationsstörung Folgen der Hypokaliämie K +! Veränderungen bei Hypokaliämie dv/dt ± MDP [Na + ] i, [Ca 2+ ] i [K + ] i Charakteristika der Zellen: Spontane Erregung Langsame Leitung Kurze Refraktärzeit Fortgeleitete Erregung Rasche Leitung (spannungsabhängige Na + -Kanäle) Lange Refraktärzeit Ionenströme am Herzen

15 Folgen der Hypokaliämie an erregbaren Zellen: v.a. Hyperpolarisation Skelettmuskulatur: Muskelschwäche, Paralyse Atemlähmung glatte Muskulatur: herabgesetzte Peristaltik, Ileus, Blasenatonie ZNS: Somnolenz, Koma Herz: Störungen der Erregungs-Bildung, -Ausbreitung und Rückbildung a) supraventrikuläre Tachycardie, hohes MDP, rasche Aktivierung von I F, (auch ektope Erregungsbildung in Purkinje-Fasern) b) zunächst positiv dromotrop (spannungsabhängige Kanäle verfügbar) dann negativ dromotrop (Anstieg von [Na + ] i und [Ca 2+ ] i ) Depolarisation bei sehr niedrigem [K + ] o ( niedrige K + -Leitfähigkeit) PQ verlängert bis AV-Block, ermöglicht "reentry" *) c) inhomogene, teilweise verzögerte Erregungsausbreitung im Ventrikel (ST ) d) verzögerte Repolarisation durch Verlust an [K + ] i und vermindertem I K, flaches T, Auftreten von U, TU-Verschmelzungswelle e) positiv inotrop (Anstieg von [Ca 2+ ] i ) f) getriggerte Aktivität (späte Nachpotentiale durch Anstieg von [Ca 2+ ] i, Oszillationen von [Ca 2+ ] i und Aktivierung von I NS ) *) Reentry bei Koexistenz von Fasern mit langsamer Leitung und kurzer Refraktärzeit mit Fasern mit rascher Leitung und langer Refraktärzeit Folgen an erregbaren Zellen Veränderungen im EKG bei Hypo- und Hyperkaliämie

16 Folgen der Hypokaliämie an der Niere: Mangel von K + im TALH führt zu Isosthenurie und Polyurie (Verdünnungsfähigkeit weniger beeinträchtigt) Alkalose: K + wird in Schaltzellen maximal resorbiert und daher H + sezerniert (Adaptation an K + -Mangel) NH 3 -Produktion aus Glutamin gesteigert HCO 3 -Reabsorption gesteigert Folgen der Hypokaliämie an endokrinen Organen: Hemmung der ADH-Sekretion Polyurie Hemmung der Insulin-Sekretion verminderte Glykogenspeicherung Folgen an der Niere Hyp o-k / Trea

17 Pathophysiologie des Kalium-Haushalts Themen 1. Innere und äußere K-Bilanz 2. Regulation der K-Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärvolume (ICV/ECV) 3. Regulation der äußeren K-Bilanz Anpassung der renalen Ausscheidung an die Zufuhr Transportmechanismen entlang des Nephrons 4. Hypokaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen 5. Hyperkaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen Themen Hyperkaliämie Störungen der Bilanz : Zufuhr / Ausscheidung Gesteigerte Zufuhr: K+-reiche Nahrungsmittel: Fleisch, Gemüse, Obst(-säfte), KCl als Kochsalzersatz,... (hoch dosiertes K-Penicillin, Blutkonserve ([K+] ca 20 mm!), Lösung zur Organkonservierung z.b. bei Lebertransplantation,... Zellzerfall: fulminantes Leberversagen, Myolyse, Verbrennung, Blutung, Hämolyse, Ischämie mit Nekrose, Tumore / gastrointestinale Blutugen Verminderte Ausscheidung durch die Niere: gestörte Filtration und Harnproduktion: Olig-, Anurie (Akutes Nierenversagen mit allen Ursachen, chronische Niereninsuffizienz) gestörte K+ Sekretion bei Pyelonephritis, interstitielle Nephritis u.a.m. K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolakton) Hochdosiertes Trimethoprim blockiert ENaC und hemmt Na/K-ATPase (Therapie von Pneumocystsis carinii) andere Arzneimittel-Nebenwirkungen (Cycosporin, Tacrolimus, Lithium... ) Hyperkaliämie / gestörte äußere Bilanz

18 Hyperkaliämie Störungen der Bilanz : Zufuhr / Ausscheidung Pseudohypoaldosteronismus: (Typ 1 bei Neugeborenen, 2 und 3 bei Erwachsenen) PHA-1 : Genet. Defekt des Mineralcorticoid-Rezeptors oder des ENaC der Hauptzellen PHA-2 : K+-Retention ohne! Volumsverlust (vermehrte NaCl-Resorption vor dem CCT?) PHA-3 : Gestörtes Ansprechen der CCT auf Aldosteron (Sichelzell-Anämie, Amyloidose, tubulointerstitielle Erkrankungen, u.a.) Mangel an Mineralcorticoiden NNR-Insuffizienz, M.Addison, bilaterale Adrenalektomie, AGS mit 21-Hydroxylase-Mangel, Aldosteron Synthase-Mangel (Corticosteron-Methyl-Oxydase I u. II) Gabe von Glucocorticoiden bei 11-Hydroxylase-Mangel Hyporeninämie (Diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, interst. Nephritis, Nephrosklerose, Indomethacin u.a. nicht-steroidale Antiphlogistica, ß-Antagonisten, ACE-Hemmer, Angiotensin- Rezeptor-Blocker Hyperkaliämie / gestörte äußere Bilanz Verteilungsstörungen: (gestörtes Verhältnis der inneren Bilanz [K+]i /[K+]o) Anstieg des Plasma-K+ bei schwerer körperliche Anstrengung (insbes. bei Diabetes oder unter Therapie mit ß-Blockern) Acidose: Zellulärer K/H-Austausch besonders durch Ketosäuren gefördert (Ketosäuren fördern aber die renale K-Ausscheidung), rasche therapeutische Kompensation einer Alkalose, z.b. mit Arginin-HCl Diabetes (Insulinmangel) - mit Hyperosmolarität familiäre hyperkaliämische periodische Paralyse (Adynamia episodica hereditaria) Mutation von SCN4A, Po-, gestörte Inaktivierung, in Ruhe eher Myotonie, Provokation durch Anstrengung, Kälte u.a. Digitalis-Vergiftung, ß-Antagonisten, α-agonisten Hyperkaliämie / gestörte innere Bilanz

19 Folgen der Hyperkaliämie 1. Muskel Erregbarkeit zunächst erhöht (RP näher an Schwelle), dann Depolarisation bis zum Refraktärzustand der Na-Kanäle (Paralyse) 2. Acidose durch Wirkung auf Verteilung und H+ Ausscheidung (s.o.) 3. Herz / 4. Endokrine Organe Vermehrete Produktion von Aldosteron (wenn Aldosteron-Mangel nicht die Ursache der Hyperkaliämie ist) Folgen der Hyperkaliämie Folgen der Hyperkaliämie 3. Herz: a) Frequenz: (tachy-) bradycard (geringe Verminderung des MDP, Schwelle für I Ca früher erreicht) stärkere Depolarisation: diastolische Depolarisationssteilheit wird flach und Schwelle wird positiver (rennt davon), evtl. Asystolie, "Cardioplegische Lösung" in der Herzchirurgie b) Dromotropie: Bei geringer Hyperkaliämie ist am AV-Knoten der Aufstrich des AP (dv/dt) zunächst steiler (PQ verkürzt); bei stärkerer Hyperkaliämie wird dv/dt am AV-Knoten flacher, PQ verlängert; evtl. AV-Block Kammer: teilweise Inaktivierung der spannungsabhängigen Na-Kanäle, dv/dt flacher, QRS verbreitert, am Vorhof ebenfalls langsamere Leitung -> flaches P c) Repolarisationsänderungen: Kalium-Leitfähigkeit erhöht! I K führt früher zu Repolarisation, QT verkürzt, schmales, spitzes, hohes T, verkürzte Refraktärzeit, evtl.flimmern Hyponatriämie, Hypocalcämie und Hypomagnesiämie verschieben die Schwelle spannungsabhängiger Kanäle näher zum Ruhepotential dabei schwere Rhythmusstörungen evtl. schon bei rel. geringer Hyperkaliämie ( mm). Folgen der Hyperkaliämie

20 K + Veränderungen bei Hyperkaliämie MDP dv/dt ± dv/dt Charakteristika der Zellen: Spontane Erregung Langsame Leitung Kurze Refraktärzeit Fortgeleitete Erregung Rasche Leitung (spannungsabhängige Na + -Kanäle) Lange Refraktärzeit Ionenströme am Herzen Hyper-K / Treatment