Neueste Entwicklungen in der Therapie von Fettstoffwechselstörungen

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Gundi Ackermann
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1 Neueste Entwicklungen in der Therapie von Fettstoffwechselstörungen Prof. Dr. Klaus Parhofer Medizinische Klinik II Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität, München RM

2 Lipidtherapie Strategien zur LDL-Senkung Kombinierte Fettstoffwechselstörungen Primärprävention? Neue Medikamente Zusammenfassung NCEP case

3 Familiäre Hypercholesterinämie Deutlich erhöhtes LDL-Cholesterin Xanthome, (Xanthelasmen), Arcus cornealis, etc. Vorzeitige Atheroskleroseerkrankung Positive Familienanamnese für Hypercholesterinämie +Atherosklerose Q2

4 LDL-Ziele bei familiärer Hypercholesterinämie (FH) Heterozygote FH mit zusätzlichen RF oder nachgewiesener Atherosklerose Heterozygote FH ohne zusätzliche RF und ohne Atherosklerose <70 mg/dl <1,8 mmol/l <100 mg/dl <2,6 mmol/l Mindestens 50% Senkung vom Ausgangswert Horton

FH ohne zusätzliche RF und ohne Atherosklerose <70 mg/dl <1,8 mmol/l

5 Kumulatives LDL-Cholesterin, Alter und KHK Horton J D et al. J. Lipid Res. 2009;50:S172-S177 Case

6 Überlebenskurven von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie mit und ohne Statintherapie Versmissen J et al. BMJ 2008;337:bmj.a2423 Strat

7 Strategien zur LDL-Senkung Steigerung der Statindosis Stärkeres Statin Kombination Statin mit Ezetimib Kombination Statin mit Ezetimib und Colesevelam Kombination mit PCSK-9 Antikörpern (Alirocumab, Evolocumab) Apheresetherapie NCEP CTT

Kombination Statin mit Ezetimib und Colesevelam

8 Auswirkung einer LDL-Senkung in Abhängigkeit vom Absolutrisiko CTT Collaborators Lancet 2012; 380: CTT Collaborators Lancet 2012; 380: Impro

9 Kardio-vaskuläre Ereignisrate: Simva vs. Simva+Ezetimib Cannon C.P. et al. NJEM 2015; 372: CTT

10 LDL-Cholesterinsenkung und Senkung kardiovaskulärer Ereignisse (Berücksichtigung der IMPROVE-IT Studie) a: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico (GISSI Prevenzione); b: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Lipid Lowering Trial (ALLHAT-LLT); c: Assessment of Lescol in Renal Transplantation (ALERT); d: Lescol Intervention Prevention Study (LIPS); e: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS); f: Cholesterol and Recurrent Events (CARE); g: Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID); h: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER); i: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA); j: West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS); k: Post Coronary Artery Bypass Graft (Post CABG); l: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS); m: Heart Protection Study (HPS)2; and n: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Cannon C.P. et al. NJEM 2015; 372: Cohen

Intervention Prevention Study (LIPS); e: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS); f: Cholesterol and Recurrent Events (CARE); g: Long-term Intervention with

11 LDL-Cholesterin Konzentration und KHK-Inzidenz bei Personen mit/ohne PCSK9 142X Mutation LDL-Cholesterin (ohne Mutation) KHK-Rate LDL-Cholesterin (mit Mutation) Cohen, J. et al. N Engl J Med 2006;354: whypcsk

(ohne Mutation) KHK-Rate LDL-Cholesterin (mit

12 Warum PCSK9? (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) Nonsense Mutationen führen zu erhöhter LDL-Rezeptor Aktivität und erniedrigten LDL-Cholesterin Spiegeln Erniedrigte KHK Rate Cohen, J. et al. N Engl J Med 2006;354: Gain of function Mutationen führen zu erniedrigter LDL- Rezeptor Aktivität und erhöhten LDL-Cholesterin Spiegeln Erhöhte KHK Rate Nordestgard BG et al. Eur Heart J (34): Schem

Aktivität und erniedrigten LDL-Cholesterin Spiegeln Erniedrigte KHK Rate Cohen, J. et al.

13 LDL-Rezeptor Endocytose LDL-Partikel mab PCSK9 Serum 23 % nicht auf Zielwert Lysosom Clathrin-überzogene Vesikel Hepatozyte Endoplasm.Ret. Zellkern x ~80 % nicht auf Zielwert Golgi-Apparat Leberzelle AS-TX

14 PCSK9 Antikörper führen zu einer deutlichen LDL-Senkung Robinson JG et al., N Engl J Med 2015; 372:

15 LDL-Cholesterinsenkung unter 52-wöchiger Therapie mit PCSK9 Antikörpern Blom DJ et al. N Engl J Med 2014; 370: OC

16 Kardiovaskuläre Ereignisse unter PCSK9 Antikörpern (Post-hoc Analyse: 4465 Patienten; 61% LDL-Senkung; 60 Ereignisse) Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015; 372: We Pat

17 Stand Januar 2015: geeignete Patienten Hohes sehr hohes Risiko (Atherosklerosenachweis?) Deutliche Distanz zum Zielwert Weniger geeignete Patienten Kein Atherosklerosenachweis LDL nur gering über Ziel: Grenze?, auch von Klinik abhängig Lipoprotein(a) als führende Lipidabnormalität Cas

) Deutliche Distanz zum Zielwert Weniger geeignete Patienten Kein

18 E.S., männlich, 43 J., heterozygote FH, KHK NSTEMI 2009, 2012, 2013; 2014; multiple Stents Positive Familienanamnese für HLP und KHK (mütterlicherseits) LDL-Cholesterin vor Behandlung mg/dl; HDL 52 mg/dl; TG 127 mg/dl; Lp(a) 17 mg/dl : Simvastatin 40 mg/d LDL-C 190 mg/dl seit 2012: Atorva 80 +Ezetimib 10 LDL-C 145 mg/dl LDL-Ziel erreicht? Weitere Absenkung nötig? NEIN!! JA!!

für HLP und KHK (mütterlicherseits) LDL-Cholesterin vor Behandlung 330-350 mg/dl; HDL 52 mg/dl; TG

19 E.S., männlich, 43 J., heterozygote FH, KHK Kombination mit Gallensäurebinder und/oder Fibrat nur geringe zusätzliche Absenkung zu erwarten Apheresetherapie sehr invasiv; sehr teuer PCSK-9 Antikörper alle 2 Wochen LDL-Cholesterin (nach 6 Wochen) 68 mg/dl Strat

20 Lipoprotein Apherese Blood pump Plasma pump Plasma-Filter LDL-Filter Anti-coagulation LDL aph

21 Elimination ApoB haltiger Lipoproteine LDL-Cholesterin (mg/dl) Behandlungen algo

22 Algorithmus zur Erreichung des LDL-Ziels Definition des LDL-C Ziels (Abschätzung des Absolutrisikos) Durch Endpunktstudien abgedeckt LSM + Statin Steigerung Statindosis Wenn Ziel nicht erreicht Wenn Ziel nicht erreicht Kombination mit Ezetimib Wenn Ziel nicht erreicht Zusätzliche Gabe PCSK-9 Antikörper Wenn Ziel nicht erreicht Regelmäßige Apheresetherapie NCEP RM

23 Lipidtherapie Strategien zur LDL-Senkung Kombinierte Fettstoffwechselstörungen Primärprävention? Neue Medikamente Zusammenfassung comb NCEP

24 Kombinierte Fettstoffwechselstörungen Cholesterin Triglyceride HDL-Cholesterin LDL-Cholesterin Case HHTG

25 Vorgehen bei Hypertriglyzeridämie /komb. HLP Wenn möglich sekundäre Ursachen behandeln (Diabetes, Übergewicht, Alkohol, Medikamente) Lebensstilmaßnahmen - Verzicht auf Alkohol und schnell verstoffwechselbare KH - körperliche Aktivität Primäres Ziel: LDL-Cholesterinwert Fibrattherapie erwägen Omega-3-Fettsäuren erwägen Bei hohem Atheroskleroserisiko: Statintherapie erwägen (unabhängig von LDL-Cholesterinwert) RM

26 Algorithmus bei erhöhten Lp(a)-Werten Lp(a) >30 mg/dl Keine Atherosklerose Mit Atherosklerose Optimierung aller anderen Risikofaktoren (einschließlich LDL) Optimierung aller anderen Risikofaktoren (LDL<70 mg/dl) Familienscreening v.a. bei Nachweis von Atherosklerose Progression der Atherosklerose Lipid-Apherese erwägen, wenn Lp(a) > 60 mg/dl RM

27 Neue therapeutische Ansätze Neue LDL-senkende Ansätze Lp(a) Senkung TG Senkung HDL-Funktionsverbesserung PCSK-9 ApoB-AO MTP-Hemmung CETP-Hemmung ECT-1002 NCEP Lp(a)

28 Wirkmechanismus von apo(a) antisense Molekülen Tsimikas S. et al. Lancet 2015 (386) Lip

29 Dosisabhängige Veränderungen von Lp(a) und Ox-PL-ApoB unter apo(a) Antisense Therapie (n=47; gesunde Kontrollen) Tsimikas S. et al. Lancet 2015 (386) Sum

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