Pharmakotherapie der Hyperlipidämie. Jens W. Fischer Institut für Pharmakologie

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1 Pharmakotherapie der Hyperlipidämie Jens W. Fischer Institut für Pharmakologie

2 Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA LPL Cholesterin- Synthese ( mg/d) LDL-R ApoB VLDL IDL LDL ApoE ApoE

3 Wirkungsmechanismus der Statine reversibel, kompetitiv HMG-CoA- Reduktase Isopentenyl-PP Lovastatin HMG-CoA Mevalonat Geranyl-PP Sterol regulatory element binding protein (SREBP) Farnesyl-PP Statinwirkungen auf das Lipidprofil abends einnehmen (max. hepat. C-Synth. von 24-2 Uhr) % LDL-Plasmaspiegel Cholesterin Squalen % % HDL-Plasmaspiegel VLDL-Plasmaspiegel LDL- Rezeptor

4 Die zwei Klassen der Statine Typ 1 Typ 2 Rosuvastatin Statin pharmacophore: Resembles HMG-CoA Istvan E and Deisenhofer J. Science 2001; 292:

5 Klinische Wirksamkeit der Statine Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention Studie Statin RRR (%) ARR (%) NNT 4S Simvas LIPID Pravast CARE Pravast HPS Simvas WOSCOPS Pravast AFCAPS Lovast Endpunkt s. koronare Ereignisse Tod (KHK) / MI koronare Ereignisse vaskuläre Ereingnisse MI MI

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7 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit!!

8 Rhabdomyolyse Statine? (Membraneffekt, Mitochondrien-Dysfunktion konzentrationsabhängig!) Interaktionen! Überdosierung! Niere Skelettmuskel Nekrose Myoglobin nephrotoxische Substanzen Muskelschmerzen Muskelschwäche Muskelschwellungen (Plasma-Creatin-Kinase, Myoglobinurie) Nierenversagen

9 Tödliche Rhabdomyolysen in in Zusammenhang mit Statinen (USA) (New England Journal Medicine, Feb. 2002) Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt Zulassung 31/8/87 31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97 Todesfälle Verschreibungen seit Markteinführung Fälle/1Millionen Verschreibungen Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen x17

10 Interferenz von Cyp 3A4-Inhibitoren mit Statinen Abb 1.48 aus Aktories et al. 9. Aufl.

11 Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos d. d. Arzneistoff-Interaktionen 1. pharmakokinetisch: Hemmung des Cytochrom P450 3A4 Ciclosporin Erythromycin Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol HIV-Protease-Inhibitoren pharmakodynamisch: Kombination mit Pharmaka, die auch eine Rhabdomyolyse auslösen Aminoglykosid-Antibiotika* Amphotericin B Antimalaria-Mittel* Barbiturate Benzodiazepine* Colchicin Fibrate* Glukocorticoide* Isoniazid Neuroleptika Nicotinsäure Statine* Succinylcholin* Zidovudin* Zytostatika (Vincristin)...

12 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie Rhabdomyolyse gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen

13 Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Kontraindikationen Schwangerschaft und Stillzeit Leber- und Muskelerkrankungen

14 Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen? Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bioverfügbarkeit (%) Proteinbindung (%) >99 > Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja t 1/2 (h) biliäre Excretion (%) Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4 Cerivastatin nein aktiv 3A4/2C8 Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160: Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14: McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.

15 Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA LPL Cholesterin- Synthese Statine LDL-R ApoB VLDL IDL LDL ApoE ApoE

16 Anionenaustauscher Colestipol (z.b. Cholestabyl ) g/d Cholestyramin (z.b. Quantalan ) g/d Colesevelam (in den USA zugelassen) 3-4,5 g/d Anionenaustauscher: Lipidprofil Cholesterol LDL-R basische Polymere % LDL-Plasmaspiegel Gallensäuren % HDL-Plasmaspiegel Indikation: TG-Plasmaspiegel Sekundär und Primärprävention der KHK heterozygote familiäre Hypercholesterinämien primäre Hypercholesterinämie Schwangere, Stillzeit Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren vor den Mahlzeiten einnehmen Kombination mit Statinen möglich!!!

17 Anionenaustauscher Nebenwirkungen: hepatische TG-Synthese steigt! Obstipation Meteorismus, Steatorrhö Anwendung bei Schwangeren möglich! Interaktionen: Cave: Verminderung der Resorption anderer Arzneistoffe z.b. Cumarine, herzwirksame Glykoside, Antibiotika,... Einnahme 1 Stunde vorher oder 3-4 Stunden nach den Anionenaustauschern Kontraindikation Obstipation Gallengangsverschluß

18 Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Ausscheidung (1100 mg/d) Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE HDL FFA LPL IDL LDL

19 Gemfibrozil (z.b. Gevilon ) Fenofibrat (z.b. Lipanthyl ) Bezafibrat (z.b. Cedur ) Etophyllinclofibrat (Duolip ) Etofibrat (Lipo-Merz ) Fibrate Peroxisome Proliferator Activator Rezeptor alpha (PPAR ) Liganden Fibrate 9-cis-Retinsäure Lipidverwertung: PPAR RXR Kern DNA Transkription Leberzelle Fettzelle,... Fettsäureoxidation LPL, apociii ApoAI und II LDL± Pleiotrope Effekte? (PPAR unabhängig) antientzündlich antithrombotisch TG HDL

20 Fibrate Fibratwirkungen auf das Lipidprofil % % % TG-Plasmaspiegel LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.b. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h

21 Fibratwirkungen auf das Lipidprofil % TG-Plasmaspiegel % LDL-Plasmaspiegel Fibrate % HDL-Plasmaspiegel Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.b. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen Myopathie (Rhabdomyolyse)! Gallensteinbildung (Fenofibrat Bezafibrat)? Lebertoxizität phototoxische/-allergische Reak. Interaktionen: orale Antikoagulatien Sulfonylharnstoffe Repaglinid Statine Wirkungsverstärkung

22 Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Gallensäuren FFA FFA Cholesterin- Synthese ApoAI LDL-R HDL VLDL LPL IDL LDL ApoB Statine ApoE

23 Nikotinsäure (Niaspan -Retardtabletten) 1xtägl. Xantinolnicotinat (Complamin spezial ) 3xtägl. Inositolnicotinat (Nicolip ) 3xtägl. vorteilhafte Effekte auf alle Lipidparameter Kombination mit Statin möglich! 1-3 g/tag Nikotinsäure/-Derivate Nikotinsäure: Wirkung auf Lipidprofil % LDL-Plasmaspiegel + 30% HDL-Plasmaspiegel - 25 % TG-Plasmaspiegel Aktivierung des HM74A-Rezeptors (Adipozyten) camp Triglyceridlipase VLDL Lipoproteinlipase FFS TG Hemmung des HDL-Abbaus HDL

24 Nikotinsäurederivate Nebenwirkungen: Flush (PGD 2 ), Tachykardie Leberfunktionsstörung (Transaminasen) Rhabdomyolyse Glukosetoleranz Hyperurikämie Nausea Diarrhö Interaktionen: einschleichend dosieren 2-3 Monate bis zur höchsten Dosierung! Kontraindikation Leberfunktionsstörungen Ulkus Blutungsgefahr Gicht Diabetes Erhöhung der Rhabdomyolyse-Gefahr in Kombination mit Statinen Antidiabetika Alkohol

25 Ezetimibe (Ezetrol ) Ezetimib und wirksames Glukuronid hemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen 10 mg, 1x pro Tag t 1/2 = 20 Stunden Cholesterin? Ezetimib Science, 2004;303:

26 Ezetimib (Ezetrol ) Ezitimib: Wirkung auf Lipidprofil % LDL-Plasmaspiegel + 2-3% HDL-Plasmaspiegel - 10 % TG-Plasmaspiegel Nebenwirkungen & Interaktionen Anstieg der Transaminasen (zu Beginn der Therapie überprüfen) Vorsicht bei Cyclosporin-Therapie und Niereninsuffizienz keine hinreichenden Informationen zu möglichen teratognen Wirkungen Kombination mit Fibraten nicht untersucht! keine Endpunktstudien!

27 Ezetimib in in Kombination mit Statinen Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie : LDL -Reduktion von 21% HDL -Erhöhung von 2% Triglyzerid-Reduktion von 11% Signifikant häufigeres Erreichen der LDL -Zielwerte : Statin + Plazebo = 19% Statin + Ezetimib = 72% Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002

28 Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Ezitimib Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE HDL FFA LPL IDL LDL

29 Pflanzenstanole/-sterole Wirkungsmechanismus: Hemmung der Resorption des Cholesterol im Darm Verstärkte LDL-Endozytose durch Hepatozyten Lipid-reiche Mizellen Sitostanol Cholesterin Darmlumen Pflanzenstanole: Wirkung auf Lipidprofil Cholesterin-Transproter (ABCA1) Sitostanol Chylomikronen Cholesterin ACAT Cholesterinester ACAT, Acetyl-CoA:Cholesterin-O-Acyltransferase % LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel TG-Plasmaspiegel Functional food kaum Resorption! Verminderung der Resorption fettlöslicher Vitamine keine wesentlichen NW bei therapeutischer Dosierung von 2-2,5 g/d seltene Sitosterolämie ist assoziiert mit erhöhtem KHK-Risiko

30 Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin ( mg/d) Fettsäuren Ezitimib Pflanzensterole Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE FFA HDL LPL Nikotinsäure IDL LDL

31 mehrfach-ungesättigte Fettsäuren Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-pufas) Eikosapentensäure (EPA) Docosahexaensäure (DHA) Fischöl alpha-linolensäure (ALA) Pflanzenöle (Leinsamen, mögliche Wirkungsmechanismen: in hohen Dosierungen Senkung der TG Sojabohnen) PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil 3-10% Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials) Verbesserung der Endothelfunktion anti-inflammatorische Wirkungen Hemmung der Thrombozytenaggregation LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel TG-Plasmaspiegel AHA-Empfehlung AHA-Empfehlung bei bei KHK: KHK: 1g 1g EPA EPA oder oder DHA/Tag DHA/Tag klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d): Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999) anti-arrhythmischer Effekt?! klinische Wirkungen ALA (2-4g/d): aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz

32 Kombinationsmöglichkeiten LDL Statin wenn nötig zusätzlich tzlich: Nikotinsäure Anionenaustauscher Ezetimib LDL + TG Statin in Kombination mit: Fibraten oder Fisch-Öl

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34 Zielwerte: Gesamtcholesterin: <200mg/dl LDL-Cholesterin: HDL-Cholesterin: < 160 mg/dl keine KHK, < 2Risikofaktoren < 130 mg/dl keine KHK, 2 Risikofaktoren < 100 mg/dl KHK oder Diabetiker > 45mg/dl Gesamtcholesterin/HDL-C < 5 optimal 3.5 Triglyceride: < 150mg/dl