1. Einleitung. 2.1 Therapieziele. 2.2 Klinische Beurteilung des Therapieerfolges. 2. Immunmodulatorische Basistherapie der RRMS

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1 1. Einleitung Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die sich meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr manifestiert und im Verlauf zu einer zunehmenden neurologischen Behinderung führen kann. Das klinische Bild der MS ist sehr variabel. Bei etwa 8 bis 90 % der Patienten manifestiert sich die Erkrankung zunächst mit einem schubförmigen Verlauf (RRMS) [Weinshenker, 1998]. Zu den typischen Frühsymptomen zählen Sensibilitätsstörungen oder die einseitige Optikusneuritis. Im weiteren Verlauf geht die MS unbehandelt häufig in eine sekundär chronisch progrediente MS (SPMS) mit kontinuierlich zunehmender Behinderung über. Bei etwa 10 bis 1 % der Patienten wird von Beginn an eine primär chronisch progrediente Verlaufsform (PPMS) beobachtet. Da die Ursachen und Krankheitsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, ist die MS trotz intensiver Forschung und erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet neuer Behandlungsmethoden bislang nicht heilbar. Vor allem in den letzten 10 bis 1 Jahren haben sich für die Therapie der MS jedoch verschiedene Behandlungsoptionen etabliert. Die Therapie stützt sich dabei sowohl auf verschiedene immunmodulatorische oder -suppressive Behandlungsansätze als auch auf die Therapie der Symptome. Entsprechend der vermuteten Immunpathogenese besitzen alle bisherigen Immuntherapien in der frühen Erkrankungsphase, in der entzündliche Mechanismen die Hauptrolle spielen und die Schubrate auch das spätere Auftreten von Behinderung bedingt [Scalfari et al. 2010], die erfolgversprechendsten Ansatzpunkte. Das vorliegende Modul ist der zweite Teil einer vierteiligen Fortbildungsreihe zum Status und den Perspektiven in der Behandlung der MS. Modul 2 gibt einen Überblick zum aktuellen Stand der Basistherapie bei der schubförmig verlaufenden MS (RRMS) mit Fokus auf die neuen oralen Darreichungsformen. 2. Immunmodulatorische Basistherapie der RRMS Epidemiologische Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Progression der MS biphasisch verläuft [Leray et al. 2010]. Als frühe Erkrankungsphase (Phase 1) wird das Intervall vom Krankheitsbeginn bis EDSS (Expanded Disability Status Scale) 3,0/4,0 angesehen. Als Phase 2 wird das Intervall von EDSS 3,0/4,0 bis 6,0 bezeichnet. Entsprechend der vermuteten Immunpathogenese ist der Krankheitsverlauf mit den derzeitigen Therapieoptionen im frühen Stadium der Erkrankung (Phase 1) am besten beeinflussbar. 2.1 Therapieziele Bisher ist die MS nicht heilbar. Im Mittelpunkt aller Behandlungsmaßnahmen stehen der Erhalt der Unabhängigkeit des Patienten im Alltag und die Sicherung der bestmöglichen erreichbaren Lebensqualität. Hauptziel der Basistherapie die bestmögliche Freiheit von klinisch relevanter und messbarer Krankheitsaktivität [Gold et al. 2012a] Freiheit von klinisch messbarer Krankheitsaktivität umfasst: kein Auftreten neuer Schübe keine kernspintomografisch detektierbare Erkrankungsaktivität, gemessen an Kontrastmittel aufnehmenden Läsionen und neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen Vermeidung einer Behinderungsprogression, gemessen am EDSS Mit der guten therapeutischen Wirksamkeit der neuen Optionen ist bezüglich zukünftiger Therapieziele eine noch geringere Toleranz gegenüber klinischer und auch paraklinischer Krankheitsaktivität zu erwarten. 2.2 Klinische Beurteilung des Therapieerfolges Zur Beurteilung des Therapieeffektes empfehlen DGN/ KKNMS in den aktuellen Leitlinien [DGN/KKNMS, 2012] im ersten Behandlungsjahr engmaschige klinische Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate, danach im Abstand von 6 Monaten (Abbildung 1). Schubaktivität und -frequenz sowie die Progression der Behinderung sind die maßgebenden Kriterien zur Beurteilung des Erfolges einer Basistherapie. Zur Beurteilung der Schubfrequenz sollten ausschließlich neurologisch objektivierte Schübe herangezogen 3

2 werden. Die Bewertung der Schubaktivität orientiert sich zum einen daran, ob zur Schubtherapie eine intensivierte Therapie, wie z. B. ultrahochdosierte Glukokortikosteroide oder eine Plasmapheresetherapie, erforderlich ist und zum anderen, ob Schübe eine nur inkomplette Remission zeigen. Demgegenüber spielt die Schubqualität in der Bewertung zunehmend eine untergeordnete Rolle. Sozialmedizinische Aspekte und die individuelle Belastung des Patienten durch die Symptomatik sollten in die Beurteilung des Therapieerfolges ebenfalls einfließen [Gold et al. 2012a]. 2.3 MRT-gestützte Beurteilung des Therapieerfolges Vor allem in den ersten beiden Behandlungsjahren sind MRT-gestützte Kontrolluntersuchungen im Hinblick auf ein mögliches Therapieversagen von Bedeutung [Freedman et al. 2004]. Sie sollten im ersten Jahr nach 6 bzw. 12 Monaten und danach 1x jährlich durchgeführt werden [Gold et al. 2012a]. Kontrolluntersuchungen sollten optimal vergleichbar und standardisiert sein [Sailer et al. Informationen über Verlauf und Therapie 1. Standardisierte Untersuchung (EDSS, MSFC, Fatigue-Score) 2. MRT mit Gd (Kopf +/- RM) evozierte Potenziale: SEP, VEP) 3. Patienteninformation 4. NAB-Bestimmung bei Interferon-beta 2008]. Experten empfehlen deshalb, die kraniellen und spinalen MRT-Untersuchungen an Zentren durchführen zu lassen, die auf MS spezialisiert sind. In den MRT-Kontrolluntersuchungen sollte insbesondere auf Zahl, Lokalisation und Kontrastmittelaufnahmeverhalten der Läsionen im Vergleich zu standardisierten Voraufnahmen geachtet werden. Die Analyse der globalen Hirnatrophie gewinnt vor allem im Hinblick auf kognitive Störungen an Bedeutung, ist aber aufgrund fehlender Standards in der Regel aktuell nur spezialisierten Zentren vorbehalten [Gold et al. 2012a]. 2.4 Therapie des akuten Schubes Therapieziele in der Schubtherapie sind die Verkürzung des akuten Schubes und die Minderung des Schweregrades der neurologischen Ausfälle. Die heutigen pathogenetischen Vorstellungen gehen davon aus, dass mit der Abschwächung bzw. frühzeitigen Terminierung der Entzündungsreaktion auch der zytotoxische Schaden im Nervengewebe begrenzt werden kann [Gold und Rieckmann, 2007]. Laut den aktuellen Leitlinien der DGN/KKNMS ist die intravenöse Pulstherapie des akuten Eskalation Basistherapie V.a. THERAPIEVERSAGEN Kriterien: QoL, Schub, Fatigue, Progression Verlaufsuntersuchung (EDSS, MSFC, QoL) Jahr 1: alle 3 Mon. ab 2. Jahr: alle 6 Mon. Schubes mit Glukokortikosteroiden (GKS) die am besten etablierte Behandlung (Abbildung 2). Empfohlen wird die morgendliche Gabe von Methylprednisolon i.v. in einer Dosierung von 1000 mg über 3 bis Tage. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils, zu dem Infektionen, anaphylaktische Reaktionen, Hyperglykämie, Hypokaliämie, arterielle Hypertonie sowie psychische Störungen zählen, sollte die erste Pulstherapie im stationären Rahmen erfolgen. Bei evtl. erneut nötigen Gaben sollte ein Arzt anwesend sein [DGN/KKNMS, 2012], die Notwendigkeit einer stationären Betreuung orientiert sich dann in der Regel an der Schwere der Behinderung und sozialmedizinischen Faktoren. Die Wirkungen einer Steroid-Puls-Behandlung beruhen vermutlich auf der Induktion einer Apoptose CD4-positiver T-Zellen [Grauer et al. 2001]. In verschiedenen Studien konnte nach hochdosierter Steroidgabe mithilfe serieller MRT-Untersuchungen eine signifikante Reduktion der Kontrastmittelaufnahme entzündlicher Herde bei Patienten im akuten Schub demonstriert werden [Grauer et al. 2001] Eskalationstherapie des akuten Schubes Bei anhaltender Schubsymptomatik über 2 Wochen nach Beendigung der initialen Therapie kann die GKS-Pulstherapie wiederholt werden, ggf. in ultrahoher Dosierung (z. B. x 2000 mg Methylprednisolon täglich über Tage) [DGN/KKNMS, 2012]. Sollte der Patient auch auf die zweite, ultrahochdosierte GKS-Therapie nicht ansprechen oder sich unter Steroid- Indikation CIS 1 RRMS 1 SPMS 1 Eskalationstherapie Basistherapie Schubtherapie - Glatirameracetat - Interferon-β 1a i.m. - Interferon-β 1a - Interferon-β 1b - Glatirameracetat - Interferon-β 1a i.m. - Interferon-β 1a - Interferon-β 1b (- Azathioprin) 2 (- intravenöse Immunglobuline) 3 1. Wahl - Fingolimod 4 - Natalizumab 4 2. Wahl - Plasmapherese 1. Wahl - Methylprednisolonpuls 2. Wahl - Mitoxantron (- Cyclophosphamid) mit aufgesetzten Schüben - Interferon-β 1a - Interferon-β1b - Mitoxantron (- Cyclophosphamid) ohne aufgesetzte Schübe - Mitoxantron (- Cyclophosphamid) Gd = Gadolinium RM = Rückenmark QoL = Lebensqualität NAB = Neutralisierende Antikörper EDSS = Expanded Disability Status Scale MSFC = Multiple Sclerosis Functional Composite SEP = Somatosensibel evozierte Potenziale VEP = Visuell evozierte Potenziale Therapie wirksam 1 = Substanzen in alphabetischer Reihenfolge. Die gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe (dargestellt innerhalb eines Kastens) 2 = Zugelassen, wenn IFN-β nicht möglich ist oder unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wird 3 = Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 4 = Fingolimod und Natalizumab haben neben der Zulassung zur Eskalationstherapie auch eine Zulassung zur Behandlung Therapie-naiver Patienten bei mindestens 2 behindernden Schüben mit Krankheitsprogression binnen der letzten 12 Monate und mindestens einer Gd+-Läsion bzw. einer signifikanten Zunahme der T2-Läsionen im MRT = Zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunerkrankungen, somit lediglich für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen Zentren Abbildung 1: Standardisierte Verlaufsbeobachtung unter Immuntherapie [modifiziert nach MSTKG und Rieckmann, 2006] Abbildung 2: Stufentherapie der Multiplen Sklerose [modifiziert nach DGN/KKNMS, 2012] 4

3 Puls therapie gar verschlechtern, so sollte eine Plasmaphereseserie (in der Regel Zyklen in zweitägigen Abständen) oder alternativ die Immunadsorption in Betracht gezogen werden. Bei guter Patientenselektion sprechen 70 bis 80 % der Patienten mit persistierender Symptomatik auch nach wiederholter GKS-Pulstherapie auf solche Verfahren an [Fischer et al. 2008; Schröder et al. 2009; Trebst et al. 2012]. 2. Beta-Interferone Die parenterale Behandlung mit Beta-Interferonen gilt bei RRMS als eine der Standardtherapien. 3 rekombinante Beta-Interferone sind für die Therapie zugelassen: Interferon-β1a und Interferon-β1b für die subkutane Applikation sowie Interferon-β1a für die intramuskuläre Gabe. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass sowohl die Krankheitsaktivität als auch die Behinderungsprogression durch die Therapie mit intramuskulären sowie subkutan injizierbaren Interferonpräparaten positiv beeinflusst werden können [PRISMS Study Group, 1998]. Interferon-β1a wird 1 x wöchentlich in einer Dosierung von 30 µg i.m. bzw. 3 x wöchentlich 22 oder 44 µg appliziert, Interferon-β1b alle 2 Tage 20 µg Beta-Interferone sind nicht zur Therapie bei Patienten mit primär progredientem Krankheitsverlauf (PPMS) zugelassen. Wirkmechanismen IFN-β gehört zur Familie der Zytokine, die als intrazelluläre Botenstoffe des Immunsystems fungieren. Sie wirken antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend. Die zur Therapie der MS eingesetzten Beta-Interferone werden gentechnisch hergestellt. Die Wirkung der Beta-Interferone wird vorwiegend durch ihre immunmodulatorischen Eigenschaften erklärt, die über die Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung an den Rezeptor stößt intrazellulär eine Reaktionskaskade an, die in die Expression zahlreicher Interferon-abhängig induzierter Proteine mündet. Diese Proteine gelten als Mediatoren der Beta-Interferonwirkung. Für Beta-Interferone konnte gezeigt werden, dass sie die Synthese von IL-10 und IL-4 induzieren [Rudick et al. 1997], die als sog. TH2-Zytokine einen modulierenden Effekt bei der MS ausüben. Es entsteht ein sog. TH1-TH2- Shift [Sega et al. 2004]. Als weitere mögliche Wirkungsmechanismen könnte die Reduktion der Expression verschiedener Aktivierungsmarker auf Immunzellen [Ling et al. 198], die Induktion löslicher Adhäsionsmoleküle [Rieckmann et al. 1999] sowie die Verminderung der Lymphozyten-Wanderung [Leppert et al. 1996] eine Rolle spielen. Effektivität Nach über 20 Jahren Erfahrung in der MS-Therapie mit Beta-Interferonen kann ein gutes Risiko-Nutzen-Verhältnis als belegt angesehen werden. Die vorliegenden Therapiestudien sind zwar aufgrund unterschiedlicher Präparate, Dosen und Anwendungsarten nur beschränkt miteinander vergleichbar, zeigen aber übereinstimmend die Wirksamkeit der Therapie und weisen auf eine anhaltende Effektivität in der Langzeittherapie hin. Entsprechend den Daten der Zulassungsstudien kann die Schubfrequenz im Durchschnitt um ca. 30 bis 3 % gesenkt werden und die MRT-Aktivität, gemessen an der Reduktion der Zahl Gadolinium anreichender Läsionen, nimmt um 0 bis 80 % ab [The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, 199; Jacobs et al. 1996; The PRISMS Study Group, 1998]. Auch wurde in mehreren Studien eine signifikante Reduktion der Erkrankungsprogression, gemessen am EDSS, gegenüber Placebo gezeigt. Alle Beta-Interferon-Präparate sind auch für Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Ereignis (CIS) zugelassen. In der CHAMPS (The Controlled High risk Avonex MultiPle Sclerosis)-Studie erhielten Patienten Interferon-β1a i.m. bereits nach dem ersten demyelinisierenden Ereignis plus MS-typischem MRT-Befund. Die MS-Patienten im Interferon-β1a-Arm wurden im Schnitt in der dreijährigen Nachbeobachtungszeit über dreimal so lange von einem weiteren Schub verschont wie die Patienten in der Placebogruppe [Jacobs et al. 2000; Galetta, 2001]. In der BENEFIT-Studie verlängerte die Therapie mit Interferon-β1b bei Patienten mit erstem MS-Ereignis (CIS) die Zeit bis zur Entwicklung einer klinisch gesicherten MS ebenfalls signifikant [Kappos et al. 2006]. Vergleichbare Ergebnisse zeigte die REFLEX-Studie (REbif FLEXible dosing in early MS) mit Interferon-β1a, das entweder 3 x wöchentlich oder 1 x wöchentlich subkutan verabreicht wurde. Auch hier war in einem Zeitraum von 2 Jahren die kumulative Wahrscheinlichkeit, eine CDMS zu entwickeln, in beiden Regimes signifikant geringer als im Placebo-Arm mit einer Überlegenheit der 3 x wöchentlichen Applikation [Comi et al. 2012b]. Eine Follow-up-Analyse der BENEFIT-Studie konnte zeigen, dass ein frühzeitiger Behandlungsbeginn mit Beta-Interferonen das Risiko, innerhalb von 3 Jahren eine klinisch gesicherte MS zu entwickeln, signifikant um 41% verringert. Im gleichen Zeitraum reduzierte sich das Risiko einer Behinderungsprogression gegenüber Placebo signifikant um 40 % bei den Patienten mit frühem Therapiebeginn [Kappos et al. 2007]. Die aktuellen Ergebnisse einer Langzeitbeobachtung (CHAMPIONS-Studie) belegen auch die andauernde Wirksamkeit von Interferon-β1a i.m.. Unter Therapie hatten 92 % der Patienten auch 10 Jahre nach einem isolierten demyelinisierenden Ereignis (CIS) einen schubförmigen MS-Verlauf, 81% mit einem EDSS-Wert von 2,. Die Studie bestätigte weiterhin die große Bedeutung eines frühen Therapiebeginns. Gegenüber eines um 30 Monate verzögerten Therapiestarts reduzierte der sofortige Beginn einer Behandlung mit Interferon-β1a i.m. nach einem CIS das Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS (CDMS) um 39 % [Kinkel et al. 2012]. Eine offene Langzeitanalyse 21 Jahre nach Beginn der pivotalen Interferon-ß1b-Studie zeigt, dass Patienten, deren Therapie frühzeitig begonnen wurde, einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber denjenigen haben, die initial Placebo erhielten [Goodin et al. 2012a]. Demgegenüber kam eine retrospektive Langzeitstudie, bei der RRMS-Patienten-Daten aus dem Zeitraum von 198 bis 2008 verglichen wurden, zu dem Ergebnis, dass Interferon-ß1b zu keiner signifikanten Reduktion der Behinderungsprogression führt [Shirani et al. 2012]. Allerdings wurde die Methodik der Untersuchung vor allem wegen der Vergleichbarkeit der 3 selektierten Gruppen behandelte, aktuell unbehandelte und nicht behandelte Patienten aufgrund fehlender Bias-Reduktions-Methoden, Sensitivitätsanalysen sowie statistischer Vergleichsmodelle kritisiert [Goodin et al. 2012b; Derfuss und Kappos, 2012]. Kontraindikationen Beta-Interferone sind bei schwerer Depression, nicht kontrollierter Epilepsie und starker Einschränkung der Leberund/oder Nierenfunktion und in der Stillzeit kontrainduziert. Interferone können nach Risiko-Nutzen-Abwägung auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Hierbei muss das Risiko einer Fehlgeburt gegen das Risiko, einen Schub zu erleiden, abgewogen werden. Nebenwirkungen Für alle IFN-β-Präparate liegen Langzeitbeobachtungen vor, die zeigen, dass heute nicht mehr mit neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen der Therapie gerechnet werden muss. Bei allen Präparaten können vor allem anfänglich grippeähnliche Symptome auftreten, die sich durch einschleichende Dosierung, abendliche Injektion und prophylaktische Gabe von Paracetamol (0, 1 mg) bzw. Ibuprofen ( mg) verringern lassen. Zu lokalen Injektionsreaktionen kann es ebenfalls bei allen Präparaten, vorrangig aber den subkutanen Darreichungsformen, kommen. Depressionen sind nicht zwingend auf eine IFN-β-Therapie zurückzuführen, da sie generell häufig bei MS-Patienten auftreten. Sie sollten unter Therapie aber genau beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden. Monitoring Vor Beginn der Therapie sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Regelmäßige Therapiekontrollen umfassen Anamnese, Untersuchung, Blutbild und die Analyse der Leberwerte. Die neurologischen Kontrollen sollten MS-erfahrene Neurologen vornehmen. Es gibt weder Angaben zur Mindestbehandlungsdauer noch Hinweise auf Langzeitrisiken der Therapie [DGN/KKNMS, 2012]. 2.6 Glatirameracetat Der Immunmodulator Glatirameracetat (GA) ist ebenso wie die Beta-Interferone ein Standardtherapeutikum in der Basistherapie der MS. Vergleichsstudien der beiden Therapiekonzepte zeigten in Bezug auf die primären Studienendpunkte (Zeitraum bis zum Auftreten des nächsten Schubes) keine Unterschiede [Mikol et al. 2008; O Connor et al. 2009]. GA ist zur Behandlung von Patienten mit CIS und für Patienten mit RRMS zugelassen. GA wird 1x täglich in einer Dosis von 20 mg subkutan injiziert. Wirkmechanismen GA ist ein synthetisches Aminosäurepolymer aus L-Glutaminsäure, L-Lysin, L-Alanin und L-Tyrosin. Die Wirkmechanismen sind vielfältig. So konnte eine Verschiebung des Verhältnisses von TH1- zu TH2-Helferzellen nachgewiesen werden. TH2-Zellen bewirken im ZNS eine verstärkte Freisetzung von regulatorisch wirkenden Zytokinen wie IL-4 und IL-10. Dadurch werden die pathologischen Entzündungsprozesse in der MS-Läsion vor Ort moduliert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Produktion neurotropher Faktoren, z. B. des Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), gesteigert wird mit ggf. neuroprotektiven Wirkungen [Linker et al. 2010]. 6 7

4 Effektivität In der pivotalen Phase-III-Zulassungsstudie für GA mit 21 RRMS-Patienten zeigte sich nach 2 Jahren Therapiedauer eine signifikante Reduktion der Schubrate der mit GA behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten. In der offenen Extension-Studie wurden die Ergebnisse der Zulassungsstudie bestätigt. Bis zu 80 % der RRMS- Patienten, die über 1 Jahre mit GA behandelt wurden, konnten trotz einer mittleren Krankheitsdauer der MS von 22 Jahren nach wie vor ohne ständige Gehhilfe laufen. Bei 7 % der behandelten Patienten hatte sich der EDSS- Wert nicht geändert oder um ±0, Punkte verbessert. [Ford et al. 2010]. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse der PreCise-Studie, dass GA auch die Konversion zur klinisch sicheren MS (CDMS) signifikant verzögern kann, wenn die Substanz bereits nach der ersten auf ein demyelinisierendes Ereignis hinweisenden Symptomatik (CIS) gegeben wird [Comi et al. 2009]. Über einen Beobachtungszeitraum von Jahren entwickelten 33 % der Patienten in der frühzeitig behandelten Gruppe eine gesicherte schubförmige MS, im Vergleich dazu 49, % der Patienten mit verzögertem Therapiebeginn. Die frühe Behandlung reduzierte im Vergleich zur verzögerten Behandlung das Risiko, eine CDMS zu entwickeln, signifikant um 41,1%. Kontraindikationen Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber der Substanz oder Mannitol sollte GA nicht angewandt werden. Während der Schwangerschaft und in der Stillzeit ist die Anwendung von GA kontraindiziert, bei Eintritt einer Schwangerschaft sollte die Therapie beendet werden [DGN/KKNMS, 2012]. Nebenwirkungen Lokale Injektionsreaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen der GA-Therapie. Seltener kommt es zu einer Flush-Symptomatik oder einer Lymphadenopathie [DGN/ KKNMS, 2012]. Monitoring Ebenso wie bei Beta-Interferon sollte vor Beginn der Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Regelmäßige Therapiekontrollen umfassen Anamnese, Untersuchung, Blutbild und die Analyse der Leberwerte. Die neurologischen Kontrollen sollten MS-erfahrene Neurologen vornehmen. Es gibt weder Angaben zur Mindestbehandlungsdauer noch Hinweise auf Langzeitrisiken der Therapie [DGN/ KKNMS, 2012]. 2.7 Azathioprin Die Studien zu Azathioprin umfassen überwiegend kleine Patientenzahlen und entsprechen nicht den Qualitätsstandards der großen Phase-III-Zulassungsstudien der modernen Immunmodulatoren. Azathioprin wird daher als Reservepräparat z. B. zur Schubprophylaxe bei Kontraindikationen gegen Beta-Interferone und Glatirameracetat angesehen oder kann bei Vorliegen weiterer Autoimmunerkrankungen verwendet werden. Mit den kommenden oralen Therapiealternativen ist eine weitere Abnahme der Bedeutung von Azathioprin in der MS-Therapie zu erwarten. 2.8 Intravenöse Immunglobuline (IVIg) In mehreren Studien konnte eine generelle Wirksamkeit von IVIg bei der MS nicht belegt werden, IVIg sind daher nicht zur Therapie der MS zugelassen. In begründeten Fällen können sie jedoch in Spezialsituationen wie in der Schwangerschaft und postpartal während des Stillens zur Schubprophylaxe gegeben werden, da hier alle anderen Immuntherapien nicht eingesetzt werden können. 3. Neue orale Therapieoptionen (im Zulassungsprozess) 3.1 Teriflunomid Teriflunomid ist der aktive Hauptmetabolit von Leflunomid, ein seit 1998 zugelassenes und bewährtes Medikament zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) hat im März eine Positive Opinion mit der Empfehlung einer Zulassung des oralen Präparates (1x täglich) zur Basistherapie für Erwachsene mit RRMS in Europa gegeben (EMA, CHMP 2013a). In den USA und Australien ist Teriflunomid bereits zur Therapie der MS mit Schüben zugelassen. Wirkmechanismen Teriflunomid wirkt immunmodulatorisch und antiinflammatorisch. Es hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien und damit die Synthese von Pyrimidinen. Auf diese Weise wird die Proliferation und Funktion von aktivierten T- und B-Lymphozyten inhibiert, nicht jedoch von ruhenden Immunzellen [Freedman et al. 2012]. Als weiterer Wirkmechanismus wird eine gestörte Signalübertragung im Nuclear factor κb (NF-κB)-Signalweg beschrieben [Linker et al. 2008a], zusätzliche immunmodulatorische Effekte werden vermutet. Effektivität Die Phase-III-Studie TEMSO (TEriflunomide Multiple Sclerosis Oral trial) mit Patienten zeigte, dass die Schubrate bei RRMS-Patienten sowohl mit einer Dosierung von 7 mg 1x täglich als auch mit 14 mg 1x täglich im Vergleich zu Placebo signifikant um mehr als 30 % reduziert wird. Zusätzlich wurde in der knapp 2 Jahre laufenden Studie das Risiko einer Behinderungsprogression (dauerhaft über einen Zeitraum von 12 Wochen) bei den Patienten, die die höhere Dosierung erhielten, signifikant um 29,8 % verringert. Die MRT-Parameter der Krankheitsaktivität bestätigten die signifikante Überlegenheit der Teriflunomid-Gabe gegenüber Placebo. Das betraf für beide Dosierungen sowohl das Gesamtläsionsvolumen als auch die Anzahl Gadolinium aufnehmender Läsionen pro T1-gewichteter Aufnahme und einzelner aktiver Läsionen pro Aufnahme [O Connor et al. 2011]. Eine weitere Phase-III-Studie, die TOWER (Teriflunomide Oral in people With relapsing multiple sclerosis)-studie mit RRMS-Patienten verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Teriflunomid ebenfalls in einer Dosierung von 7 und 14 mg mit Placebo. Danach verringerte sich unter dem Wirkstoff die Schubrate gegenüber Placebo dosisabhängig und signifikant. Bei einer Dosis von 14 mg Teriflunomid war die jährliche Schubrate im Vergleich zu Placebo um 36,3 %, bei einer Dosis von 7 mg um 22,3 % reduziert. Zusätzlich zeigte sich unter Teriflunomid (14 mg) gegenüber Placebo eine signifikante Verminderung der Behinderungsprogression von 31, % [Kappos et al. 2012]. Nebenwirkungen Die Verträglichkeit von Teriflunomid war in den bisherigen MS-Studien insgesamt gut. Als häufigste Nebenwirkungen wurden gastrointestinale Symptome, verminderte Haardichte, ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase-Spiegel und Parästhesien beobachtet [O Connor et al. 2011]. In der Gesamtschau der Studiendaten zeigt sich kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen für Teriflunomid im Vergleich zu Placebo [Singer et al. 2013]. 3.2 Dimethylfumarat (BG-12) Fumarsäure-Ester sind in Deutschland bereits seit Mitte der neunziger Jahre zur Behandlung der Psoriasis zugelassen. Bei der speziell für die Behandlung der RRMS entwickelten oralen Form des Dimethylfumarats (BG-12) handelt es sich um ein Fumarsäure-Derivat, das präklinischen Untersuchungen zufolge antiinflammatorische sowie zytoprotektive Eigenschaften hat [Gold et al. 2012b]. Das CHMP hat BG-12 ebenfalls im März eine Positive Opinion mit der Empfehlung einer Zulassung für die Basistherapie bei Erwachsenen mit RRMS in Europa erteilt (EMA, CHMP 2013b). Wirkmechanismen BG-12 und sein wichtigster Metabolit Monomethylfumarat aktivieren den Nuclear-Factor-E2-related Factor-2 (Nrf2)-Transkriptionsweg, der für die oxidative Stressreaktion und die Immunhomöostase wichtig ist. Die Aktivierung des Nrf2-Stoffwechselweges schützt Oligodendrozyten und Neurone vor entzündlichen und metabolischen Schäden [Linker et al. 2010]. Zusätzlich übt Dimethylfumarat vermutlich auch direkte, immunmodulierende Effekte auf Immunzellen aus [Linker et al. 2008b]. Effektivität In zwei großen Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit des Präparates bestätigt. An der DEFINE-Studie (The Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing-Remitting MS) nahmen Patienten teil, die CONFIRM-Studie (Comparator and Oral Fumarate in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) schloss Patienten ein. In beiden Studien reduzierte BG-12 gegenüber Placebo über 2 Jahre signifikant die Schubrate bei 2x täglicher Gabe um 44 % (CONFIRM) bzw. 3 % (DEFINE) und um 1% (CONFIRM) bzw. 48 % (DEFINE) bei 3x täglicher Gabe von 240 mg. Das Risiko einer Behinderungsprogression zeigte in der CONFIRM-Studie kein signifikantes Ergebnis im Vergleich zu Placebo. In der DEFINE-Studie dagegen war die Risikoreduktion der Behinderungsprogression durch BG-12 mit 38 % bei 2x täglicher Gabe bzw. 34 % bei 3x täglicher Gabe im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Deutliche Therapieeffekte zeigten sich auch 8 9

5 hinsichtlich verschiedener MRT-Parameter in beiden Studien. Im Vergleich zu Placebo verringerte sich in der DEFI- NE-Studie die Zahl neuer bzw. vergrößerter T2-gewichteter Läsionen signifikant bei beiden Darreichungsformen. Die Anzahl neuer T1-gewichteter hypointenser Läsionen war in dieser Studie nach 2 Jahren ebenfalls signifikant reduziert. Auch in der CONFIRM-Studie waren diese beiden Werte für BG-12 im Vergleich zu Placebo signifikant verringert [Fox et al. 2012; Gold et al. 2012b]. Nebenwirkungen Neben gastrointestinalen Störungen wie Übelkeit, Magenschmerzen und Durchfällen ist das Auftreten einer Flush-Symptomatik eine häufig beobachtete Nebenwirkung. Diese Nebenwirkungen treten vor allem in den ersten Therapiewochen mit BG-12 auf. Daneben wurden Leberwerterhöhungen, Lymphopenien und auch Fälle mit Proteinurie beobachtet [Gold et al. 2012b; Fox et al. 2012]. Ernste Sicherheitsprobleme sind bislang nicht bekannt. 3.3 Laquinimod Laquinimod ist ein orales Chinolin, eine synthetische Substanz mit hoher oraler Bioverfügbarkeit, das 1x täglich eingenommen wird. Laquinimod ist eine Weiterentwicklung des bereits in den 1990er-Jahren getesteten Immunmodulators Roquinimex, der aufgrund kardiovaskulärer Zwischenfälle in der Phase-III-Studie nicht zur weiteren klinischen Anwendung kam. Wirkmechanismus Der genaue Wirkmechanismus von Laquinimod ist bisher nicht bekannt. Es werden Effekte auf Monozyten und Astrozyten vermutet [Thöne, 2012; Brück, 2012]. Die antiinflammatorische Wirkung von Laquinimod beruht vermutlich auf der Induktion einer Verschiebung des TH1-/ TH2-Zytokin-Verhältnisses zugunsten von TH2-Zytokinen, also hin zu IL-4 und IL-10 [Comi et al. 2012a]. Effektivität In der im Frühjahr 2011 abgeschlossenen Phase-III-Studie ALLEGRO (Assessment of Oral Laquinimod in Preventing Progression in Multiple Sclerosis trial) wurden 0,6 mg Laquinimod über 2 Jahre gegen Placebo getestet. Der primäre Endpunkt wurde mit einer signifikanten Reduktion der Schubrate um 23 % erreicht. Die Anzahl der Gadolinium aufnehmenden Läsionen war um 37 % vermindert, die Anzahl neuer T2-Läsionen um 30 % und die Hirnatrophie um 33 %. Nach einer Beobachtungszeit von 24 Monaten verringerte sich der Grad der Behinderung, gemessen am EDSS-Score, im Vergleich zum Ausgangswert nach Einnahme von Laquinimod signifikant um 36 % [Comi et al. 2012a]. In der zweiten Phase-III-Studie (BRAVO, Benefit Risk Assessment of Avonex and Laquinimod) wurden 0,6 mg Laquinimod/Tag gegen Interferon-β1a 1x wöchentlich i.m. und gegen Placebo getestet. Die Studie zeigte hinsichtlich des primären Endpunktes, der als Reduktion der jährliche Schubrate festgelegt war, keine Signifikanz. Es bestand allerdings ein Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich des T2-Läsionsvolumens und des Prozentsatzes der Patienten mit Gadolinium aufnehmenden Läsionen zu Beginn der Studie. Eine bereinigte, bereits vorher festgelegte statistische Analyse zeigte danach eine signifikante Reduktion der Schubrate und des Risikos der Krankheitsprogression [Vollmer et al. 2011]. Nebenwirkungen Laquinimod war in beiden Studien gut verträglich. Die Nebenwirkungen in den Studien bestanden im Wesentlichen aus Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Leberenzymerhöhung, die vorübergehend, asymptomatisch und reversibel waren [Comi et al. 2012a; Vollmer et al. 2011]. 4. Fazit Therapieziel in der Basistherapie ist die bestmögliche Freiheit von messbarer Krankheitsaktivität. Die bisher in der Basistherapie der RRMS eingesetzten Substanzen verfügen zwar über das Potenzial, die Schubrate und die Progression der Erkrankung zu modifizieren, aber die Wirksamkeit der Therapie scheitert oftmals an der Therapieadhärenz. Durch neue perorale Wirkstoffe, mit deren Zulassung in 2013 gerechnet wird, werden die therapeutischen Optionen breiter. Es kann erwartet werden, dass sich mit Veränderung der Therapielandschaft auch Therapieziele und Entscheidungsprozesse wie z. B. Kriterien für eine rechtzeitige Eskalationstherapie entsprechend anpassen werden. Literaturverzeichnis Brück W, Pförtner R, Pham T et al. Reduced astrocytic NF-κB activation by laquinimod protects from cuprizone-induced demyelination. Acta Neuropathol Sep;124(3): Comi G, Martinelli V, Rodegher M et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 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6 a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet. 2007;370(98): Kappos L, Comi G, Confavreux C et al. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a Phase III placebo-controlled study. ECTRIMS in Lyon 2012, Poster 13 Kinkel RP, Dontchev M, Kollman C et al. Association Between Immediate Initiation of Intramuscular Interferon Beta-1a at the Time of a Clinically Isolated Syndrome and Long-term Outcomes. A 10-Year Follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol. 2012;69(2): Leppert D, Waubant E, Bürk MR et al. Interferon beta-1b inhibits gelatinase secretion and in vitro migration of human T cells: a possible mechanism for treatment efficacy in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;40(6):846-2 Leray E, Yaouanq J, Le Page E et al. Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain 2010:133; Ling PD, Warren MK, Vogel SN. 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Ralf Linker Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen Redaktion: Dr. Martina Reitz KW medipoint, Köln Layout: inventiv Health Communications Europe, München Veranstalter: CMEmedipoint, Nürnberg Mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. MSTKG, Rieckmann P. Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose aktuelle Therapieempfehlungen. Nervenarzt 2006;77: The PRISM Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and 12 13

7 Lernkontrollfragen Modul 2: Basistherapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche der folgenden Aussagen zur Multiplen Sklerose (MS) ist richtig? Bei wie viel Prozent der Patienten manifestiert sich die Erkrankung zunächst in einem schubförmigen Verlauf (RRMS)? a) ca. 10 % b) ca. 30 % c) ca. 60 % d) 8 90 % e) 9 99 % 2. Welche der folgenden Aussagen zur immunmodulatorischen Basistherapie ist richtig? a) Der Krankheitsverlauf der MS ist in der sog. Phase 2 der Erkrankung ab einem EDSS von 4.0 am besten beeinflussbar. b) Hauptziel der Basistherapie ist die bestmögliche Freiheit von klinisch relevanter und messbarer Krankheitsaktivität. c) Unter Freiheit von klinisch messbarer Krankheitsaktivität versteht man ausschließlich das Ausbleiben neuer Schübe. d) Zur Beurteilung des Therapieeffektes sollten ab Beginn der Behandlung jährliche Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. e) Bei der MRT-gestützten Beurteilung des Therapieerfolges spielt die Analyse der Kontrastmittelaufnahme keine Rolle. 3. Welche der folgenden Aussagen zur Therapie/Eskalationstherapie des akuten Schubes ist falsch? a) Therapieziele der Schubtherapie sind die Verkürzung des akuten Schubes und die Minderung des Schweregrades der neurologischen Ausfälle. b) Die intravenöse Pulstherapie des akuten Schubes mit Glukokortikosteroiden (GKS) ist die am besten etablierte Behandlung. c) Die Wirkungen einer Steroid-Puls-Behandlung beruhen vermutlich auf der Induktion einer Apoptose von B-Zellen. d) Bei anhaltender Schubsymptomatik nach Beendigung der initialen Therapie kann die GKS-Pulstherapie im Verlauf zeitnah wiederholt werden. e) % der Patienten mit persistierender Schubsymptomatik auch nach wiederholter GKS-Pulstherapie sprechen auf die Plasmapherese oder die Immunadsorption an. 4. Welche der folgenden Aussagen zur MS-Therapie mit Beta-Interferonen ist falsch? a) Die Krankheitsaktivität bei schubförmiger MS kann durch die Therapie mit Interferonpräparaten positiv beeinflusst werden. b) Beta-Interferone sind zur Therapie bei Patienten mit primär progredientem Krankheitsverlauf zugelassen. c) Die Wirkung der Beta-Interferone wird vorwiegend durch ihre immunmodulatorischen Eigenschaften erklärt. d) Entsprechend den Daten der Zulassungsstudien kann die Schubfrequenz im Durchschnitt um ca % gesenkt werden. e) Beta-Interferone sind zur Therapie in der Stillzeit kontraindiziert.. Welche der folgenden Aussagen zur Therapie von Patienten mit einem ersten demyelinisierenden Ereignis (CIS) mittels Beta-Interferonen ist richtig? a) Beta-Interferon-Präparate sind für Patienten mit CIS nicht zugelassen. b) Durch frühzeitigen Beginn der Therapie nach CIS kann die Zeit bis zum nächsten Schub nur geringfügig verzögert werden. c) Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn nach CIS wirkt sich nicht auf die Entwicklung einer klinisch manifesten MS aus. d) Die Wirksamkeit von Interferon-ß1a lässt auch in der Langzeitbehandlung bei frühem Therapiebeginn nach CIS nicht nach. e) Ein Überlebensvorteil nach frühzeitigem Behandlungsbeginn konnte bisher nicht belegt werden. 6. Welche der folgenden Aussagen zur MS-Therapie mit Glatirameracetat (GA) ist falsch? a) GA ist ebenso wie die Beta-Interferone ein Standardtherapeutikum in der Basistherapie der MS. b) Der Wirkmechanismus von GA beruht unter anderem auf einer verstärkten Freisetzung von regulatorisch wirkenden Zytokinen. c) Die Ergebnisse der PreCise-Studie zeigen, dass durch den frühzeitigen Einsatz von GA eine Signifikanz gegenüber Placebo in Bezug auf die Konversion einer CIS zur klinisch sicheren MS (CDMS) erreicht wird. d) GA sind zur Therapie während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. e) Die Mindestbehandlungsdauer mit GA beträgt 3 Jahre. 7. Welche der folgenden Aussagen zur Basistherapie mit Azathioprin und intravenösen Immunglobulinen (IVIg) ist richtig? a) Azathioprin gilt als Standardtherapeutikum für die Basistherapie der MS. b) Azathioprin kann bei Kontraindikationen gegen Beta-Interferone und GA zur Schubprophylaxe bei der MS verwendet werden. c) Die Bedeutung von Azathioprin für die Basistherapie der MS wird zukünftig steigen. d) Die Wirksamkeit von IVIg zur Therapie der MS wurde in mehreren Studien belegt. e) IVIg sind bei Schwangerschaft, postpartal und während des Stillens kontraindiziert. 14 1

8 8. Welche der folgenden Aussagen zur MS-Therapie mit Teriflunomid ist falsch? Raum für Ihre Notizen a) Teriflunomid ist ein 1x täglich peroral zu verabreichendes Präparat. b) Teriflunomid wirkt antiinflammatorisch und immunmodulierend. c) In der TEMSO-Studie wurde bei RRMS-Patienten durch Teriflunomid eine signifikante Reduktion der Schubrate um mehr als 30 % im Vergleich zu Placebo gezeigt. d) In der TOWER-Studie wurde durch Teriflunomid 14 mg eine signifikante Verminderung der Behinderungsprogression um 31, % bei RRMS-Patienten erreicht. e) Das Nebenwirkungsprofil von Teriflunomid ist vergleichbar mit dem der Beta-Interferone. 9. Welche der folgenden Aussagen zur MS-Therapie mit Dimethylfumarat (BG-12) ist richtig? a) BG-12 ist ein subkutan zu verabreichendes Präparat zur Behandlung der RRMS. b) BG-12 hat gemäß präklinischen Untersuchungen allein zytoprotektive Eigenschaften. c) In der DEFINE-Studie verringerte sich durch BG-12 im Vergleich zu Placebo die Zahl neuer bzw. vergrößerter T2-gewichteter Läsionen signifikant. d) Durchfälle und Flush treten vor allem nach längerer Therapie häufiger auf. e) Haarausfall ist eine häufig beobachtete Nebenwirkung von BG Welche der folgenden Aussagen zur MS-Therapie mit Laquinimod ist falsch? a) Laquinimod ist ein orales Chinolin, das 1x täglich eingenommen wird. b) Die antiinflammatorische Wirkung von Laquinimod beruht vermutlich auf der Induktion einer Verschiebung des TH1-/ TH2-Zytokin-Verhältnisses zugunsten von TH2-Zytokinen. c) In allen Zulassungsstudien für Laquinimod zeigten sich vor allem die Schubraten als primärer Studienendpunkt hochsignifikant reduziert. d) In der ALLEGRO-Studie verringerte sich nach einer Beobachtungszeit von 24 Monaten der Grad der Behinderung im Vergleich zum Ausgangswert nach Einnahme von Laquinimod signifikant um 36 %. e) Laquinimod war in den Studien gut verträglich

9 Raum für Ihre Notizen 18

10 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Modul 2: Basistherapie der schubförmig verlaufenden VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der bayerischen Landesärztekammer: Bei 7 bis 9 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte, bei 10 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 3 Fortbildungspunkte. Fax-Nr.: Außendienst-Stempel Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen. EFN bzw. Barcode-Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Frau a b c d e Herr 4 Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer 6 7 PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort/Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik angestellt sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel.: / info@cme-medipoint.de

11 Evaluation der Fortbildung Modul 2: Basistherapie der schubförmig verlaufenden Diese Fortbildung wurde durch die bayerische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungszertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax-Nr.: Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten. H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: ja nein % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildungen (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint, Tel.: / info@cme-medipoint.de