Verbesserte Tagesfunktionalität durch erholsamen Schlaf

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1 Circadin : Verbesserte Tagesfunktionalität durch erholsamen Schlaf München (10. Juni 2008) - Bisherige Medikamente zur Therapie der Insomnie können zwar die Schlafdauer verlängern, eine Verbesserung der Schlafqualität sowie der Tagesfunktionalität konnte aber bisher nicht systematisch nachgewiesen werden. Mit Circadin 2 mg ist in Deutschland nun erstmals ein retardiertes Melatoninpräparat für die kurzfristige Monotherapie von primärer Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren, die unter schlechter Schlafqualität lei den, zugelassen. Die retardierte Formulierung führt zu einer verzögerten Freisetzung von Melatonin im Gastro intestinaltrakt und ahmt so die natürlichen Melatoninspiegel nach. In klinischen Studien zur primären Insomnie erwies sich Circadin (2 mg/tag) als effektive und gut verträgliche Option zur Verbesserung der Schlafqualität, der Leistungs fähigkeit am Tag sowie 1 / 14

2 der Lebensqualität. Gleichzeitig zeigte Circadin keine negativen Auswirkungen auf Aufmerksamkeit, Fahrtüchtigkeit oder Erinnerungs vermögen und führte nach Beendigung der Therapie weder zu Re bound- noch zu Absetzeffekten. Ein Nebenwirkungsprofil auf Placeboniveau ermög licht ein weites Anwendungsgebiet. Circadin ist eine Retardformulierung mit 2 mg Melatonin, die die rasche Clearance exogen zugeführten schnell-freigesetzten Melatonins umgeht, indem sie Melatonin verzögert im gas tro intestinalen Trakt freisetzt. Somit kann ein Plasmaspiegel erreicht und aufrechterhalten wer den, der dem nächtlichen Sekretionsmuster des endoge nen Neurohormons Melatonin entspricht. Eine für den erholsamen Schlaf 2 / 14

3 suffiziente nächtliche Abdeckung mit Melatonin kann damit er reicht werden. Die Plasma halbwertszeit von Circadin beträgt 3,5 bis vier Stunden. Der maxi ma le Plasma spiegel wird 2,6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das Präparat sollte ein bis zwei Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit einge nom men werden. Die Therapie sollte über einen Zeitraum von drei Wochen aufrechterhalten werden. Circadin ist zugelassen zur Monotherapie der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten über 55 Jahren [1]. Die Zulassung von Circadin basiert auf den Ergebnissen eines umfangreichen klinischen Studien programms mit insge samt mehr als Patienten mit primärer Insomnie und schlechter Schlaf qualität. Die drei zulassungsrelevanten Studien sind die Phase-II-Studie NEURIM I sowie die Phase-III-Studien NEURIM VII und NEURIM IX. 3 / 14

4 Circadin das erste Schlafmittel einer neuen Generation Circadin ist das erste zugelassene Schlafmittel der Melatonin-Generation. Es verfolgt ein neues Therapiekonzept [2] zur Wiedererlangung des natürlichen Schlafs durch die Nachahmung endogener Melatoninspiegel. Wie das körper eigene Melatonin wirkt die Substanz als Taktgeber der inneren Uhr und zielt, im Gegen satz zu anderen Schlafmitteln, weniger auf eine quantitative als vielmehr auf eine qualitative Ver besserung des Schlafs. Fehlende Anhaltspunkte für ein Abhängig keitspotenzial sowie für Rebound- und Absetzphänomene sprechen weiterhin für die Zuordnung zu einer neuen Generation von Schlafmitteln. Diese neue Medikamentengeneration wird als Melatonin rezeptor agonisten bezeichnet. Frühere Studien mit melatoninhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln bei Insomnie wiesen methodische Mängel auf. So wurden beispielsweise unter schiedliche Formulierungen und Dosierungen von Melatonin verwendet, Patienten aus diversen 4 / 14

5 Altersgruppen eingeschlossen und inkonsistente Outcome-Parameter erfasst. Zudem mangelte es wegen zu geringer Patientenzahlen oftmals an der notwendigen sta ti sti schen Power. In den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Circadin wurden ausschließlich Patienten im Alter über 55 Jahren eingeschlossen, die an einer primären Insomnie gemäß DSM IV litten. Ein im Ver gleich zu gleichaltrigen Menschen ohne Schlaf störungen stärker reduzierter Melatoninspiegel ist bei Insomnikern dieser Altersgruppe nachgewiesen. In jeder der drei zulassungsrelevanten, placebo kontrollierten Studien wurde Circadin über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht. Die subjektive Schlafqualität wurde neben Schlaftagebüchern durch Patientenfrage bögen wie dem Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) und dem Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) quantifiziert. Die Lebensqualität wurde mit dem WHO-5 Well-being-Index erfasst. 5 / 14

6 Bessere Schlafqualität, höhere Leistungsfähigkeit am Morgen In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie NEURIM VII wurden 170 Patienten eingeschlossen. Nach einer zweiwöchigen Placebo-Run-in-Phase erhielten sie entwe der Circadin (2 mg/tag) oder Placebo über einen Zeitraum von drei Wochen. Primärer Ziel parameter war die Qualität des Schlafs (LSEQ-QOS). Nach der dreiwöchigen Doppelblind phase beka men alle Patienten für zwei Wochen Placebo, um das Risiko von Entzugs- und Absetzsymptomen zu untersuchen. Circadin verbesserte die nächtliche Schlafqualität und die morgendliche Wachheit signifi kant im Vergleich zu Placebo [3]. Die hohe Korrelation von Schlafqualität und morgendlicher Wachheit war ein deutlicher Hinweis auf den hohen Erholungswert des Schlafs. Eine Sub gruppenanalyse bestätigte den Therapieerfolg auch bei Patienten mit schweren Schlafstörungen. Nach dem 6 / 14

7 Abbruch der Therapie traten keine Absetz symptome auf. Das Präparat wies eine sehr gute Verträglichkeit auf. Verbesserung der Lebensqualität Bei NEURIM IX handelte es sich um eine weitere randomisierte, doppelblinde, multizentri sche Phase-III-Studie bei 354 Patienten im Alter von Jahren, die unter nicht erholsamen Schlaf litten [4]. Nach einer zweiwöchigen Placebo-Run-in-Phase wurde entweder einmal täglich 2 mg Circadin oder Placebo verabreicht. Primäres Zielkriterium war die Responderrate, definiert als eine gleichzeitige, klinisch relevante Verbesserung von Schlafqualität und morgendlicher Wachheit (LSEQ-QOS und LSEQ-BFW-(Behaviour Following Wakefulness)-Verbesserung 10 mm). 7 / 14

8 Auch in dieser Studie zeigten sich in der Verumgruppe eine im Placebovergleich signifikant verbesserte Schlafqualität und eine bessere Leistungsfähigkeit am nächsten Morgen. Wäh rend in der Verumgruppe 26 Prozent der Studienteilnehmer eine signifikant verbesserte Schlafqualität mit gleichzeitig signifikant verbesserter morgendlicher Wachheit aufwiesen, war dies in der Placebo gruppe nur bei 15 Prozent der Fall (p = 0,014). Die Lebensqualität verbesserte sich ebenfalls signifikant. Wie in NEURIM VII lag auch in NEURIM IX die Häufigkeit der unerwünschten Effekte auf Placeboniveau. Verbesserung der Tagesfunktionalität Die Tagesfunktionalität, das Bewältigen-Können der Alltagsaufgaben, ist für Insomniker von großer Bedeutung. Auf diesem Gebiet konnte sich Circadin zusätzlich mit umfangreichen Daten aus drei Studien, die 8 / 14

9 Grundlage einer gepoolten Analyse waren, beweisen [5]: Signifi kant mehr Patienten in der Circadin -Gruppe als in der Placebo gruppe zeigten eine Ver bes serung ihrer Tagesfunktio nalität (Responder auf der BFW-Skala des LSEQ). Bestätigt werden die Beobachtungen durch Daten der NEURIM-I-Studie: Nach drei wöchiger Anwendung von Circadin erga ben sich Hinweise auf eine Verbesserung der zentralner vösen Reizverarbeitung am Tage (signifikant kürzere Gesamtreaktionszeit vs. Placebo) [6]. Als mögliche Grund lage dieses Ergebnisses wird die durch Circadin verbesserte Schlafqualität diskutiert. Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Circadin anders als Zolpidem zu keiner Zeit nach der Einnahme die psychomotorischen Funktionen und die Fahrtauglich keit veränderte. Ebenso beeinträchtigte Circadin nicht die Gedächtnis funktionen [2]. 9 / 14

10 Dass Circadin anders als Zolpidem die natürliche Schlafarchitektur bewahrt, veran schaulichte eine polysomnographische Studie: Unter Circadin wurde der natürliche Tief schlaf, der für die Erholsamkeit des Schlafs von entscheidender Bedeutung ist, aufrechter halten [6, 7, 8]. Gutes Nebenwirkungsprofil ermöglicht breiten Einsatz Unerwünschte Ereignisse zeigten sich unter Circadin auf Placeboniveau [2]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Pharyngitis, Rückenschmerzen und Asthenie, die sowohl in der Circadin als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie häufig fielen [1]. Für Circadin ergab sich kein Anhalt für ein Abhängigkeits potential sowie Absetz- oder Reboundeffekte [3]. 10 / 14

11 Fazit für die Praxis Circadin ist das erste zugelassene Schlafmittel der Melatonin-Generation. Es verfolgt ein neues Therapiekonzept, dessen Leitgedanke das Wiedererlangen des natürlichen Schlafs durch die Nachahmung endogener Melatoninspiegel ist. Circadin ist die einzige Sub stanz, für die in umfangreichen, placebokontrollierten, klinischen Studien eine signifikante Verbesserung der Schlaf qualität sowie der Tagesbefindlichkeit und der Tagesfunktionalität nachgewiesen wurde. Auch die Lebensqualität zeigte sich signi fikant verbessert. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen kam es unter Circadin nicht zu Hang- over-effekten am nächsten Morgen. Ebenso ergab sich kein Anhalt für Absetz phäno mene und kein Hinweis auf ein Suchtpotential. Ein Nebenwirkungsprofil auf Placebo niveau ermöglicht den breiten Einsatz. So steht nun mit Circadin ein Arzneimittel mit einem neuen 11 / 14

12 therapeutischen Wirkprinzip für die Behandlung der primären Insomnie bei Patienten über 55 Jahren zur Verfügung, das den Erholungs wert des Schlafs wieder herstellen kann. Seine Wirksamkeit leitet sich aus der physiologischen Funktion des endo genen Melatonins ab: Synchronisierung der inneren Uhr und Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus. Quellen [1] Fachinformation Circadin 2 mg, Stand Januar 2008 [2] Wade A et al. Prolonged-release melatonin for the 12 / 14

13 treatment of insomnia: targeting quality of sleep and morning alertness. Aging Health 2008; 4: [3] Lemoine P et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effect. J Sleep Res 2007; 16: [4] Wade A et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res 2007; 23: [5] Gepoolte Analyse, data on file (Study Report NEURIM I; Study Report NEURIM VII, Lemoine et al. 2007; Study Report NEURIM IX, Wade et al. 2007) [6] Study Report NEURIM I, data on file 13 / 14

14 [7] Brunner DP et al. Effect of zolpidem on sleep and sleep EEG spectra in healthy young men. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104:1-5 [8] Trachsel L et al. Effect of zopiclone and midazolam on sleep and EEG spectra in a phase-advanced sleep schedule. Neuropsychopharmacology 1990; 3:11-8 Quelle: Pressekonferenz der Firma Lundbeck zum Thema Revolution der Insomnietherapie otimale Tagesfunktionalität durch erholsamen Schlaf mit Circadin am in München (Gianni Public Relations). 14 / 14