Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome

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1 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome

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3 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome State of the Art 2011 Herausgegeben von der Kommission Mamma Vertreten durch: Anton Scharl der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.v. in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. sowie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.v. W. Zuckschwerdt Verlag München

4 Produkthaftung Für Angaben über Dosierungsanweisungen oder Applikationsformen kann vom Verlag oder den Autoren trotz sorgsamer Erarbeitung keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen oder der Fachinformationen der Hersteller auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht immer kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Alle Rechte, insbesondere das Recht zur Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert werden by W. Zuck schwerdt Ver lag GmbH, Industriestraße 1, D Germering/München ISBN:

5 V Inhalt Geleitwort... VII Vorwort zur fünften Auflage... Vorwort zur dritten Auflage... Mitglieder der Kommission Mamma... XV Level of Evidence (LoE), Grade of Recommendation (GR) und AGO-Empfehlungsgrade...XVII C. Thomssen IX XI Optionen der primären Prävention veränderbare Lifestyle-Faktoren... 1 B. Gerber, C. Thomssen Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention und Therapie... 8 R. Schmutzler, A. Meindl Früherkennung und Diagnostik I. Schreer Intraepitheliale Proliferationen mit unsicherem biologischen Potenzial (B3-Läsionen) H. H. Kreipe, B. Gerber Pathologie H. H. Kreipe, H. P. Sinn Prognoseparameter und prädiktive Faktoren K. Friedrichs, C. Mundhenke Management des duktalen Carcinoma in situ der Brust (DCIS) N. Maass, U. Nitz Operatives Vorgehen unter onkologischen Aspekten I. Bauerfeind, S. Kümmel Operatives Vorgehen unter plastisch/rekonstruktiven Aspekten K. Brunnert, M. Rezai, J.-U. Blohmer, P. Dall,V. Hanf, A. Scharl Neoadjuvante systemische Therapie des Mammakarzinoms M. Lux, F. Schütz Adjuvante endokrine Therapie prämenopausaler Patientinnen N. Fersis, N. Harbeck

6 Inhalt VI Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause V. Müller, E. Stickeler Adjuvante Chemotherapie und Antikörpertherapie (Trastuzumab) S. Loibl, C. Thomssen Adjuvante Strahlentherapie R. Souchon, V. Möbus Nachsorge Mammakarzinom M. P. Lux, A. Scharl Lokoregionäres Rezidiv V. Hanf, C. Mundhenke Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms G. von Minckwitz, J. Bischoff, H.-J. Lück, W. Jonat Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms A. Schneeweiss, M. Untch Metastasiertes Mammakarzinom Lokale Interventionsmöglichkeiten, Besonderheiten der jeweiligen Lokalisationen H.-J. Lück, E. F. Solomayer Knochenmetastasen I. J. Diel, R. Souchon ZNS-Metastasierung M. Friedrich, A. Rody Zielgerichtete Therapien beim metastasierten Mammakarzinom J. Bischoff, C. Jackisch Bisphosphonate und Denosumab T. Fehm, A. Scharl Mammakarzinom in besonderen Situationen J. Huober, W. Janni Langzeittoxizität M. Schmidt, U. Albert Supportive Therapie beim Mammakarzinom A. Rody, P. Dall Ernährung, körperliche Aktivität, komplementäre Therapiemaßnahmen und alternative Möglichkeiten zur Hormonersatztherapie nach Primärbehandlung eines Mammakarzinoms S. Kümmel, J. Blohmer

7 VII Geleitwort Seit nunmehr 10 Jahren erarbeitet die Kommission Mamma der AGO e.v. jährlich Aktuelle Empfehlungen zur Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome. Für das Jahr 2011 liegt nun erneut eine aktualisierte Version in Buchform vor. Durch Sichtung der neuesten Literatur und unter Integration der nationalen und internationalen Konsensuskonferenzen und Empfehlungen ist ein kompaktes, die gesamte Versorgungskette der Patientinnen mit Mammakarzinom beinhaltendes Werk entstanden, dessen Aktualität besticht. Es wird den Kolleginnen und Kollegen in den Praxen und Kliniken im Alltag eine Hilfe bei der Wahl der für ihre Patientinnen besten individuellen Behandlung sein. Der Kommission Mamma ist für ihre unermüdliche Arbeit ausdrücklich zu danken. Jeder, der an solchen Empfehlungen mitgearbeitet hat, weiß, wie aufwendig und aufreibend sowohl die Sichtung der Daten, deren Zusammenstellung und auch die kritische Diskussion in der Runde sind. Der AGO-Vorstand ist stolz darauf, dass die Ergebnisse der Arbeit dieser Kommission aus der täglichen Praxis nicht mehr wegzudenken sind und darüber hinaus breite internationale Anerkennung erfahren. Prof. Dr. O. Ortmann Prof. Dr. A. Scharl Prof. Dr. I. Runnebaum

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9 IX Vorwort zur fünften Auflage Seit nunmehr 10 Jahren erscheint jährlich eine überarbeitete Version von Aktuelle Empfehlungen zur Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome der Kommission Mamma der AGO e.v. als Diasatz ( php?site=mamma_guide_topical&lang=de). Die Textfassung wird alle 2 Jahre aktualisiert und liegt nun in der 5. Auflage vor. Die Empfehlungen der Kommission Mamma der AGO werden international anerkannt und gelten ob ihrer Aktualität als vorbildlich. In Deutschland sind Sie aus der täglichen Arbeit in den Brustzentren, Kliniken und Praxen nicht mehr wegzudenken und werden bei Vorträgen gerne und häufig zitiert. Gerade die Berücksichtigung neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse binnen Jahresfrist macht sie einzigartig, bedeutet aber auch eine immense Herausforderung. Zu leisten ist diese Arbeit nur, weil folgende Voraussetzungen gegeben sind: Die Experten kommen aus allen Teilbereichen in Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms. Teilweise haben sie über Jahre Erfahrung mit der Erarbeitung der Empfehlungen. Die durch regelmäßiges Ausscheiden von Mitgliedern frei werdenden Plätze werden durch jüngere Kollegen/Kolleginnen besetzt, die sich durch besonderes Engagement auf dem Gebiet des Mammakarzinoms ausgezeichnet haben. Dies gewährleistet die gleichbleibend hohe Qualität der Literaturauswertung. Manche formalen, von der AWMF für die Erstellung von S3-Leitlinien geforderten Bedingungen, werden bewusst nicht erfüllt, da die daraus erwachsenden Zeitschienen und Kosten mit einer jährlichen Aktualisierung unvereinbar wären. Alle Mitglieder der Kommission sind in der Krankenversorgung tätige Ärzte, die sich klinisch und wissenschaftlich tagtäglich mit der Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms beschäftigen. Bei der Erarbeitung der Empfehlungen wird daher insbesondere auch auf ihre Praxisrelevanz und Umsetzbarkeit geachtet. Zahlreiche Mitglieder der Kommission sind auch an der Erstellung der interdisziplinären S3-Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft beteiligt, wodurch die Ergebnisse der Kommissionsarbeit auch in diese Leitlinie einfließen. Im Vorwort zur 3. Auflage hat Prof. Christoph Thomssen ausführlich erläutert, worin die Kommission den Stellenwert und die Aufgabe der Empfehlungen sieht.

10 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie X Außerdem hat er deren Entstehungsprozess beschrieben und die Maßnahmen, mit denen die Unabhängigkeit von wirtschaftlichen Interessen gewährleistet werden soll. Diese Ausführungen sind unverändert gültig. Auch die aktuelle Auswertung der Literaturdatenbanken und die Einbeziehung anderer Leitlinien folgten den damals beschriebenen Vorgaben. Die abschließende Bearbeitung der Empfehlungen erfolgte Mitte Januar 2011, sodass die Literatur des Jahres 2010 und auch das im Dezember stattfindende San Antonio Breast Cancer Symposium 2010 komplett berücksichtigt werden konnten. Den Mitgliedern der Kommission gilt meine besondere Anerkennung für die schnelle Abgabe der Manuskripte, welche einer Drucklegung des Buchs innerhalb von 4 Monaten nach abschließender Beratung der Empfehlungen ermöglichte. Abschließend möchte ich allen danken, die an der Erarbeitung der Empfehlungen und der Herausgabe dieser Ausgabe mitgewirkt haben, den Mitarbeitern des Verlags, den Sponsoren und dem Vorstand der AGO. Insbesondere gilt mein Dank meinem Stellvertreter und meinen Vorgängern als Sprecher der Kommission für deren Vorarbeit und Beratung und natürlich meiner Mitarbeiterin Dr. Tanja Hauzenberger, ohne deren Hilfe dieses Werk nicht zustande gekommen wäre. Amberg, 01. Juni 2011 Prof. Dr. med. Anton Scharl Sprecher der Kommission Mamma der AGO e.v.

11 XI Vorwort zur dritten Auflage Die Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome der AGO-Kommission Mamma sind seit ihrer Erstausgabe im Jahre 2002 als Diasatz bereits in ihrer sechsten vollständig überarbeiteten Fassung herausgegeben. Die Textfassung liegt nun in der dritten, ebenfalls komplett überarbeiteten Neuauflage vor. Die AGO-Empfehlungen Mammakarzinom sind inzwischen national und international anerkannt und sie gelten weltweit als einzigartig. In Deutschland werden sie in jeder interdisziplinären Konferenz der Brustzentren als Grundlage für individuelle Therapieempfehlungen herangezogen und Fachgesellschaften anderer Länder sind dabei, unserem Beispiel folgend ihre eigenen Leitlinien zu etablieren. Hervorzuheben sind die gleichbleibend hohe Qualität der Literaturauswertung und die Praxisrelevanz dieser Leitlinien. Beides kann nur dadurch erzielt werden, dass Experten aller Fachdisziplinen daran beteiligt sind, die sich mit der Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms tagtäglich, klinisch und wissenschaftlich beschäftigen. Die Arbeit an unserer Leitlinie diente bereits zum wiederholten Male als Basis für die Erstellung der interdisziplinären S3-Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft e.v. Dabei stellen sich einige Fragen: Welchen Platz nehmen die AGO-Empfehlungen in der Leitlinien-Landschaft ein? Wo ist die Rolle der AGO-Empfehlungen zu finden angesichts einer viel ausführlicheren interdisziplinären S3-Leitlinie Mammakarzinom der Deutschen Krebsgesellschaft e.v.? Brauchen wir überhaupt eine AGO- Leitlinie? Das Erstellen der interdisziplinären S3-Leitlinie ist ein höchst aufwendiger Prozess. Die S3-Leitlinie wird daher in ihrer qualitativ exzellenten Form sicher nur alle drei bis vier Jahre überarbeitet werden können. Die Erstellung der AGO-Empfehlungen ist dagegen sehr viel flexibler und kann binnen Jahresfrist immer wieder überarbeitet und auf den neuesten Stand gebracht werden. Hierin sehen die Mitglieder der AGO- Kommission Mamma die besondere Aufgabe eigener AGO-Empfehlungen. Dies macht die AGO-Empfehlungen attraktiv für viele Kolleginnen und Kollegen.

12 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie XII Aktuelle Leitlinien und standardisierte Empfehlungen erheben zunächst den Anspruch, den Wissensstand möglichst aktuell, vollständig und korrekt wiederzugeben und, wenn immer möglich, klare Empfehlungen zu geben. Leitlinien sind darüber hinaus aber der Unabhängigkeit verpflichtet. Die Erstellung dieser Leitlinien folgt daher von Anbeginn an klaren Prinzipien, um mögliche erkenntnisleitende Interessen aufzudecken und die Unabhängigkeit der Aussagen zu wahren. Diese Prinzipien wurden im Verlauf der Kommissionsarbeit immer weiter entwickelt. Aufgrund der Tatsache, dass die meisten der beteiligten Spezialisten naturgemäß auch mit der Industrie zusammenarbeiten müssen, haben wir folgende Regeln zur bestmöglichen Wahrung der Unabhängigkeit festgelegt: 1. Die Statements werden möglichst von zwei Kollegen gemeinsam erarbeitet. 2. Die Kollegen sind angehalten, die ausgewählten Literaturdatenbanken systematisch zu untersuchen und die genutzten Datenbanken zu protokollieren. 3. Jedes Statement wird im Plenum diskutiert und abgestimmt. Ein Konsens oder wenigstens großzügige Mehrheit wird angestrebt. Bei erheblichem Dissens wird dies im Besprechungsprotokoll gesondert festgehalten. 4. Die Autoren werden möglichst jedes Jahr, für jede Neuauflage, ausgetauscht. Dadurch soll eine ungewollte einseitige Sichtweise verhindert werden. 5. Jedes Kommissionsmitglied muss seine Kooperationen und Verbindungen mit der Industrie als potenzielle Interessenkonflikte ( potential conflicts of interest ) darlegen. Kollegen, die ihre potenziellen Interessenkonflikte nicht fristgerecht darlegen, sind von der Kommissionsarbeit ausgeschlossen. 6. Naturgemäß sind die Mitglieder dieser AGO-Kommission mehrheitlich Frauenärzte, ihr klinisches und wissenschaftliches Spektrum ist allerdings unterschiedlich und ergänzt sich in vorzüglicher Art und Weise. Die Mitarbeit in der Kommission ist aber interdisziplinär gestaltet. An der Arbeit sind angesehene Radiodiagnostiker, Pathologen, Radiotherapeuten und Internisten beteiligt. 7. Speziellen praxisrelevanten Aspekten wird auch dadurch Rechnung getragen, dass die Mitglieder der Kommission Mamma sowohl in Universitätskliniken, als auch in nichtuniversitären Einrichtungen und in der Niederlassung tätig sind. 8. Die Mitgliedschaft in der AGO-Kommission ist klaren Regeln und regelmäßigen Überprüfungen unterworfen. Der Stamm von 35 Mitgliedern unterliegt einer stetigen Erneuerung. Die Mitglieder sind aktiv in den Gremien eingebunden, die sich mit der Verbesserung der Qualität der Versorgung beschäftigen (z.b. Qualitätssicherung Immunhistochemie ). Auch die interdisziplinäre Kooperation z.b. in der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.v. wird aktiv betrieben.

13 Vorwort XIII Zum Inhalt selbst: Für die aktuelle Darstellung wurden folgende Literatur-Datenbanken verwendet: Pubmed; ASCO, SABCS, ECCO, EBCC, Cochrane Database (z.b. Cochrane Breast Cancer Specialised Register). Die genannten Datenbanken werden systematisch und komplett auf Hinweise für die jeweilige Fragestellung durchsucht. Alle Sprachen waren zugelassen, soweit ein englischer Abstract vorlag. Grundsätzlich wurde die Literatur der letzten fünf Jahre ( ) systematisch untersucht. Nur bei unzureichenden Daten in diesem Zeitraum wurde die Literatursuche (systematisch) ausgeweitet. Zusätzlich wurden die wichtigsten Leitlinien zu Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms evaluiert: Konsensus-Symposium zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms (St. Gallen 2005): Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ: Panel members (2005) Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 16(10): National Institute of Health (NIH, Stand 07/11/2006): cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/healthprofessional/ American Association of Clinical Oncology (ASCO) and Technology Assessments: (Practice Guidelines) Canadian Medical Association (CMA, 2006): NCCN 2007: Die Literatur- und Quellenangaben sind auf den Dias ( jeweils im Hintergrundtext hinterlegt, zusätzlich finden sich hier noch wichtige Hinweise. Ein Vorwort bietet die Gelegenheit, Dank und Anerkennung für die geleistete Mitarbeit auszusprechen. Ich möchte allen danken, die an der Herausgabe dieser Ausgabe mitgewirkt haben, den Mitarbeitern des Verlags, den Sponsoren und dem Vorstand der AGO. An erster Stelle gilt der Dank natürlich meiner Sekretärin Frau Manuela Theiler, ohne deren tätige Hilfe dieses Werk sicher nicht zustande gekommen wäre. Halle (Saale), den 5. Oktober 2007 Prof. Dr. med. Christoph Thomssen Sprecher der AGO Kommission Mamma

14 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie XIV Literatur 1 Egger M, Davey Smith G, Altman DG (eds) (2001) Systematic Reviews in Healthcare: Meta- Analysis in Context. BMJ Books 2 Knottnerus JA (ed) (2002) The Evidence Base of Clinical Diagnosis. BMJ Books 3 Greenhalgh T (2002) How to Read a paper. BMJ Books 4 Deeks JJ (2001) Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests. BMJ 323: Irwig L, et al (1994) Guidelines for meta-analyses evaluating diagnostic tests. Ann Intern Med 120: Vanvakas EC (1998) Meta-analyses of studies of diagnostic accuracy of laboratory tests; a review of concepts and methods. Arch Pathol Lab med 122: Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO). Anleitung zur Erstellung evidenzbasierter Leitlinien (Stufe 3-Leitlinien), (mit der AWMF und dem Cochrane Zentrum abgestimmt). Deutsche Krebsgesellschaft e.v., Straße des 17. Juni , Berlin

15 Mitglieder der Kommission Mamma XV Kommission Mamma: Prof. Dr. Ute-Susann Albert, Marburg Dr. Ingo Bauerfeind, Landshut Dr. Joachim Bischoff, Magdeburg Prof. Dr. Jens Uwe Blohmer, Berlin Dr. Klaus Brunnert, Osnabrück Prof. Dr. Peter Dall, Lüneburg Prof. Dr. Ingo J. Diel, Mannheim Prof. Dr. Tanja Fehm, Tübingen PD Dr. Nikos Fersis, Chemnitz Prof. Dr. Michael Friedrich, Krefeld PD Dr. Kay Friedrichs, Hamburg Prof. Dr. Bernd Gerber, Rostock Prof. Dr. Volker Hanf, Fürth Prof. Dr. Nadia Harbeck, Köln Prof. Dr. Jens Huober, St. Gallen Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach Prof. Dr. Wolfgang Janni, Düsseldorf Prof. Dr. Walter Jonat, Kiel Prof. Dr. Manfred Kaufmann, Frankfurt (Main) Prof. Dr. Hans H. Kreipe, Hannover PD Sherko Kümmel, Essen PD Dr. Sibylle Loibl, Neu-Isenburg/Frankfurt Prof. Dr. Hans-Joachim Lück, Hannover PD Dr. Michael Lux, Erlangen Prof. Dr. Nicolai Maass, Aachen Prof. Dr. Gunter von Minckwitz, Neu-Isenburg/Frankfurt Prof. Dr. Volker Möbus, Frankfurt (Main) PD Dr. Volkmar Müller, Hamburg Prof. Dr. Christoph Mundhenke, Kiel Prof. Dr. Ulrike Nitz, Mönchengladbach Dr. Mahdi Rezai, Düsseldorf Prof. Dr. Achim Rody, Homburg (Saar) Prof. Dr. Anton Scharl, Amberg PD Dr. Marcus Schmidt, Mainz Prof. Dr. Rita Schmutzler, Köln Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg Prof. Dr. Ingrid Schreer, Kiel PD Dr. Florian Schütz, Heidelberg Prof. Dr. H. Peter Sinn, Heidelberg Prof. Dr. Erich F. Solomayer, Homburg Prof. Dr. Rainer Souchon, Tübingen Prof. Dr. Elmar Stickeler, Freiburg Prof. Dr. Christoph Thomssen, Halle (Saale) Prof. Dr. Michael Untch, Berlin Kontakt: Klinikum St. Marien, Frauenklinik, Mariahilfbergweg 5 7, D Amberg Tel.: , Fax.: , scharl.anton@klinikum-amberg.de

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17 XVII Level of Evidence (LoE), Grade of Recommendation (GR) und AGO-Empfehlungsgrade C. Thomssen Klinik und Poliklinik der Gynäkologie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Für die Evidenzbewertung der einzelnen Statements haben wir das von der Cochrane-Gruppe vorgeschlagene Oxford-Schema eingesetzt, welches auf Interventionen, diagnostische Vorgehensweisen, Prävention etc. recht universell anwendbar ist. Die Oxford Levels of Evidence (LoE) sind folgendermaßen definiert: LoE 1a 1b Studien zur Therapie/Prävention oder Ätiologie/Ursache Systematic review (with homogeneity) of randomised controlled trials Individualised randomised controlled trials (with narrow confidence interval) Studien zur Prognose Systematic review (with homogeneity) of inception cohort studies; clinical decision rule validated in different populations Individual inception cohort study with 80% follow-up; clinical decision rule validated in a single population 1c All or none All or none case-series 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies Systematic review (with homogeneity) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in randomised controlled trials 2b Individual cohort study (including lowquality randomised controlled trials; e.g. < 80 % follow-up) 2c Outcomes research; ecological studies Outcomes research 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual case-control study 4 Case series (and poor-quality cohort and case-control studies) 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or first principles Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in randomised controlled trials; derivation of clinical decision rule or validated on splitsample only Case series (and poor-quality prognostic cohort studies) Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or first principles Quelle: Oxford Centre for Evidence based Medicine Levels of Evidence (May 2001; verkürzte Version.

18 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie XVIII Daraus ergeben sich dann die Empfehlungsgrade (Grade of Recommendation, GR): A Übereinstimmende Level-1-Studien B Übereinstimmende Level-2- oder -3-Studien oder Extrapolation aus Level-1-Studien C Level-4-Studien oder Extrapolation aus Level-2- oder -3-Studien D Level-5-Evidenz oder gravierend inkonsistente bzw. widersprüchliche Datenlage aus Studien beliebiger Level Falls keine Vollpublikation wesentlicher Daten vorlag, wurden im Einzelfall Meeting-Abstracts herangezogen. Die Graduierung wurde dann mit einem hochgestellten a versehen. Bei inkonsistenter Datenlage ist das Evidenzniveau mit einem gekennzeichnet als Hinweis auf die inkonsistente Datenlage, daraus ergibt sich dann automatisch ein Oxford-Empfehlungsgrad D. Um die Empfehlungen der AGO-Kommission verständlich zu gestalten, wurde jedes Statement mit einer Empfehlung der Kommission versehen. Zu diesem Zweck wurde eigens ein Empfehlungsgrad der AGO Kommission Mamma geschaffen, mit dessen Hilfe dem Nutzer die Stärke und Richtung einer Empfehlung (anwenden oder unterlassen) deutlich gemacht wird. Die Empfehlungsgrade der AGO Kommission Mamma zur übersichtlichen und abgestuften Bewertung der Statements sind dabei wie folgt gekennzeichnet: ++ Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von großem Vorteil, wird daher uneingeschränkt empfohlen und sollte durchgeführt werden. + Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von begrenztem Vorteil und kann durchgeführt werden. +/ Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für die Patientin keinen Vorteil gezeigt. Sie kann in individuellen Fällen durchgeführt werden. Anhand gegenwärtigen Wissens kann derzeit keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden. Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für die Patientin von Nachteil sein und sollte nicht durchgeführt werden. Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von klarem Nachteil und sollte unbedingt vermieden werden.

19 1 Optionen der primären Prävention veränderbare Lifestyle-Faktoren B. Gerber a, C. Thomssen b a Universitätsfrauenklinik am Klinikum Südstadt der Hansestadt Rostock b Klinik und Poliklinik der Gynäkologie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Für die Entstehung von Brustkrebs gibt es individuelle Risikofaktoren (Tabelle 1): nicht modifizierbare Risikofaktoren sozial definierte Risikofaktoren modifizierbare Risikofaktoren Derzeit gibt es zunehmend Hinweise, dass die Beeinflussung der modifizierbaren Risikofaktoren das individuelle Brustkrebsrisiko verändern kann [1]. Reproduktion Faktoren der Reproduktion und der Menstruationsanamnese korrelieren mit dem Brustkrebsrisiko. In einer Metaanalyse von 47 epidemiologischen Studie zeigte sich für Frauen mit Brustkrebs eine geringere Geburtenzahl (2,2 vs. 2,6) und überhaupt keine Geburt (71 % vs. 79 %) oder kürzere Gesamtstillzeiten (9,8 vs. 15,6 Monate) gegenüber den Kontrollen. Das relative Brustkrebsrisiko sank um jeweils 4,3 % (95 % CI 2,9 5,8; p < 0,0001) für je 12 Monate Stillen zusätzlich zur Risikoreduktion um 7,0 % (5,0 9,0; p < 0,0001) für jede Geburt [2]. Der Effekt der Geburtenanzahl auf das individuelle Brustkrebsrisiko wird weiterhin durch das Alter bei der ersten Geburt modifiziert. Dabei gilt, je jünger bei der ersten Geburt, desto größer der präventive Effekt [3, 4]. Diese präventiven Maßnahmen schützen nur vor hormonrezeptorpositiven Tumoren. Eine Vermutung, nach der gestillte Mädchen im späteren Leben ein höheres Brustkrebsrisiko haben, kann nicht bestätigt werden [5]. Körpergewicht/Nahrung Übergewicht (BMI kg/m 2 ) und Fettsucht (Grad I 30 35, Grad II 35 40, Grad III 40) stellen in der Postmenopause (LoE 2a, GR B, AGO ++), nicht jedoch in der Prämenopause (LoE 3a, GR B, AGO ++), signifikante Risikofaktoren für ein Mammakarzinom dar [1, 6]. Es wird davon ausgegangen, dass % aller Brustkrebsfälle nach den Wechseljahren durch Übergewicht bedingt sind. Eine gesunde ballastreiche und fettarme Ernährung kann zur Reduktion des Körpergewichtes beitragen

20 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie 2 Tabelle 1. Modifizierbare und nicht modifizierbare Risikofaktoren für Brustkrebs. Risikoerhöhung Risikominderung Nicht modifizierbare Risikofaktoren Alter zunehmendes Alter - Genetisches Risiko BRCA1/2, belastete Familienanamnese - Persönliche Brustanamnese nicht proliferative Läsionen, proliferative Läsionen +/ Atypien, - Hochrisikoläsionen (ADH, LIN), DCIS, Brustkrebs Brustdichte dichter Drüsenkörper - Zustand nach Thoraxbestrahlung ja - Zahl der Menstruationszyklen im Laufe des Lebens frühe Menarche, späte Menopause späte Menarche, frühe Menopause Sozial definierte Risikofaktoren Geburtenzahl/Schwangerschaften keine (LoE 2b, GR B) mehrere (LoE 2b, GR B) Alter bei erster Geburt 30 Jahre (LoE 2b, GR B) erste ausgetragene Schwangerschaft vor dem 30. (besser 20.) Lebensjahr (LoE 2b, GR B) Stillen nicht oder nur kurz gestillt (LoE 2b, GR B) Gesamtstilldauer > 1,5 2 Jahre (LoE 3a, GR B) Persönlich modifizierbare Risikofaktoren Körpergewicht / BMI in kg/m² BMI > 25 kg/m², Adipositas (LoE 2a, GR B, AGO ++) BMI 18,5 25 kg/m² (LoE 2a, GR B, AGO ++) Nahrungszusammensetzung fettreiche Nahrung, westliche Diät (LoE 2a, GR B, AGO +) fettreduzierte Nahrung (Gemüse/ Obst), mediterrane Diät (LoE 2b, GR B, AGO +); keine Empfehlung für Vitamine/Nahrungsergänzungsmittel Alkoholkonsum steigt proportional mit Menge kein Hormontherapie in der Postmenopause Östrogen-/Gestagen-Kombinationen > 5 J. Östrogenmonotherapie (erhöht das Risiko nicht) Körperliche Aktivität geringe körperliche Aktivität körperlich aktiv (metabolisches Äquivalent zu 3 5 Std. moderater Spaziergänge / Woche) (LoE 2a ( ), GR B, AGO ++) Orale Kontrazeption insgesamt keine Risikosteigerung - (LoE 1a), außer bei BRCA1/2- Mutation (LoE 1a ( ) )

21 Optionen der primären Prävention veränderbare Lifestyle-Faktoren 3 [7 10] (LoE 2b, GR B, AGO +). Es gibt keine eindeutigen Daten für einen Zusammenhang des Anteils von Obst und Gemüse, Mikrobestandteilen, Spurenelementen oder Vitaminen in der Nahrung und dem Brustkrebsrisiko [1, 11 13]. Alkohol Alkohol selbst ist kein Karzinogen, wird aber zu potenziell karzinogenen Substanzen metabolisiert, führt zu oxidativem Stress in der Leber, erhöht die Zellmembranpermeabilität und die Proliferation der Mammaepithelien [14]. Alkoholbedingte Mammakarzinome sind vorzugsweise endokrin sensitiv, was auf unterschiedliche ätiologische Entstehungsmechanismen dieser Subtypen schließen lässt [15, 16]. Eine Metaanalyse mit Brustkrebsbetroffenen und Kontrollen aus 53 Studien ermittelte das Brustkrebsrisiko unter Berücksichtigung von Alter, Parität und Alkohol sowie Nikotin. Gegenüber Frauen, die keinen Alkohol tranken, war das relative Risiko mit 1,32 (1,19 1,45, p < 0,00001) für g Alkohol/Tag und mit 1,46 (1,33 1,61, p < 0,00001) für 45 g Alkohol/Tag erhöht [17]. Das relative Brustkrebsrisiko steigt mit je 10 g Alkohol/Tag um je 7,1 10 % (95 % CI 5,5 8,7 %; p < 0,00001) [17, 18] (LoE 2b, GR B, AGO ++). Körperliche Aktivität Der präventive Effekt körperlicher Aktivität wird durch eine unspezifische Immunstimulation, Absenkung der Serum-Östrogenspiegel und den positiven Einfluss auf den BMI bewirkt. In Metaanalysen zeigte sich eine Risikoreduktion durch körperliche Aktivität in 47 (76 %) von 62 Studien, wobei die durchschnittliche Risikoreduktion % betrug [19, 20]. Der präventive Effekt war dosisabhängig und beginnt bei einer metabolischen Äquivalenz zu 3 5 Std. moderate Spaziergänge/Woche. Deshalb ist die metabolische Äquivalenzdosis (metabolic equivalent of task; MET, Energieverbrauch bezogen auf einen Ruhestoffwechsel) der jeweiligen Aktivität bedeutsam (LoE 2a ( ), GR B, AGO ++). Hormontherapie in der Postmenopause Eine länger als 5 Jahre dauernde Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie (EGK) in der Menopause steigert das Brustkrebsrisiko signifikant [21 26]. Eine alleinige Östrogentherapie steigert das Brustkrebsrisiko nicht, steigert aber das Endometriumkarzinomrisiko. Die Höhe der Risikosteigerung unter einer EGK ist vergleichbar mit dem unter Alkoholabusus, Übergewicht/Adipositas, mangelnder körperlicher Aktivität, später Menopause und anderen modifizierbaren Risikofaktoren.

22 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie 4 Tabelle 2. Hormontherapie in der Menopause. Einfluss auf Inzidenz und in Zusammenhang stehender Mortalität einzelner Tumoren [28] nur E E + P HR (95 % CI) HR (95 % CI) Brustkrebs Inzidenz 0,80 (0,62, 1,04) 1,24 (1,01, 1,54) Mortalität keine Angaben 1,96 (1,00, 4,06) Kolorektales Karzinom Inzidenz 1,12 (0,77, 1,63) 0,56 (0,38, 0,81) Mortalität 0,99 (0,50, 1,96) 1,54 (0,82, 2,87) NSCLC Inzidenz 1,10 (0,74, 1,64) 1,23 (0,92, 1,63) Mortalität 0,89 (0,52, 1,52) 1,87 (1,22, 2,88) Eine aktuelle Auswertung der WHI-Studie zeigte nicht nur einen Anstieg der Inzidenz unter EGK, sondern auch eine erhöhte Mortalität [27). Wenn eine EGK wegen klimakterischer Beschwerden indiziert ist, sollte diese so niedrig dosiert und so kurz wie möglich gegeben werden. Unklar ist, welche Rolle die Art des Gestagens spielt. In den meisten Studien wurde Medroxyprogesteronazetat eingesetzt; Daten zu Norethistosteronazetat, Levonorgestrel u. a. gibt es kaum. Orale Kontrazeptiva (OC) Während in älteren Studien ein geringer Risikoanstieg für das Mammakarzinom unter laufenden oralen Kontrazeptiva berichtet wurde, konnten neuere Studien keine relevante Risikosteigerung bestätigen [29 36]. Auch fanden sich keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der Art der Östrogene und Gestagene [37]. Letztendlich muss der fragliche Risikoanstieg unter OC gegen den Nutzen hinsichtlich ungewollter Schwangerschaften und Senkung des Ovarialkarzinomrisikos abgewogen werden. Die beste und umfassendste aktuelle Darstellung für das Brustkrebsrisiko durch orale Kontrazeptiva (OC) findet sich bei Cibula et al [29]. Aus dieser Übersicht ist zu schließen, dass sich bei OC-Nutzerinnen insgesamt kein erhöhtes Brustkrebsrisiko finden lässt. Einige Studien weisen auf ein leichtes Risiko unter der Nutzung hin (OR = 1,24 1,60), dieses verliert sich aber nach Absetzen der OC wieder. Das größte Risiko ist bei jungen Frauen zu finden (< 20 Jahre), die vor der ersten ausgetragenen Schwangerschaft mit der OC-Einnahme begonnen haben und lange fortgeführt haben. Man nimmt als Ursache die Einwirkung der Hormone auf nicht ausgereiftes Brustdrüsengewebe an. Obwohl genau in dieser Gruppe OCs am häufigsten einge-

23 Optionen der primären Prävention veränderbare Lifestyle-Faktoren 5 setzt werden, dürfte die absolute Risikoerhöhung aufgrund der sehr geringen Ausgangsinzidenz zu vernachlässigen sein (< 1 % aller Mammakarzinome, < 7 % aller prämenopausalen Mammakarzinome; CGHFBC, 1996), insbesondere in Abwägung der Risiken und Folgen, die mit ungewollten Schwangerschaften einhergehen. Die Autoren der Metaanalyse stufen die zugrundeliegenden Daten insgesamt als nicht sehr überzeugend ein, da die Risikoerhöhung einerseits sehr gering sei, und weisen daraufhin, dass sich die Daten vor allem auf OCs der ersten Generation bezögen. Auch sei es nicht ausgeschlossen, dass ein erheblicher Bias durch die bessere Überwachung der OC-Nutzerinnen entstehe [33, 35, 37]. Keine der Studien habe einen Einfluss der OC-Zusammensetzung auf das Brustkrebsrisiko gezeigt. Der mögliche, nicht sicher bewiesene Anstieg des Risikos bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen sei auf jeden Fall durch den Benefit hinsichtlich eines reduzierte Ovarialkarzinomrisikos (Ovarprotektion) aufgehoben. Sonstiges Zahlreiche Faktoren (Nahrungszusammensetzung, Vitamine, grüner Tee, Deodoranzien, Tragen eines BH, Fehlgeburten, Brustimplantate, Nikotin, Nacht- oder Schichtarbeit, Umweltchemikalien, Elektrosmog, kosmische Strahlung etc.) wurden und werden immer wieder mit dem Brustkrebsrisiko bzw. dessen Prävention in Verbindung gebracht. Gesicherte Daten zu einem möglichen Zusammenhang gibt es derzeit aber nicht. RCT zur Untersuchung dieser Faktoren sind äußerst schwierig. Zusätzlich erschwerend wirken individuelle genetische Polymorphismen, Interaktionen von gesunden und ungesunden Faktoren, Zeitpunkt und Dauer der Intervention [14]. Literatur 1 American Cancer Society (2011) breast-cancer-risk-factors 2 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast (2002) Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including women with breast cancer and women without the disease. Lancet 360: Lord SJ (2008) Breast cancer risk and hormone receptor status in older women by parity, age of first birth, and breastfeeding: a case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(7): Ma H (2006) Reproductive factors and breast cancer risk according to joint estrogen and progesterone receptor status: a meta-analysis of epidemiological studies. Breast Cancer Res 8(4):R43 5 Martin RM (2005) Breast-feeding and cancer: the Boyd Orr cohort and a systematic review with meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97(19): World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research (2007) Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC, AICR 7 Brennan SF (2010) Dietary patterns and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 91(5):

24 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie 6 8 Trichopoulou A (2010) Conformity to traditional Mediterranean diet and breast cancer risk in the Greek EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) cohort. Am J Clin Nutr 92(3): Cottet V (2009) Postmenopausal breast cancer risk and dietary patterns in the E3N-EPIC prospective cohort study. Am J Epidemiol 170(10): Prentice RL (2006) Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 295(6): Cummings SR (2009) Prevention of breast cancer in postmenopausal women: approaches to estimating and reducing risk. J Natl Cancer Inst 101(6): Nagel G (2010) Dietary beta-carotene, vitamin C and E intake and breast cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Breast Cancer Res Treat 119(3): Althuis MD, Fergenbaum JH, Garcia-Closas M et al (2004) Etiology of hormone receptordefined breast cancer: a systematic review of the literature. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13(10): Gerber B (2003) Nutrition and lifestyle factors on the risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat 79(2): Li CI (2010) Alcohol consumption and risk of postmenopausal breast cancer by subtype: the women s health initiative observational study. J Natl Cancer Int 102: Suzuki R (2008) Alcohol intake and risk of breast cancer defined by estrogen and progesterone receptor status - a meta-analysis of epidemiological studies. Int J Cancer 122(8): Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2002) Alcohol, tobacco and breast cancer - collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 87(11): Key J (2006) Meta-analysis of studies of alcohol and breast cancer with consideration of the methodological issues. Cancer Causes Control 17(6): Cummings SR (2009) Prevention of breast cancer in postmenopausal women: approaches to estimating and reducing risk. J Natl Cancer Inst 101(6): Friedenreich CM (2008) Physical activity and breast cancer risk: impact of timing, type and dose of activity and population subgroup effects. Br J Sports Med 42: Lee SA (2005) An overview of menopausal oestrogen-progestin hormone therapy and breast cancer risk. Br J Cancer 92(11): Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997) Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 350(9084): Erratum in: Lancet 1997; 350(9089): Beral V for the Million Women Study Collaborators (2011) Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011, Jan Chlebowski RT & WHI Investigators (2010) Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 304(15): Chlebowski RT & WHI Investigators (2003) Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 289(24): Bakken K (2011) Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 128(1): doi: /ijc.25314

25 Optionen der primären Prävention veränderbare Lifestyle-Faktoren 7 27 Ward HA (2009) Breast, colorectal, and prostate cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Norfolk in relation to phytoestrogen intake derived from an improved database. Am J Clin Nut 91(2): Epub 2009 Dec 9 28 Chlebowski RT (2010) Menopausal hormone therapy influence on cancer incidence and related cancer mortality in the Women s Health Initiative randomized trials. SABCS 2010, abstr. S Cibula D (2010) Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update 16(6): Gaffield ME (2009) Oral contraceptives and family history of breast cancer. Contraception 80(4): Epub 2009 Jun 10. Review 31 Hannaford PC (2007) Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner s oral contraception study. Br Med J 335: Vessey M (2006) Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, Br J Cancer 95: Marchbanks PA (2002) Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 46: Gaffield ME (2009) Oral contraceptives and family history of breast cancer. Contraception Rosenberg L (2009) A case control study of oral contraceptive use and incident breast cancer. Am J Epidemiol 169: Shapiro S (2009) Re: a case control study of oral contraceptive use and incident breast cancer. Am J Epidemiol 170: Dumeaux V (2003) Breast cancer and specific types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study. Int J Cancer 105: Für die Verfasser: Prof. Dr. med. B. Gerber Universitätsfrauenklinik Rostock Südring 81 D Rostock

26 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie 8 Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention und Therapie R. Schmutzler a, A. Meindl b a Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln b Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde der Technischen Universität München (unter Verwendung von Vorarbeiten durch U. Albert, J. Blohmer, T. Fehm, M. Kiechle, N. Maass und C. Thomssen) Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frauen in Deutschland. 10 % erkranken lebenslang, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Bei einer kleinen Gruppe von Frauen liegt das Erkrankungsrisiko jedoch sehr viel höher: Sie erkranken zu % mit einem mittleren Erkrankungsalter von 50 Jahren. Populationsbasierte Untersuchungen belegen, dass bei jeder 500. Frau (0,2 %) der Allgemeinbevölkerung eine erbliche Belastung (Veränderung in einem Risikogen) vorliegt. Unter den an Brustkrebs erkrankten Frauen sind dies rund 5 %. Eine Stammbaumanalyse gibt Hinweise auf eine genetische Belastung. In vielen Fällen kann das Risiko durch eine molekulargenetische Untersuchung konkretisiert werden. Letzterer muss eine interdisziplinäre und nicht direktive Beratung vorausgehen. Als präventive Maßnahmen kommen prophylaktische Operationen, die medikamentöse Prävention und eine intensivierte Früherkennung in Betracht. Neuere Daten deuten außerdem darauf hin, dass das erblich bedingte Mammakarzinom eine hohe Sensitivität für platinhaltige Chemotherapien aufweist. Des Weiteren gibt es mit den PARP-Inhibitoren einen ersten zielgerichteten Therapieansatz, der derzeit in klinischen Studien validiert wird. Im Rahmen eines Verbundprojektes Familiärer Brustkrebs der Deutschen Krebshilfe wurde von in 12 spezialisierten und interdisziplinär ausgerichteten Zentren ein Konzept zur Identifikation und Prävention für diese Hochrisikogruppe etabliert. Das Betreuungskonzept wird seit 2005 von den Krankenkassen im Rahmen spezialisierter Verträge unterstützt und hinsichtlich harter Endpunkte validiert. Im Folgenden werden die Besonderheiten des familiären Mammakarzinoms, das darauf beruhende Betreuungskonzept und die im Rahmen des Verbundprojektes gewonnenen Ergebnisse mit den daraus abgeleiteten Empfehlungen dargestellt. Genetik des familiären Mammakarzinoms In rund 25 % der Familien, die die Einschlusskriterien des Verbundprojektes erfüllen, liegen Mutationen in den Brustkrebsgenen BRCA1 (breast cancer gene) oder BRCA2 vor [1, 2]. Der erbliche Brust- und Eierstockkrebs wird autosomal dominant mit verminder-

27 Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention und Therapie 9 ter Penetranz an statistisch gesehen 50 % der Nachkommen vererbt. Weitere 5 10 % der Brustkrebserkrankungen treten im Zusammenhang mit seltenen Syndromen auf (s. a. Abschnitt Weitere Ursachen für den erblichen Brustkrebs ). Kürzlich konnte durch das deutsche Konsortium ein weiteres Hochrisikogen identifiziert werden, RAD51C, welches allerdings lediglich in ca. 1,5 % der Hochrisikofamilien mutiert ist [3, 4]. Für die restlichen % der erblichen Erkrankungen werden Mutationen in noch nicht identifizierten Brustkrebsgenen verantwortlich gemacht. Dabei kann es sich um autosomal dominant vererbbare Mutationen in weiteren Hochrisikogenen handeln wie auch um niedrig- bis moderat penetrante Genvarianten, die im Rahmen eines komplexen Erbgangs vererbt werden. Die molekulargenetische Untersuchung der schon bekannten Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 hat nicht nur Implikationen für die jeweilige Ratsuchende, sondern für die gesamte Familie. Aus dem Nachweis einer krankheitsassoziierten Mutation ergibt sich unmittelbar, dass erstgradig Verwandte, z. B. die Kinder und Geschwister, ein Risiko von 50 % haben, diese Mutation ebenfalls zu tragen. Die Ratsuchenden werden daher motiviert, ihre Verwandten auf dieses Risiko und die Möglichkeit der tumorgenetischen Beratung, Gendiagnostik und risikoadaptierten Präventionsmaßnahmen hinzuweisen. Die prädisponierenden Gene BRCA1 und BRCA2 Das BRCA1-Gen Das BRCA1-Gen liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 17 (17q21) und besteht aus 22 kodierenden Exonen (insgesamt 24 Exone), die ein Protein von 1863 Aminosäuren generieren [3]. Weltweit wurden inzwischen mehrere Tausend verschiedene und eindeutig pathogene Mutationen in diesem Gen gefunden. Zusätzlich wurden zahlreiche einzelne Aminosäurenaustausche oder putative Spleißveränderungen unklarer Bedeutung identifiziert. Diese sogenannten unklassifizierten Varianten (UVs) erfordern aufwendige weiterführende Untersuchungen zur Klärung des pathogenen Charakters. Dabei konnten bereits einige als ebenfalls ursächlich für erblichen Brust- oder Eierstockkrebs definiert werden [5]. Im Rahmen des Verbundprojektes Familiärer Brust- und Eierstockkrebs wurde für die deutsche Bevölkerung ein Mutationsprofil erstellt. Es wurden Gründermutationen identifiziert, die auch in anderen kaukasischen Populationen nachgewiesen wurden, sowie populationsspezifische Veränderungen [6, unveröffentlichte Daten des deutschen Konsortiums]. Diese Ergebnisse erlauben nun ein gezieltes Präscreening von potenziellen Mutationsträgerinnen.

28 Aktuelle Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie 10 Inzwischen ist auch einiges über die Funktion des BRCA1-Proteins bekannt. Es interagiert mit einer Reihe von Proteinen, die an der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination beteiligt sind, und ist dadurch für die Integrität des Genoms verantwortlich [7]. Andere für das BRCA1-Protein beschriebene Funktionen, wie Zellzyklusregulation, Ubiquitylierung und Chromatin- Remodeling, stehen wahrscheinlich ebenfalls im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur [8]. Kommt es in einer Brustepithelzelle zur kompletten Inaktivierung des BRCA1-Proteins, resultiert daraus folgerichtig eine komplexe Desintegration des Genoms. Das BRCA2-Gen BRCA2 liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 13 (13q13.1) und besteht aus 26 kodierenden Exonen (insgesamt 27 Exone), die für die Bildung eines Proteins von 3418 Aminosäuren verantwortlich sind [9]. Weltweit sind auch in diesem Gen über 1000 unterschiedliche pathogene Mutationen beschrieben worden (siehe auch BIC-Datenbank). Wie im BRCA1-Gen wurden auch im BRCA2-Gen viele unklare Varianten (UVs) detektiert, deren pathogene Bedeutung größtenteils aber noch nicht geklärt ist. Obwohl das BRCA2-Protein nicht so intensiv wie das BRCA1-Protein charakterisiert ist, ist belegt, dass es ebenfalls an der DNA-Reparatur beteiligt ist. Zusammen mit dem Protein RAD51 initiiert es die homologe Rekombination nach Doppelstrangbrüchen [7]. Das RAD51C-Gen Dem Deutschen Konsortium gelang im Sommer 2010 die Identifikation des dritten, hochpenetranten Gens für Brust- und Eierstockkrebs [10]. Das identifizierte Gen, RAD51C, liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17 (17q25.1) und besteht aus 9 kodierenden Exonen, die für die Bildung eines Proteins von 376 Aminosäuren verantwortlich sind. Es ist nur in ca. 1,5 4 % aller Brust- und Eierstockkrebsfamilien mit hoch oder moderat penetranter Wirkung verändert. Es spielt als Tumorsuppressorgen wie BRCA1 und BRCA2 eine zentrale Rolle bei der DNA-Doppelstrangreparatur. Diese wichtige zelluläre Funktion spiegelt sich auch in der hohen evolutionären Konservierung wider. Vorläufige Untersuchungen in der australischen, französischen und spanischen Population bestätigen RAD51C als prädisponierendes Gen (persönliche Kommunikation). Da es aber selten mutiert ist und noch keine ausreichenden Penetranzdaten vorliegen, soll es vorläufig nicht in der Routinediagnostik angeboten werden. Die Zentren des Deutschen Konsortiums bieten aber entsprechenden Familien die Analyse im Rahmen einer prospektiven klinischen Validierungsstudie an.

29 Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention und Therapie 11 Weitere Ursachen für den erblichen Brustkrebs Neben den hoch penetranten Genen BRCA1 und BRCA2 wurden in letzter Zeit weitere Gene beschrieben, die für erblichen Brustkrebs prädisponieren. Interessanterweise spielen auch diese eine Rolle bei der DNA-Reparatur. Näher untersucht wurde das zellzyklusregulierende Protein CHEK2 (checkpoint kinase 2), das direkt mit dem BRCA1-Protein interagiert. Ein international organisiertes CHEK2-Konsortium fand in ca. 5 % der BRCA1/2-negativen Familien eine trunkierende Mutation im Exon 10 [11]. In nicht erkrankten Kontrollen wurde diese Veränderung seltener (ca. 1 %) gefunden. Damit haben Frauen mit dieser Mutation ein ca. 5-fach erhöhtes Risiko für Brustkrebs. Die Untersuchung des kompletten CHEK2-Gens in BRCA1/2-negativen Familien der deutschen Population ergab jedoch geringere Mutationsfrequenzen in Erkrankten und Nichterkrankten, sodass gegenwärtig keine Diagnostik dieses Gens angeboten wird [12]. Auch für das ATM-Gen gibt es Hinweise auf eine Bedeutung beim Mammakarzinom. Heterozygote Trägerinnen einer ATM-Mutation haben ein 4-fach erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken [13]. Obwohl ungefähr 0,7 % der weiblichen Bevölkerung eine solche Veränderung besitzen, konnten bis jetzt nur wenige Familien identifiziert werden, in denen eindeutig pathogene Mutationen im ATM-Gen mit Brustkrebs segregieren [14]. Kürzlich wurden weitere niedrig penetrante Gene im Rahmen einer genomweiten Assoziationsanalyse identifiziert [15]. Allerdings sind ihr genauer Beitrag und ihre quantitative Bedeutung bei der Entstehung des Mammakarzinoms noch unklar und sie sollten daher derzeit nicht im klinischen Setting untersucht werden. Brustkrebs kann auch in Familien mit syndromischen Erkrankungen auftreten, in denen i. d. R. weitere Tumorentitäten vorkommen. Diese erblichen Syndrome sind insgesamt selten und machen deshalb nur einen geringen Teil des erblich bedingten Brustkrebses aus. Dazu gehören das Li-Fraumeni-Syndrom mit Keimbahnmutationen im TP53-Gen [16], das Cowden-Syndrom mit Mutationen im PTEN/MMAC- Gen [17] und das Peutz-Jeghers-Syndrom, bei dem das STK11-Gen mutiert ist [18]. Individuelle Risikokalkulation Die Bestimmung des individuellen genetischen Risikos und die Klärung der Frage, ob erblicher Brust- und/oder Eierstockkrebs oder eine andere familiäre Krebserkrankung vorliegt, kann erst nach einer ausführlichen Analyse des Stammbaums geklärt werden. Bei der Stammbaumanalyse müssen folgende Faktoren erfasst werden: vollständiger Stammbaum über mindestens drei Generationen, Diagnose aller Tumoren bei allen betroffenen Angehörigen, Alter bei Erstdiagnose bei allen Tumorpatienten