Europäische Richtlinien zur zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse

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Katja Melsbach
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1 Europäische Richtlinien zur zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse Erhöhung des Risikos: 1. Diabetes 2. Familiäre Häufung früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40 mg/dl) 4. erhöhte Triglyceride (>150 mg/dl) 5. Grenze zur nächsten Alterskategorie De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003

Familiäre Häufung früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40 mg/dl) 4.

2 Zielwerte Risiko LDL-Cholesterin LDL/HDL (mg/dl) > 40 mg/dl > 50 mg/dl niedrig 0-1 Risikofaktor < 160 < 4 Moderat 2 Risikofaktoren < 130 < 3 PROCAM Risiko 10-20% in 10 J. Hoch KHK < 100 < 2 PROCAM Risiko >20% in 10 J. oder 2 Risikofaktoren oder Diabetes Risikofaktoren: BMI > 25 Rauchen Hypertension Schlaganfall PAVK Diabetes Alter, männliches Geschlecht 60 % der Patienten erreichen die Zielwerte nicht!

Hoch KHK < 100 < 2 PROCAM Risiko >20% in 10 J.

3 Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Ezitimib Pflanzensterole Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE FFA HDL LPL Nikotinsäure IDL LDL

Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin-

4 Pharmakotherapie der Fettstoffwechselstörungen Klinische KlinischePharmakologie PharmakologieWS WS I. Wer profitiert von einer Statin-Therapie? II. III. Wie weit sollen den Zielwerte für LDL noch gesenkt werden? Welches Statin?

Wer profitiert von einer Statin-Therapie? II. III.

5 Statine

6 Klinische Wirksamkeit der der Statine Statine Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention Studie Statin RRR (%) ARR (%) NNT 4S Simvas LIPID Pravast CARE Pravast HPS Simvas WOSCOPS Pravast AFCAPS Lovast Endpunkt s. koronare Ereignisse Tod (KHK) / MI koronare Ereignisse vaskuläre Ereingnisse MI MI

6 28 CARE Pravast. 24 3.0 34 HPS Simvas. 24 5.5 18 WOSCOPS Pravast. 29 2.2 46 AFCAPS Lovast.

7 Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel und der 6-Jahres Mortalität in in MRFIT 200 alle cardiovaskulären 150 KHK n per 10, alle Schlaganfälle 0 < Total cholesterol mg/dl >300 Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320:

Schlaganfälle 0 <140 140-159 160-179 180-199 200-219 220-239 240-259

8 Risiko Faktoren der KHK und des Schlaganfalls Gefäß äßerkrankung Koronare Gefäß äßerkrankung Hypertension Schlaganfall Hypercholesterolämie Delanty N, Vaughan CJ, Stroke 1997

9 Simvastatin Survival Study Reduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse Patienten Mit Schlaganfällen/TIA Placebo 102 Simvastatin 75-28% Risk Reduction p= (n=2223) (n=2221) 0 Pedersen TR et al, Am J Cardiol 1998;81:333-35

40 Placebo 102 Simvastatin 75-28% Risk Reduction p=0.

10 Klinische Wirksamkeit der Statine: Diabetiker? ALLHAT-LLT HPS ASCOT-LLA keine Risikosenkung bei Diabetikern (Pravastatin (40 mg)) Risikoreduktion bei Diabetikern (Simvastatin (40mg)) keine Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg)) CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 Typ-2 Diabetiker (40-75), LDL < 160mg/dl, TG < 595, ein kardiovaskulärer Risikofaktor keine kardiovaskuläre Erkrankung Placebo oder 10 mg/d Atorvastatin Endpunkte: KHK-Ereignis, koron. Revask., Schlaganfall Abbruch der Studie nach 4 Jahren aufgrund signifikant gesenkter Endpunkte unter Atorvastatin!

Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg)) CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 Typ-2 Diabetiker (40-75), LDL <

11 Indikationen der Statine Primärprävention der KHK Sekundärprävention der KHK Schlaganfallsprophylaxe Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl Frauen alte Menschen

12 Kann die die Progression der der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden? Nissen et al. JAMA 2004 Atheroma-Volumen (mm 3 ) Pravastatin 40 mg: LDL-C 110 mg/dl CRP: 5 % Atorvastatin 80 mg: LDL-C 79 mg/dl CRP: 36 % Progression keine Progression 18 Monate Abnahme des Lumens (mm/jahr)

JAMA 2004 Atheroma-Volumen (mm 3 ) 20 15 10 5 0-5 -10-15 Pravastatin 40 mg:

13 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase (CK)-Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder CK-Erhöhung) gute Verträglichkeit!! HPS: Patienten TNT: 33% HPS: in keine Simvastatin Fälle Patienten in Simvastatin Gruppe Gruppe 0.2% 33% TNT: unter 3 in 4 vs Fälle 102 Placebo! mg Fälle unter Atorvastatin Placebo Gruppe 1.2% jeweils in Therapieabbrüche mg Atorvastatin Gruppe

! HPS: 20.000 Patienten TNT: 33% HPS: in 10.000 keine Simvastatin Fälle Patienten in Simvastatin Gruppe Gruppe 0.

14 Tödliche Rhabdomyolysen in in Zusammenhang mit Statinen in in den USA (New (New England Journal Journal Medicine, Feb. Feb. 2002) 2002) Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt Zulassung 31/8/87 31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97 Todesfälle Verschreibungen seit Markteinführung Fälle/1Millionen Verschreibungen Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen x17

17/12/96 26/6/97 Todesfälle Verschreibungen seit Markteinführung 19 3 14 0 6 31 99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.

15 Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen? Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bioverfügbarkeit (%) Proteinbindung (%) >99 > Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja t 1/2 (h) biliäre Excretion (%) Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4 Cerivastatin nein aktiv 3A4/2C8 Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160: Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14: McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.

20 5 Proteinbindung (%) 80 90 >99 >95 43 55 88 94 98 Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja t 1/2 (h) 15 30 0.5 2.3 2.9 1.3 2.8 20.

16 Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-Interaktionen 1. pharmakokinetisch: Hemmung des Cytochrom P450 3A4 Cyclosporin Erythromycin Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol HIV-Protease-Inhibitoren pharmakodynamisch: Kombination mit Pharmaka, die auch eine Rhabdomyolyse auslösen Aminoglykosid-Antibiotika* Amphotericin B Antimalaria-Mittel* Barbiturate Benzodiazepine* Colchicin Fibrate* Glukocorticoide* Isoniazid Neuroleptika Nicotinsäure Statine* Succinylcholin* Zidovudin* Zytostatika (Vincristin)...

17 Kombinationen von Statinen mit Fibraten? reduzierte (25%) der Statindosierung Fenofibrat Zahl der Rhabdomyolysen Cerivastatin Statine ohne Cerivastatin verminderte Zahl von Rhabdomyolysen unter Fenofibrat plus Statinen!

Rhabdomyolysen 1998-2002 Cerivastatin Statine ohne

18 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie Rhabdomyolyse gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen

Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren

19 Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathie unter Therapie mit Statinen Information der Patienten Kontrollen der CK im Serum: - bei Therapiebeginn (Kombination) in 6-wöchigen - später in 3 bzw 6-monatigen Intervallen bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen! Cave : Leberfunktion! keine Kombination mit CYP-450 Inhibitor Dosisreduktion bei Kombination mit Fibraten

später in 3 bzw 6-monatigen Intervallen bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen!

20 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Kontraindikationen Schwangerschaft und Stillzeit Leber- und Muskelerkrankungen

Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere

21 LDL-C: Ist Ist niedriger besser? Patienten mit CHD-Ereignissen (%) 4S-PI 25 Sekundär Prävention Primär Prävention 20 4S-Rx Lipid-PI 15 CARE-Rx CARE-PI HPS-PI 10 Lipid-Rx WOS-PI TNT-80 WOS-Rx HPS-Rx TNT-10 5 AFCAPS-Rx? AFCAPS-PI LDL-C (mg/dl) Wie können niedrigere LDL-C Ziele erreicht werden? Verordnung der hochwirksamen Statine? Kombinationstherapie?

22 Ezetimib in Kombination mit Statin Zusammenfassung Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie: LDL-Reduktion von 21% HDL-Erhöhung von 2% Triglyzerid-Reduktion von 11% Signifikant häufigeres Erreichen der LDL-Zielwerte: Statin + Plazebo = 19% Statin + Ezetimib = 72% Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002;39 (Suppl1):245A

23 Neue pharmakologische Therapieoptionen in in der Entwicklung Durch diesen neuen Wirkstoff bildet sich Cholesterin außerhalb des Körpers, so dass es die Arterien nicht mehr verstopfen kann!

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