endotheliale Dysfunktion Gefäß mit Atherom Endothel Adventitia Thrombenbildung; part. Gefäßverschluss Atherosklerose

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1 Potsdam 24. April 21 Lipidstoffwechselstörungen - Pharmakotherapie im Alter Prof. W. Schunack Freie Universität Berlin Institut für Pharmazie Todesursachen 28 in Deutschland Statistisches Bundesamt (Pressemitteilung Nr. 344 vom ) Verstorbene %-Anteil Herz-Kreislauf-Erkrankungen ,5 Maligne Tumoren ,4 Krankheiten des Atmungssystems ,1 Krankheiten des Verdauungssystems ,1 Folgen äußerer Ursachen (Stürze:,9 %; ,6 Verkehrsunfälle:,6 %; Suizide: 1,1 %) Verschiedenes , , % 22, % 28,5 % Schädigung des Gefäßendothels der Beginn der Atherosklerose B. Hufnagel et al., Atherosclerosis 18, (25); J. Krieglstein et al., PLoS ONE 5: e9561; doi: (21) Bildung atherosklerotischer Plaques (modifiziert nach Hufnagel et al.) Monozyt Monozytenadhäsion Blutfluss V ständige Lipoproteinlipase 5 % Cholesterin endotheliale Dysfunktion ICAM VCAM T-Lymphozyt Leber 5 % TG 11 % TG Triglyceride Fettsäuren ungesättigte + gesättigte Gefäß mit Atherom Proteasen e- Plaque z.b. Ölsäure (mono-ungesättigt) (enzym. verändert) Schaumzelle Weitere endothelschädigende Faktoren: Hoher Blutdruck Rauchen (Teer, Nikotin, Nitrosamine etc.) Aktivierung der Proteinphosphatase 2C Apoptose der zellen Dephosphorylierung von Bad (Bcl-2-antagonist of cell death) Makrophage mit Scavenger- Rezeptor Media Proliferation u. Migration glatter Muskelzellen durch Wachstumsfaktoren u. Zytokine Adventitia ICAM = intrazelluläre Adhäsionsmoleküle VCAM = vaskuläre Adhäsionsmoleküle Plaque-Bildung und Plaque-Ruptur (modifiziert nach Hufnagel et al.) gesunde Arterie Intima Media Plaqueruptur Thrombenbildung; part. Gefäßverschluss Atherosklerose Adventitia ist eine fortschreitende generalisierte Erkrankung: stabile Plaque kollagenöse Deckplatte instabile Plaque Thrombozytenaggregation Scherkräfte Koronargefäße Proteolytische Karotiden Enzyme Atherom Nekrot. Lipidkern Entzündungen Vergrößerter Lipidkern Dünne, instabile Periphere Gefäße aus Schaumzellen, Cholesterin, Deckplatte Muskelund Immunzellen 1

2 1-Jahres-Herzinfarktrisiko nach PROCAM (Männer: Jahre) ist der wichtigste modifizierbare faktor G. Assmann et al., Circulation 15, (22) Alter P P HDL P (Jahre) () () <1 55 Triglycer. P () <1 Systol. P Blutdruck (mmhg) < < Raucher 8 Diabetes Punktzahl Positive Familienanamnese 1-Jahres Herzinfarkt- <1, 1,2 1,4 1,7 1,9 2,4 2,9 3,5 4,2 5,1 6,1 7,4 8,8 1,5 12,8 15,5 17,5 21,7 23,8 28, 3, risiko (%) - Rauchen o.k. 4 -Rezeptor mit gebundenem -Partikel Apoprotein B-1 Clathrin N-gebundene Zuckerkette - Rezeptor NH 2 O-gebundene Zuckerkette COOH Ester Plasmamembran Anzahl der -Rezeptoren pro Hepatozyt: Gesunde: 2 Heterozygot Erkrankte: 1 Homozygot Erkrankte: Metaanalyse Beziehung zwischen -Senkung und schwerwiegenden vaskulären Ereignissen Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, Lancet 366, (25) Auswertung von 14 randomisierten Studien mit 9 56 Patienten (davon unter Statinen); mittlere Behandlungsdauer: 5 Jahre Größte Metaanalyse von Statinstudien überhaupt Ergebnis Eine -Reduktion um 1 mmol/l (38,7 ) bewirkt: Senkung der Gesamtmortalität um 12 % Senkung der koronaren Mortalität um 19 % Senkung schwerwiegender vaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt und Schlaganfall) um 21 % EUROASPIRE-Studie: Therapeutische Kontrolle des Cholesterins bei Postinfarktpatienten Prozentsatz derjenigen, die unter lipidsenkender Therapie das (Gesamtcholesterin <5 mmol/l) erreichen Finnland Niederlande Spanien Italien Ungarn Frankreich Deutschland Slowakei Tschechien 7 % 66 % 52 % 49 % 48 % 44 % 41 % 41 % 31 % % JUPITER-Studie hs-crp Nutzen der Statine in der Primärprävention P.M. Ridker et al., N. Engl. J. Med. 359, (28) Gesunde mit niedrigen -Werten (<13 bzw. 3.4 mmol/l) und höheren hs-crp-werten ( 2 mg/l) erhielten im Mittel 1,9 Jahre lang täglich 2 mg Rosuvastatin oder Placebo. Das hochsensitive C-Reaktive Protein ist u. a. ein prädiktiver Parameter für das kardiovaskuläre. Im Vergleich zu Personen mit hs-crp-werten <1 mg/l, haben Personen mit einem hs-crp-wert >3 mg/l ein 1,5 bis 4 fach erhöhtes Herzinfarktrisiko. Ergebnis der JUPITER-Studie : -5 %; hs-crp: -37 % (Rosuvastatin versus Placebo) Der kombinierte primäre Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall und tödlichen kardiovaskulären Ereignissen wurde um 47 % gesenkt. 2

3 Statine Äquieffektive Dosen Metabolisierung durch (-Reduktion) Cytochrom P45 Enzyme Rosuvastatin ~5 mg (CYP 2C9) (Crestor ) Atorvastatin 1 mg CYP 3A4 (Sortis ) Simvastatin 2 mg CYP 3A4 (Zocor + Generika) Pravastatin 4 mg Sulfatierung (Pravasin + Generika) Lovastatin 4 mg CYP 3A4 (Mevinacor + Generika) Fluvastatin 8 mg CYP 2C9 (Cranoc, Locol ) Bei Simvastatin-Therapie ist zu beachten: Simvastatin nicht kombinieren mit Ketoconazol, Itraconazol Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin (Ketek ) HIV-Proteasehemmer (Indinavir, Nelfinavir etc.) Nefazodon (Nefadar ); Grapefruitsaft meiden Simvastatin ( 1 mg/d) nicht kombinieren mit Gemfibrozil (Gevilon ), Ciclosporin, Danazol (Winobanin ) Simvastatin ( 2 mg/d) nicht kombinieren mit Amiodaron, Verapamil Simvastatin ( 4 mg/d) nicht kombinieren mit Diltiazem () abhängige -werte National Cholesterol Education Program (NCEP ATP III) S.M. Grundy et al., Circulation 11, (24) Niedriges Mäßiges -1 faktor 2 faktoren < werte (1-Jahres- <1 %) <13 Mäßig hohes 2 faktoren (1-Jahres- 1-2 %) <13 oder optional 1 24 überarbeitete -werte Hohes KHK oder äquivalentes (Apoplex, TIA, pavk) (1-Jahres- >2 %) <1 oder optional 7 7 = 1,8 mmol/l; 1 = 2,6 mmol/l; 13 = 3,4 mmol/l; 16 = 4,1 mmol/l Aktuelle gemeinsame Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) und der European Association for the study of diabetes (EASD) L. Ryden et al., Eur. Heart J. 28, (27) Einstellen von Patienten mit KHK plus Diabetes mellitus: -Cholesterin <7 (1,8 mmol/l) ASTEROID-Studie Regression der Atherosklerose unter Rosuvastatin Nach I. Sipahi, S. Nicholls, E. Tuzcu, S. Nissen, Cleve. Clin. J. Med. 73, (26) Ohne Statin Mit Statin Darstellung mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) Regression der Atherosklerose Mit Erlaubnis der Cleveland Clinic Foundation Veränderung des Atheromvolumens (%) 2 1,5 1,5 -,5-1 Beziehung zwischen und Veränderung des Atheromvolumens in IVUS-Studien Nach S. Nissen et al., N. Engl. J. Med. 354, (26) REVERSAL Atorvastatin CAMELOT Placebo A-Plus Placebo REVERSAL Pravastatin Progression ASTEROID Mittleres () Rosuvastatin Regression Eine Regression der Atherosklerose wird erst unterhalb 8 erzielt 3

4 Physiologische -Werte 1. Ginsburg und Zetterström, Acta Paediatr. Scand. 69, (198) 2. Brown und Goldstein, Science 232, (1986) 3. Schonfeld, Lipid Res. 44, (23) Neugeborene haben einen Serum--Wert von 4 (1 mmol/l) 1 Menschen mit schwerer körperlicher Arbeit und einer Mindestkalorienzufuhr haben Serum--Werte von 4-8 (1-2 mmol/l) 2 Menschen mit Hypobetalipoproteinämie (verkürztes Apolipoprotein B) haben Serum--Werte von 4-8 (1-2 mmol/l) 3 Wirkmechanismus des Cholesterinresorptionshemmers Ezetimib (Ezetrol ) Ezetimib setzt an der Bürstensaummembran an Verhindert die Aufnahme von Cholesterin in die Enterozyten Hemmt das für die Cholesterinresorption wichtige Niemann-Pick C1 Like 1- Protein Synergistische -Senkung durch kombinierte Hemmung von Cholesterinsynthese und Cholesterinresorption G. Assmann et al., J. Am. Coll. Cardiol. 24 SNP rs , eine verbreitete Variante des -Rezeptor-Gens, bewirkt eine signifikante Senkung von und Herzinfarkt- P. Linsel-Nitschke et al., PLoS ONE 3, e2986 (28); doi: Änderung vom Ausgangswert (%) Simvastatin Ezetimib Simvastatin + Ezetimib +37 % -38 % +21 % -37 % Synthese -38 % Resorption -19 % -22 % -25 % -51 % -Cholesterin Mit dem Affymetrix GeneChip Human Mapping 5K wurde die Genregion des -Rezeptors nach dem SNP (Single-Nucleotide Polymorphism) mit der stärksten Assoziation zum -Rezeptor gescreent. SNP rs Besitzt ein Thymin (T) anstelle eines Cytosins (C) Kommt in 11 % der Bevölkerung vor Hat die stärkste -Senkung zur Folge Die Assoziation zwischen Trägern des SNP rs und deren KHK- wurde an 15 Teilnehmern von 6 Studien überprüft TC-Heterozygote : -7,3 (,19 mmol/l) (p = 1.5 x 1-1 ) TT-Homozygote : -14,6 (,38 mmol/l) Herzinfarkt-: -23 % (p = 2.1 x 1-7 ) PROCAM: -Senkung um 14,6 über 1 Jahre Herzinfarkte: -21 %. Genetischer Polymorphismus als Myopathie-Ursache bei Statin-Monotherapie The SEARCH Collaborative Group, N. Engl. J. Med. 359, (28) Genomweite Assoziationsstudie Aus 1264 Teilnehmern der SEARCH-Studie wurden 85 Myopathie-Patienten und 9 Kontrollen, die alle Simvastatin 8 mg/d einnahmen, ausgewählt und deren komplettes Genom mittels eines Chips mit >3 Marker-SNPs (Single-Nucleotide Polymorphism) gescannt. Ergebnis Der Genom-Scan ergab nur für Patienten mit dem SNP rs eine starke Assoziation zum Myopathie-. Der Polymorphismus ist im Intron 11 des Transporter-Gens SLCO1B1 auf Chromosom 12 lokalisiert. Im SNP rs ist Thymin (T) durch Cytosin (C) ersetzt: CT-Heterozygote: 4,4 fach höheres Myopathie- (gegenüber TT) CC-Homozygote: 17,4 fach höheres Myopathie- (gegenüber TT) Es gab keine Assoziation zu anderen SNPs. Konsequenzen des Single-Nukleotid- Polymorphismus im SLCO1B1-Transportergen Das SLCO1B1-Gen kodiert das Organische Anion-Transport-Polypeptid OATP1B1, das die Simvastatin-Aufnahme aus dem Portalvenenblut in die Hepatozyten reguliert. Die Hemmung der Aktivität des Aufnahmetransporters bewirkt: Simvastatin (akt. Form) Höhere Statin-Konzentration in systemischer Zirkulation Höhere Statin-Konzentration in Skelettmuskulatur Erhöhte Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in der Muskulatur Verminderte Ubichinon-Synthese (Elektronen-Carrier) Gestörte Zellatmung Myopathie Rhabdomyolyse Myoglobin-Freisetzung Akutes Nierenversagen Θ 4

5 Nicht beeinflussbare Faktoren Männliches Geschlecht; Androgene senken HDL Genetische Ausstattung Apo AI-Mangel LCAT-Mangel ABCA 1-Mangel HDL-Cholesterin Beeinflussbare Faktoren HDL-Erhöhung durch: Rauchen aufgeben Gewicht reduzieren Triglyceridspiegel reduzieren Körperliche Aktivität steigern Nicotinsäure (Niaspan ) HDL-werte Männer: >46 (1,2 mmol/l) Frauen: >5 (1,3 mmol/l) Optimal: >6 (1,5 mmol/l) Triglycerid-werte <15 (1,7 mmol/l) HDL-Senkung durch β-blocker, Furosemid, Spironolacton,Phenothiazine beachten HDL Nicotinsäure (Niaspan Retardtabletten) ist der stärkste Stimulator der HDL-Synthese 1 HDL-Erhöhung reduziert das KHK- von Frauen um 3 % von Männern um 2 % Nicotinsäure bindet an den epidermalen GPR19A-Rezeptor der Langerhans-Zellen (= Antigen-präsentierende Zellen der Haut) Vermehrte Freisetzung von Arachidonsäure Vermehrte Bildung des Prostaglandins PGD 2 PGD 2 bindet an den DP 1 -Rezeptor, einen der beiden Subtypen des PGD 2 -Rezeptors der glatten Muskelzellen dermaler Blutgefäße Kutane Vasodilatation und Flush (Rötung und brennendes Hitzegefühl in Gesicht und Oberkörper) F H 3C SO 2 N Laropiprant Tredaptive 1 mg/2 mg Tabletten Cl COOH Tabletten enthalten 1 mg Nicotinsäure und 2 mg Laropiprant in 2 getrennten Schichten Primär Freisetzung von Laropiprant (potenter und hochselektiver DP 1 -Rezeptor-Antagonist) Erst danach Freisetzung der Nicotinsäure Flush-Episoden nehmen innerhalb 2 Wochen auf Placeboniveau ab (7,4 % Therapieabbrecher) Dosierung: 4 Wochen 1 Tablette, danach 2 Tabletten (mit dem Essen am Abend) HDL Trigl. Lp(a) ApoAI Tredaptive 2 mg/4mg +18,8 % -18,9 % -21,7 % -17,6 % +11,2 % Tredaptive plus Simvastatin +27,5 % -47,9 % -33,3 % Indikation Monotherapie bei Statin-Unverträglichkeit Komb. mit Statinen bei ungenügender -Senkung durch Statine allein UAW Gastrointestinale NW, Transaminasen, Schwindel, Kopfschmerz, Blutdrucksenkung (ca. 4 mm Hg) Lipidsenker Lipid-Wirkung Endpunkt- HDL TG Studien Statine ++++ Resorptions= hemmer (Ezetimib) Austauscherharze + Nicotinsäure + Fibrate +/- ω-3-fettsäuren /(+) Lipoprotein(a), ein genetisch kontrollierter faktor Lp(a) ist ein modifiziertes, dessen Apolipoprotein B-1 über eine Disulfidbrücke an Apolipoprotein(a) gebunden ist. Lp(a) hemmt aufgrund Strukturähnlichkeit mit Plasminogen die Thrombolyse (antiplasminogene Wirkung). Lp(a) akkumuliert in atheroskler. Plaques Hemmung von TGFβ, eines potenten Inhibitors der Proliferation glatter Muskelzellen. 2 SNPs besitzen die stärkste Assoziation zu hohem Lp(a) rs KHK-: +7 % R. Clark et al., N. Engl. J. Med. rs KHK-: +92 % 361, (29) Therapeutische Möglichkeiten: 1. Nikotinsäure senkt Lp(a) um max. 2-3 % 2. Lipidapherese Seit für Patienten mit Lp(a) >6 (Normwert: <3 ) und manifesten Gefäßkomplikationen erlaubt. 5