Wirksamkeit von Aflibercept bei Patienten mit mehr als 10 vorangegangenen intravitrealen Ranibizumab-Injektionen

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1 284 Klinische Studie Wirksamkeit von Aflibercept bei Patienten mit mehr als 10 vorangegangenen intravitrealen Ranibizumab-Injektionen Effectiveness of Intravitreal Aflibercept Injections in Patients who had Received 10 and More Ranibizumab Injections in Advance Autoren Institut J. Lenk, E. Matthé, L. E. Pillunat, D. Sandner Augenklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden Schlüsselwörter l " Retina l " Chorioidea Pathologie l " Key words l " retina l " choroid pathology l " eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI /s Online-publiziert Klin Monatsbl Augenheilkd 2016; 233: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Dr. Janine Lenk Augenklinik Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden Fetscherstr Dresden Tel.: + 49/(0)3 51/ Fax: + 49/(0)3 51/ Janine.Lenk@uniklinikumdresden.de Zusammenfassung Hintergrund: Die intravitreale Injektion des anti- VEGF-Inhibitors Ranibizumab gilt seit 2007 als Standardtherapie für die Behandlung der exsudativen AMD. Trotz konsequenter Behandlung mit Ranibizumab kann nicht bei allen Patienten eine vollständige Befundberuhigung erreicht werden. Seit 2012 steht mit dem rekombinanten Fusionsprotein Aflibercept eine 2. gleichwertige Therapieoption zur Verfügung. Wir untersuchten, ob Patienten, die scheinbar nicht mehr auf Ranibizumab ansprechen, von einem Wechsel auf Aflibercept profitieren. Methoden: In diese retrospektive Studie wurden 83 Augen von 81 Patienten eingeschlossen, bei denen seit Zulassung von Aflibercept 2012 die Indikation zum Therapiewechsel nach therapierefraktärer Ranibizumab-Behandlung gestellt wurde. Einschlusskriterien waren ein Alter 50 Jahre und mindestens 10 stattgehabte Ranibizumab-IVI (IVI: intravitreale Injektion) am Studienauge vor Therapiewechsel auf Aflibercept. Ausgeschlossen wurden Patienten, die zusätzlich andere schwerwiegende visuslimitierende Erkrankungen aufwiesen. Primäre Endpunkte waren die Visusentwicklung und die Beurteilung der zentralen Netzhautdicke (CMT) im OCT. Sekundäre Endpunkte waren der prozentuale Anteil Augen, die nach Aflibercept-IVI keine Aktivität der choroidalen Neovaskularisation (CNV) mehr zeigten und der Anteil der Augen mit Zeilengewinn/-verlust. Die statistische Analyse erfolgte mittels SPSS, wobei ein p < 0,05 als statistisch signifikant galt. Ergebnisse: Der Visus vor Aflibercept betrug im Mittel 0,83 ± 0,34 logmar mit einer leichten, jedoch nicht signifikanten Verbesserung auf 0,79 ± 0,33 logmar nach der 3. Aflibercept-IVI (p = 0,205). Hingegen zeigte sich eine signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke von 451,4 ± 263,0 µm auf 288,2 ± 128,2 µm (p = 0,0001). Es zeigte sich insgesamt bei 73% der Augen ein bes- Abstract Background: Since 2007, the standard treatment for age related macular degeneration has been intravitreal injection of ranibizumab. However, despite continuous treatment, some patients fail to achieve remission or stabilisation of the disease. Since 2012, the recombinant fusion protein aflibercept has been available as an alternative treatment. In this study, we investigated whether patients who appear to be resistant to ranibizumab would benefit from treatment with aflibercept. Methodology: This retrospective study covered 83 eyes of 81 patients, for whom treatment switch from ranibizumab to aflibercept was indicated. Inclusion criteria were an age 50 years and at least 10 ranibizumab injections before a switch to aflibercept. Patients with severely impaired visual acuity were excluded. Primary outcomes were improvement or loss of visual acuity (VA) and evaluation of central macular thickness (CMT) via SD OCT. Secondary endpoints were percentage of eyes without activity of the choroidal neovascular membrane after aflibercept injections and loss or gain of letters on the visual chart. Statistical analysis was performed using SPSS. Results: VA was 0.83 ± 0.34 logmar before the first aflibercept injection, with a slight but not statistically significant improvement up to 0.79 ± 0.33 logmar after the third aflibercept injection (p = 0.205). On the other hand, there was a clear reduction of CMT in OCT, from ± to ± µm (p = ). Overall, 73% of eyes exhibited better or stable VA and 27% of eyes lost VA. Interestingly, eyes with worse initial VA gained greater benefit from the switch to aflibercept (p = 0.001). Conclusion: A switch to aflibercept may lead to stabilisation of choroidal neovascularisation and thus stabilise the visual acuity for patients who appear to be no longer responsive to treatment with ranibizumab.

2 Klinische Studie 285 serer oder gleicher Visus, bei 27% der Augen sahen wir trotz Therapieumstellung eine progrediente Visusverschlechterung. Dabei profitieren v. a. Patienten mit schlechtem Ausgangsvisus signifikant von der Umstellung auf Aflibercept (p = 0,001). Schlussfolgerungen: Bei Patienten, die offensichtlich nicht mehr auf die Therapie mit Ranibizumab ansprechen, kann ein Wechsel auf das Präparat Aflibercept zu einer Inaktivierung der CNV und zu einer Visusstabilisierung führen. Einleitung Die Spätformen der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) gelten als führende Ursache für eine Erblindung (nach Kriterien des LBlG [Landesblindengesetz]) im Erwachsenenalter in unseren Industrienationen [1]. Während die geografische Atophie eher einen sehr langsam progressiven Verlauf zeigt, kann die exsudative Form innerhalb kurzer Zeit zu einem drastischen Visusverlust, insbesondere bei klassischen Membranen, und letztlich zur disziformen Narbenbildung führen [2]. Die aktuelle Standardtherapie der neovaskulären AMD (namd) stellt die intravitreale VEGF-Inhibition dar. Macugen als hierfür erstzugelassenes Präparat (2004), besitzt heute aufgrund seiner isolierten Inhibition allein der VEGF A-Isoform 165 [3] und einer hierdurch begrenzten Wirksamkeit klinisch keine Bedeutung mehr. Seit 2007 steht mit Ranibizumab (Lucentis ) ein effektives, alle VEGF A-Isoformen inhibierendes Antikörperfragment als Medikament der 1. Wahl zur Verfügung. Daneben kommt als Off-Label-Präparat Bevacizumab (Avastin ) zur Anwendung. Eine Vielzahl von Studien konnte für beide Präparate einen signifikanten Anstieg der bestkorrigierten Sehschärfe, eine gute Reduktion sub- und intraretinaler Flüssigkeit bei insgesamt hoher therapeutischer Sicherheit zeigen [4 9] erweiterten sich die möglichen Therapieoptionen mit Zulassung des rekombinanten Fusionsproteins Aflibercept (Eylea ). Als kreiertes Molekül enthält Aflibercept auf jedem seiner beiden Bindungsarme die Bindungsdomäne sowohl des VEGF-Rezeptors 1 als auch des VEGF-Rezeptors 2. Beide Bindungsarme werden durch den Fc-Teil des Immunglobulin IgG1 stabilisiert. Aflibercept bindet als decoy -Rezeptor an alle Isoformen von VEGF A, zusätzlich werden VEGF B und die Plazentawachstumsfaktoren 1 und 2 (PIGF) gebunden [10 13]. In den Zulassungsstudien (View1 und View2) konnte eine vergleichbare morphologische und funktionelle Wirksamkeit von Aflibercept (2 mg) sowohl bei monatlicher Applikation als auch nach einer Upload-Phase von 3-monatlichen Injektionen bei nachfolgenden 2-monatlichen Injektionen im Vergleich zur Standardtherapie mit monatlicher Ranibizumabgabe (0,5 mg) gezeigt werden [10]. Trotz im Mittel vergleichbarer Wirksamkeit beider Präparate ist in der individuellen Therapie ein unterschiedliches Ansprechen denkbar und beschrieben [2]. Insbesondere bei Patienten, die in der täglichen Routine trotz konsequenter Behandlung mit Ranibizumab eine unvollständige Befundberuhigung oder eine frühzeitige Reaktivierung nach Injektion zeigen, ist eine entsprechende therapeutische Alternative wünschenswert. In dieser Studie haben wir die morphologischen und funktionellen Ergebnisse nach Therapieumstellung auf Aflibercept bei Patienten untersucht, die scheinbar nicht mehr auf Ranibizumab ansprechen. Es sollte evaluiert werden, inwiefern diese Patienten von einem Wechsel auf Aflibercept profitieren. Material/Methoden Wir führten an unserer Klinik eine retrospektive Beobachtungsstudie an Patienten mit persistierender oder reaktivierter CNV- Aktivität (CNV: choroidale Neovaskularisation) durch, bei denen wir einen Therapiewechsel auf Aflibercept indizierten und die im Vorfeld bereits mindestens 10 intravitreale Ranibizumab-Injektionen erhalten hatten. Es konnten in einem Zeitraum von November 2012 bis Juli Augen von 81 Patienten eingeschlossen werden. Diese Studie wurde von der hiesigen Ethikkommission genehmigt. Die Einschlusskriterien waren ein Patientenalter 50 Jahre, das Vorliegen einer angiografisch gesicherten neovaskulären altersassoziierten Makuladegeneration mit nachweisbarer Aktivität in der OCT und mindestens 10 stattgehabte Ranibizumab-IVI s (IVI: intravitreale Injektion) vor Therapiewechsel auf Aflibercept. Ausgeschlossen wurden Patienten mit anderen schwerwiegenden visuslimitierenden Erkrankungen wie z. B. ein Zustand nach Ablatio retinae, Netzhautnarben anderer Genese oder ein weit fortgeschrittenes Glaukom. Als primäre Endpunkte wurden ausgewertet: der mittlere Visus (in logmar) nach einer initialen Behandlung von 3 Aflibercept- Injektionen im Abstand von je 4 Wochen (Upload), der mittlere Visus (in logmar) am Ende des Follow-up-Zeitraums sowie die Änderung der mittleren zentralen Netzhautdicke (CMT) gemessen mittels SD OCT (Spectralis Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland). Untersucht wurde zudem, ob sich das Ansprechen auf Aflibercept zwischen Patienten mit persistierender Aktivität (mit kontinuierlichen Ranibizumab-Injektionen keine Befundstabilität erreicht) und Patienten mit reaktivierter Aktivität (erneute Aktivitätszeichen der CNV-Membran nach Befundberuhigung unter Ranibizumab und erfolgter Therapiepause) unterschied. Sekundäre Endpunkte waren zudem der Anteil an behandelten Augen am Ende der Upload-Phase, die keine CNV-Aktivität mehr aufwiesen, sowie der Anteil an Patienten mit inaktiver Befundkonstellation am Ende des gesamten Follow-up-Zeitraums. Ausgewertet wurde die Anzahl der im Untersuchungszeitraum benötigten Injektionen sowie die Verteilung und die Höhe des Zeilengewinns/ -verlusts (gemessen in Snellen-Linien). Nach erfolgtem Upload mit Aflibercept wurde bei Inaktivität die Therapie pausiert, es erfolgten Verlaufskontrollen z. T. gemeinsam mit dem ambulanten Augenarzt. Bei Persistenz der Aktivität erfolgten Re-Injektionen bis zur Befundinaktivierung. Das Follow-up bei diesen Patienten erfolgte näherungsweise monatlich, wobei die Abstände z.t. länger waren. Statistische Analysen erfolgten mittels SPSS21. Angewandt wurden der t-test für gepaarte Stichproben und eine Regressionsanalyse zur Bestimmung eines Korrelationskoeffizienten. Die Daten wurden als Mittelwerte ± Standardabweichung bzw. als Variationsbreite angegeben. Statistische Signifikanz ist bei p < 0,05 gegeben.

3 286 Klinische Studie Tab. 1 Darstellung der durchgeführten Behandlungen vor der 1. Aflibercept- Injektion. Status vor Umstellung auf Aflibercept Mittelwert (Variationsbreite) Alter 77,5 (57 93) Jahre Geschlecht 37 vs. 44 Anzahl Lucentis-IVIs vor 1. Aflibercept-IVI 13,37 (10 23) reaktivierte CNV vs. persistierende Aktivität der CNV 23 vs. 60 Anzahl Avastin-IVIs vor 1. Aflibercept-IVI 1,33 (1 4); n = 24 Anzahl Triamcinolon-IVIs vor 1. Aflibercept-IVI 1,714 (1 4); n = 7 rtpa und Gas vor 1. Aflibercept-IVI 1; n = 5 Anzahl Macugen-IVIs vor 1. Aflibercept-IVI 1,33 (1 2); n = 3 Ergebnisse Es wurden 83 Augen von 81 Patienten in diese Studie eingeschlossen, davon 37 Frauen und 44 Männer. Das mittlere Alter der Patienten betrug 77,5 Jahre (53 93 Jahre). Der mittlere Follow-up-Zeitraum umfasste 351 Tage (11/2012 9/2014; d). Nach dem Ausgangsbefund handelte es sich bei 23 Augen (27,7%) um eine Reaktivierung der CNV-Aktivität, bei 60 Augen (72,3%) lag eine persistierende Aktivität vor. Im Mittel hatten die Patienten vor der 1. Aflibercept-Injektion bereits 13,37 Ranibizumab-Injektionen (10 23) erhalten. Bei 3 Patienten wurden im Vorfeld zudem Macugen (im Mittel 1,33; 1 2 Injektionen); bei 24 Patienten Avastin (im Mittel 1,33; 1 4Injektionen); bei 7 Patienten zusätzlich Triamcinolon (im Mittel 1,7; 1 4 Injektionen) und bei 5 Patienten aufgrund einer subretinalen Sanguination einmalig rtpa mit SF6-Gas in den Glaskörper appliziert(l " Tab. 1). Der Visus vor der 1. intravitrealen Aflibercept-Injektion betrug im Mittel 0,83 ± 0,35 logmar mit einer leichten, jedoch nicht statistisch signifikanten Verbesserung auf 0,79 ± 0,33 logmar 4 Wochen nach der 3. Aflibercept-Gabe bzw. auf 0,78 ± 0,32 logmar am Ende des Follow-up-Zeitraums (p = 0,205 bzw. p = 0,71). Nach der Upload-Phase war bei 33 der 83 Augen (39,7%) keine Aktivität mehr nachweisbar. Es zeigte sich in der OCT ein trockener Netzhautbefund. Von diesen Augen trat im weiteren Verlauf bei 18 Augen (54,5%) eine erneute Reaktivierung auf. Erneute Injektionen erfolgen danach im Mittel nach 273 Tagen (mit deutlicher individueller Streuung, Spannweite von 127 Tagen bis 404 Tagen). Insgesamt wiesen 34 Augen (41,4%) am Ende des Follow-up-Zeitraums keine Aktivität der CNV mehr auf, im Mittel wurden dafür 4,65 (3 8) Aflibercept-Injektionen benötigt. Es zeigte sich insgesamt bei 73% der Augen ein besserer oder gleichbleibender Visus, bei 27% der Augen sahen wir trotz Therapieumstellung eine progrediente Visusverschlechterung. Dabei zeigten 30% (nach Upload) bzw. 28% (Ende Follow-up) der Augen einen stabilen Visus, 35 bzw. 42% zeigten eine Visuszunahme von 1 3 Zeilen und 19 bzw. 22% einen Visusabfall um 1 3 Zeilen (l " Abb. 1) Dabei zeigen der Ausgangs- und Endvisus eine statistisch signifikante negative Korrelation zueinander (l " Abb. 2), d. h., dass scheinbar Augen mit schlechtem Ausgangsvisus mehr von der Therapieumstellung auf Aflibercept profitierten (p = 0,001) als Augen mit noch besserem Visus (l " Abb. 2). In den SD OCT-Untersuchungen konnte nach der Upload-Phase eine signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke von 451,4 ± 263,0 µm auf 288,2 ± 128,2 µm (p = 0,0001) gemessen werden (l " Abb. 3). Bezüglich der Subgruppenanalyse von Patienten mit reaktivierter und persistierender Aktivität der CNV zeigte sich sowohl bei der Visusentwicklung als auch bei der Abnahme der CMT kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen. Bei keinem der Patienten traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder intra- bzw. postoperative Komplikationen auf. Diskussion In dieser Studie wurden retrospektiv Behandlungsdaten von Patienten ausgewertet, die scheinbar nicht mehr bzw. nicht ausreichend auf Ranibizumab-Injektionen ansprachen. Untersucht wurden Augen, die mindestens 10 Ranibizumab-Injektionen erhielten und trotz kontinuierlicher Therapie eine CNV-Aktivität oder nach inaktivem Befund eine erneute Reaktivierung zeigten. Es konnte gezeigt werden, dass der Therapiewechsel auf Aflibercept am Ende des Follow-up-Zeitraums (im Mittel 351 Tage) bei 41,4% der Augen zu einer Inaktivierung der CNV führte, mit deutlicher morphologischer Befundverbesserung (Abnahme der zentralen Netzhautdicke im Mittel um 163 µm). 73,2% der Patienten erzielten eine funktionelle Stabilisierung, 46,3% einen Visusanstieg. Ähnliche Ergebnisse zeigten Ho et al., wobei hier sogar 85% der Augen einen besseren oder stabilen Visus erzielten [2]. Auch die beobachtete signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke deckt sich mit aktuellen Studien [1, 2,13, 14]. Trotz einer signifikanten Reduktion der sub- bzw. intraretinalen Flüssigkeit spiegelt sich das morphologische Ergebnis nicht in einem signifikanten Visusgewinn wider. Hall et al. kommen zu ähnlichen Ergebnissen [14]. Eine Erklärung besteht in der langen Krankheitsgeschichte mit möglicher fortgeschrittener Schädigung der Photorezeptoren und Alteration des retinalen Pigmentepithels. Der Absolutwert der zentralen Netzhautdicke stellt kein alleiniges Kriterium für den funktionellen Gewinn dar, da auch eine einsetzende Atrophie zu einer Reduktion beiträgt. Kumar et al. [15] fanden ein deutlich besseres funktionelles Ansprechen auf die Aflibercept-Therapie bei behandlungsnaiven Augen. Abb. 1 Darstellung der Visusentwicklung nach Upload A bzw. am Ende des Follow-up B in Zeilengewinn bzw. verlust in Snellen-Linien.

4 Klinische Studie 287 Abb. 2 Dargestellt ist die negative Korrelation zwischen Ausgangs- und Endvisus in logmar. Dabei profitieren vor allem Patienten mit einem schlechten Ausgangsvisus statistisch signifikant von der Therapieumstellung. Abb. 3 OCT-Verlauf. Oben: zentraler Netzhautbefund nach 12-maliger Ranibizumab-IVI in einem Zeitraum über 3 Jahre. Dargestellt ist der OCT- Befund unmittelbar vor Umstellung auf Aflibercept-IVI, die zentrale Netzhautdicke betrug zu diesem Zeitpunkt 1185 µm, der Visus betrug 0,05. Unten: OCT-Befund 6 Wochen nach 3. Aflibercept-IVI, es zeigt sich ein trockener Netzhautbefund mit einer zentralen Netzhautdicke von 240 µm, der Visus beträgt 0,05, wobei der limitierte Visusanstieg durch fovealen Photorezeptorverlust (fehlende Ellipsoidzone) zu erklären ist. In unserer Studie konnte initial bei 33% der Augen eine CNV-Inaktivität dokumentiert werden, 50% von diesen Augen zeigten im weiteren Follow-up eine Reaktivierung. Im Mittel waren 4,65 Injektionen erforderlich, um am Ende des Follow-up-Zeitraums bei 34% der Augen eine Stabilisierung zu erreichen. Die Anzahl der erfolgten Injektionen liegt unter der typischen mittleren Injektionszahl unter PRN-Studienbedingungen von 7 8 im1.behandlungsjahr. Dies spiegelt die real-life -Situation, insbesondere bei retrospektiver Datenanalyse, wider. Gerade bei trockenem Netzhautbefund kommt es durch Streckung der Kontrollintervalle, Einbindung des niedergelassenen Augenarztes, Verzögerung bei Einbestellung und Planung erneuter Injektionen bei Reaktivierung zu Kontinuitätsunterbrechungen der Behandlung. Der zeitliche Abstand zwischen dem Ende der Upload-Phase und der Kontrolle in unserer Ambulanz mit im Mittel 44,02 ± 10,13 Tagen sowie die Zeitspanne vom letzten Kontrolltermin nach Upload bis zur erneuten Injektion mit durchschnittlich 136,7 ± 103,6 Tagen reflektieren die angesprochenen Probleme. Bei persistierender CNV-Aktivität ist im Einzelfall durch eine erneute Beantragung der Kostenübernahme durch die Krankenkasse eine terminliche Verzögerung möglich gewesen. Der Effekt eines anderen Behandlungsregimes bei dieser Patientenklientel (fixe 2 monatliche Re-Injektionen nach erfolgtem Upload-Treat-and-Extend-Schema) kann hier nicht beurteilt werden. Eine höhere Effektivität ist denkbar. Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Vorgehensweise müssen dabei gegeneinander abgewogen werden. Dennoch kann offenbar ein Therapiewechsel gerade bei Augen mit vermeintlicher Therapieresistenz auf eine Behandlung mit Ranibizumab auch bei einem real-life -PRN-Schema (PRN = pro renata) zu einer Befundstabilisierung und morphologischen Verbesserung führen. Mögliche Erklärung ist die Entwicklung einer Tachyphylaxie durch eine wiederholte Behandlung mit Ranibizumab (bzw. Bevacizumab), welche in verschiedenen Studien postuliert wurde [16, 17]. Allerdings tritt Tachyphylaxie bei dauerhafter Anwendung von Ranibizumab seltener als bei Bevacizumab auf, in einer Studie von Eqhøi et al. wurde dieses Phänomen bei 2% der Patienten dokumentiert [18] wohingegen eine Tachyphylaxie bei Bevacizumab in 8,5% der Fälle beobachtet wurde [16]. Es wird vermutet, dass nach einer intravitrealen Injektion eine immunologisch vermittelte Reaktion initiiert wird, sodass neutralisierende Antikörper produziert werden, die den Effekt der Ranibizumab- bzw. Bevacizumab-Therapie abschwächen. In verschiedenen Studien konnten dabei erhöhte Antikörpertiter für Ranibizumab nach dessen kontinuierlicher Anwendung gemessen werden [5, 19]. Folglich kann ein Wechsel der jeweiligen Substanz bei 81% der Patienten wieder zu einem Ansprechen auf die Therapie führen [20]. Hier ist allerdings kritisch anzumerken, dass eine generelle Neigung dazu besteht bei scheinbaren Therapieversagern einen Therapiewechsel vorzunehmen, ohne dass unterschieden werden kann, ob das Behandlungsregime falsch war (pro re nata statt fixen kontinuierlichen Injektionen oder Treat and Extend) oder keine Wirkung des applizierten Medikaments mehr zu verzeichnen ist, was wiederum zu einem Selektionsbias führen kann [13]. Ein anderes Erklärungsmodell für ein unzureichendes Ansprechen auf eine intravitreale VEGF-Inhibition könnte eine durch

5 288 Klinische Studie eine dauernde VEGF-Blockade initiierte Aktivierung ortsständiger Makrophagen sein mit vermehrter VEGF-Produktion. Hierdurch kann die Wirkung der anti-vegf-substanzen Ranibizumab und Bevacizumab vermindert werden [2,21, 22]. Hinsichtlich des Bindungsvermögens zeigen Untersuchungen für das speziell kreierte Fusionsprotein Aflibercept eine ca. 100-mal stärkere Affinität zu allen VEGF A-Isoformen im Vergleich zu Bevacizumab oder Ranibizumab [11, 12]. Außerdem kann es zusätzlich an VEGF B und den Placental-Growth-Faktor 1 und 2 (PIGF) binden, denen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der okulären Angiogenese zugeschrieben wird [12]. Beide Faktoren werden durch Bevacizumab oder Ranibizumab nicht inhibiert. Insbesondere für PIGF gibt es Untersuchungen, die seine Bedeutung als Kofaktor der CNV-Entwicklung unterstreichen [11, 23 25]. Die Halbwertszeit im Glaskörper für Aflibercept beträgt 18 Tage und ist damit länger als die bei Ranibizumab (9 Tage) und nur etwas kürzer als bei Bevacizumab (21 Tage) [26]. Es ist hervorzuheben, dass in den großen Studien wie z.b. in der CATT- oder IVAN-Studie nur bei sehr wenigen Patienten mit mehr als 10 vorherigen Injektionen mit entweder Bevacizumab oder Ranibizumab eine Visusverbesserung bzw. anatomische Verbesserung zu verzeichnen war [13]. Dabei wurden in der CATT-Studie im Mittel 11,7 bzw. 6,9 (monatlich/prn) Behandlungen mit Ranibizumab bzw. 11,9 und 7,8 Behandlungen mit Bevacizumab nach 1 Jahr durchgeführt [27]. In solchen Fällen scheint ein Therapiewechsel begründet. Limitationen dieser Studie sind die relativ kleine Fallzahl, das retrospektive Design, das willkürlich festgelegte Einschlusskriterium von mindestens 10 vorab erfolgten Ranibizumab-Injektionen, um ein Therapieversagen zu definieren, wobei vorab auch andere intravitreale Injektionen erlaubt waren. Die Behandlung mit Aflibercept erfolgte nach anfänglichen 3 Injektionen im Abstand von jeweils 4 Wochen nicht standardisiert, sondern in Abhängigkeit der Läsionsaktivität. Dadurch ergeben sich z. T. etwas inhomogene Kontrollintervalle. Außerdem kommt es zu einem zeitlichen Verzug bei nachgewiesener Reaktivierung durch die erneute Planung der Re-Injektionen (Kostenübernahme durch die Krankenkasse, Terminierung des ambulanten Re-Injektionszeitpunkts). Bei in den Zulassungsstudien vergleichbarer primärer Wirksamkeit und auch unter Aflibercept vorhandenden Therapie-Nonrespondern wäre es interessant, zu untersuchen, ob ähnliche Ergebnisse bei einem Wechsel von Aflibercept auf Ranibizumab nachzuweisen wären. Von der Erweiterung unserer wirksamen therapeutischen Palette profitiert der individuelle Patient, der bei ausbleibender Effektivität eine weitere, möglicherweise ansprechende Alternative hat, ohne dass eine generelle Favorisierung eines Präparats sinnvoll erscheint. Bei allen Überlegungen ist zu berücksichtigen, dass es sich bei der exsudativen Makuladegeneration um eine chronische Erkrankung handelt und eine Restitutio ad integrum mit den derzeitigen medizinischen Möglichkeiten nicht erreicht werden kann. Eine Stabilisierung der Erkrankung mit möglichst frühzeitigem Behandlungsbeginn und ein möglichst langer Visuserhalt auf hohem Niveau stellt gegenwärtig das primäre Behandlungsziel dar. Schlussfolgerung Bei Patienten, die offensichtlich nicht mehr auf die Therapie mit Ranibizumab ansprechen, kann ein Wechsel auf das Präparat Aflibercept zu einer Inaktivierung der CNV-Membran und zu einer Visusstabilisierung führen. Interessenkonflikt Nein. Literatur 1 Bakall B, Folk JC, Boldt HC et al. Aflibercept therapy for exudative agerelated macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. Am J Ophthalmol 2013; 156: e11 2 Ho VY, Yeh S, Olsen TW et al. 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6 Klinische Studie Grossniklaus HE, Ling JX, Wallace TM et al. Macrophage and retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokines in choroidal neovascularization. Mol Vis 2002; 8: Espinosa-Heidmann DG, Suner IJ, Hernandez EP et al. Macrophage depletion diminishes lesion size and severity in experimental choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol 2008; 92: Dixon JA, Oliver SC, Olson JL et al. VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: Rakic JM, Lambert V, Devy L et al. Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Thomas M, Mousa SS, Mousa SA. Comparative effectiveness of aflibercept for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol 2013; 7: Martin DF, Maguire MG, Ying GS et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011; 364: