Die venöse Thromboembolie als Todesursache

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2 Die venöse Thromboembolie als Todesursache Etwa Menschen sterben jährlich allein in Deutschland an den Folgen einer Lungenembolie Verkehrstote im Jahr 2008 im Straßenverkehr.

3 Geschätztes relatives venöses Thromboserisiko Normalbevölkerung 1 Alter <50 Jahre 0,5 Alter >50 Jahre 3 Schwangerschaft 5 Wochenbett 20 positive Familienanamnese 3 Zustand nach Thrombose Immobilisation 20 Adipositas 3 Tumorerkrankung 2 Ovulationshemmer 4 Hormonsubstitution 3

4 Ursachen der Entstehung einer Thrombose (Virchowsche Trias) Gerinnungsstörung (Hyperkoagulabilität) erworbene oder erblich bedingte verstärkte Blutgerinnung medikamentös oder erblich bed. verminderte Fähigkeit Blutgerinsel aufzulösen Herabgesetzte Blutströmungsgeschwindigkeit (Stase) Immobilisation erweiterte Venen (Varizen) langes Stehen, Sitzen mit angewinkelten Beinen Schäden der inneren Gefäßwände (Intima) traumatisch degenerativ entzündlich

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6 Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Thrombose (Wells-Score) klinische Charakteristika Score aktive Krebserkrankung 1,0 Lähmung o kürzl. Immobilisation der Beine 1,0 Bettruhe (>3 Tage): große Chirurgie (<12 Wochen) 1,0 Schmerz/Verhärtung entlang der tiefen Venen 1,0 Schwellung des ganzen Beins 1,0 US-Schwellung >3cm gegenüber Gegenseite 1,0 eindrückbares Ödem am symptomat. Bein 1,0 Kollateralvenen 1,0 frühere dokumentierte TVT 1,0 alternative Diagnose mindestens ebenso -2,0 wahrscheinlich wie tiefe Venenthrombose TVT-Wahrscheinlichkeit hoch >2,0 nicht hoch <2,0

7 Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie (Wells-Score) klinische Charakteristika Score klinische Zeichen einer Venenthrombose 3,0 LE wahrscheinlicher als eine andere Diagnose 3,0 Herzfrequenz > 100/min 1,5 Immobilisation oder Operation in den 1,5 vergangenen 4 Wochen frühere TVT oder LE 1,5 Hämoptyse 1,0 Krebserkrankung (aktiv oder in den 1,0 vergangenen 6 Monaten) LE-Wahrscheinlichkeit gering <2,0 mittel 2,0-6,0 hoch >6,0

8 Algorithmus bei V.a. Venenthrombose Klinische Wahrscheinlichkeit nicht hoch D-Dimer-Test negativ nicht behandeln hoch positiv behandeln positiv Kompressionssonsographie negativ nicht behandeln nicht eindeutig behandeln positiv Phlebographie negativ nicht behandeln Algorithmus bei V.a. Venenthrombose aus DGA 2005, Vorgehensweise hat sich als sicher erwiesen (Wells et al. 2003)

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10 Dynamisches System Hyperkoagulabilität Thrombosen Embolien Hypokoagulabilität Blutungen

11 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F X F Xa F V (PL, Ca 2+ ) F VIIIa AT III F IX F XIIa F IXa F XIa AT III F VIII F XI F XII Thrombin AT III Thrombozyten F XIII F XIIIa Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt

12 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche APC F VII Prot. S Prot. S F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F X F Xa (PL, Ca 2+ ) F VIIIa AT III F V F IX F XIIa F IXa F XIa AT III F VIII F XI F XII Thrombin TM TM Thrombin AT III Prot. C Thrombozyten F XIII F XIIIa PLasmin PLasminogen Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt FDP

13 Protein C/S-System

14 APC-Resistenz Faktor V Leiden APC-Resistenz: Aktiviertes Protein C (APC) kann aktivierte Faktoren nicht spalten Faktor V Leiden: Faktor V ist an der Spaltungsstelle des APC mutiert. Sehr häufig: 6% - 8% der Mitteleuropäer sind Merkmalsträger Risiko Heterozygote: 5x bis 10x Risiko Homozygote: 80x bis 100x

15 APC-Ratio Bestimmung mittels zweier modifizierter APTT APC Ratio= APTT mit APC APTTohneAPC 50 µl CaCl2 mit/ohne APC 50 µl APTT-Reagenz 40 µl Faktor V Mangelplasma 10 µl Patientenplasma

16 APC-Ratio Diagnostische Bereiche 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 APC-Ratio >2,3 Wildtyp 2,0-2,3 Graubereich 1,4-1,9 Heterozygot 1,0-1,1 Homozygot Die Bestätigung des Faktor V Leiden erfolgt mittels PCR.

17 Ursachen Häufigkeitsverteilung bei Patienten mit Thrombose/Embolien F V Leiden Prothrombin G20210A Protein C-Mangel Protein S-Mangel Antithrombin-Mangel Antiphospholipid-Synd. Hyperhomocysteinämie Sticky-Platlet-Syndrom 3% 3% 5% 8% 10% 18% 20% 35% 0% 20% 40%

18 Prothrombin G20210A Prothrombinmutation im untranslatierten 3 -Bereich Prothrombin wird verstärkt gebildet, Thromboseneigung Risiko Heterozygote: 3x bis 5x Häufig: 2% der mitteleuropäischen Bevölkerung sind Merkmalsträger Thrombophiliescreening Parameter der 1. Wahl Bestimmung nur mittels PCR möglich

19 Protein C-Mangel Bestimmung: Aktivität und Antigen Typ 1: echter Mangel Aktivität und Antigen vermindert Typ 2: Dysproteinämie Aktivität vermindert und Antigen normal Selten im Vergleich zu anderen Ursachen einer Thrombophilie Bestimmung nur möglich, wenn der Patient noch kein Marcumar erhält

20 Protein S Mangel Bestimmung: Aktivität, gesamtes und freies Antigen Typ 1: echter Mangel Aktivität und Antigene vermindert Typ 2: Dysproteinämie Aktivität vermindert und Antigene normal Typ 3: vermehrte Bindung an das C4b-BP Aktivität und freies Ag vermindert, gesamtes Ag normal Ebenfalls selten im Vergleich zu anderen Ursachen einer Thrombophilie Bestimmung nur möglich, wenn der Patient noch kein Marcumar erhält

21 Antiphospholipid-Syndrom Erworbene Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen Phospholipide Klinik: Thrombosen, Embolien (vor allem arteriell!) und Aborte Häufig: 30% aller Aborte werden hierdurch verursacht Diagnostik: Nachweis von Anticardiolipin-Ak in einem modernen ELISA Nachweis von Lupus Antikoagulantien APTT Aktivierte partielle Thromboplastinzeit KCT Kaolin Clottingzeit DVV diluted Rusell s Viper Venom Time

22 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F X F Xa F V (PL, Ca 2+ ) F VIIIa F IX F XIIa F XIa F IXa F VIII F XI F XII Thrombin Thrombozyten F XIII F XIIIa Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt

23 Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Gewebs Plasminogenaktivator (t-pa) Gewebeschaden Gewebe-Faktor (TF) F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin F X F IX (PL, Ca 2+ ) F IXa F VIIIa Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F XIa Kallikrein Pro- Urokinase F XIIa F XII Präkallikrein Urokinase (PL, Ca 2+ ) Va F Xa Thrombin F XIII F XIIIa PLasmin PLasminogen Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt Fibrinspaltprodukte

24 Diagnostisches Vorgehen Thrombophiliemarker 1. Wahl APC Resistenz - Faktor V Leiden Prothrombin G20210A Lupus Antikoagulantien Antithrombin Protein C und S Thrombophiliemarker spezielle Wahl Aborte Lupus Antikoagulantien aptt-verlängerung Lupus Antikoagulantien,((Faktor XII)) arterielle Thromboemb Lupus Antikoagulantien, LP(a) Thrombophiliemarker 2. Wahl Faktor VIII, Fibrinogen Plasminogen PAI, Antiplasmin?

25 Diagnostisches Vorgehen Thrombose unter effektiver Heparinisierung Immunoassay auf Heparin-PF4-Komplex-Ak (HPIA) Heparin induzierte Plättchen Aggregation (HIPA) umstritten Aggregation auf Sticky-Platelet-Syndrom bei arteriellen Thromboembolien Homocystein bei art. Thr.emb. Thrombosen plus Blutungsneigung V.a. DIC/Verbrauchskoagulopathie (Quick, aptt, Antithrombin, Fibrinogen, D-Dimere, ggf. einzelne Faktoren.

26 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F X F Xa F V (PL, Ca 2+ ) F VIIIa AT III F IX F XIIa F IXa F XIa AT III F VIII F XI F XII Thrombin AT III Thrombozyten F XIII F XIIIa Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt

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28 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) F X (PL, Ca 2+ ) F IX F XIIa F IXa F XIa AT III F XI F XII Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F Xa F VIIIa AT III F V F VIII Thrombin AT III Thrombozyten F XIII F XIIIa Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt

29 Extrinsisches System Gewebe-Faktor (TF) Die Gerinnungskaskade Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin (PL, Ca 2+ ) Va F X F Xa (PL, Ca 2+ ) F VIIIa AT III F V F IX F XIIa F IXa F XIa AT III F VIII F XI F XII Thrombin AT III Thrombozyten F XIII F XIIIa Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt

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31 Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ I TypII Pathomechanismus nicht-immunologisch immunologisch Häufigkeit 10% 3% Beginn Tag 1-2 Tag 5-14 Thrombozytopenie > /µl < /µl ~30% Abfall >50% Abfall klin. Präsentation asymptomatisch Thromboembolien Therapie wichtig!!! mind. 2 Wo! (Hirudin, Argatroban) ((Marcumar))

32 Klinische Präsentation der HIT Arterielle Thrombosen Schlaganfall, Myokardinfarkt Extremitäten-, Mesenterial- Nierenarterien Venöse Thrombosen tiefe Venenthrombose, Lungenembolie ZVK-assoziierte Thrombosen Sinusvenenthrombose Hautläsionen an Heparininjektionsstellen erythematöse Plaques Hautnekrose

33 HIT: therapeutischer Algorithmus Klinischer V.a. HIT: (z.b.heparingabe + Thrombozytopenie) Heparin absetzen, Umsetzung auf Hirudin, Argatroban, Fondaparinux persist. klin. Verdacht Negativ ELISA Grauzone Wdh. ELISA Positiv alternative Antikoagulation fortsetzen!!! Diagnosebestätigung durch Normalisierung der Thrombozytenzahl

34 Antikoagulantien Unfraktioniertes Heparin (UFH) Liquemin Indikation: Vorteil: Nachteil: akute Thrombose, LE, zusätzl. zur Lysetherapie bei Niereninsuffizienz Dosierung flexibler hohe Inzidenz von HIT Typ II, hohe Proteinbindung Niedermolekulares Heparin (NMH) Clexane Indikation: Vorteil: Nachteil: vorwiegend Prophylaxe wirksamer als UFH (geringere Proteinbindung) geringere Anzahl v Injektionen, weniger HIT Typ II Akkumulation bei Niereninsuffizienz Monitoring (Anti-Xa-Test!) unsichere Applikationsform bei Adipositas Heparinoid: Danaparoid Orgaran Fondaparinux Arixtra Indikation: Vorteil: Nachteil: bei HIT Typ II! Wirksamer als NMH! Keine HIT! Geringeres Blutungsrisiko? längere Wirkdauer (cave Niereninsuff.) (Anti-Xa-Test)

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36 Die Gerinnungskaskade Extrinsisches System Gewebs Plasminogenaktivator (t-pa) Gewebeschaden Gewebe-Faktor (TF) F VII F VIIa (TF, PL, Ca 2+ ) Prothrombin F X F IX (PL, Ca 2+ ) F IXa F VIIIa Intrinsisches System Negativ geladene Oberfläche F XIa Kallikrein Pro- Urokinase F XIIa F XII Präkallikrein Urokinase (PL, Ca 2+ ) Va F Xa Thrombin F XIII F XIIIa PLasmin PLasminogen Fibrinogen Fibrin, lösl. Fibrin, quervernetzt Fibrinspaltprodukte

37 J Exp Med Jul 18;202(2): Epub 2005 Jul 11. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. Renné T et. al.