ESA: Standortbestimmung der (Therapie der) renalen Anämie zwischen FDA, GBA, KV-QS und KDIGO

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1 2. Brandenburger Nephrologie Kolleg vom Juni 2012 ESA: Standortbestimmung der (Therapie der) renalen Anämie zwischen FDA, GBA, KV-QS und KDIGO Christoph C. Haufe 8. Juni 2012

2 Blick zurück: Strategien für die Anämietherapie MacDougall IC Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (S 5):50-55 Haemoglobin ( g / dl ) Prevention Prevention Earlier start Dialysis Higher target Time or creatinine

3 Anämie-Leitlinien und Ziel-Hb DOQI g/dl EBPG >11 g/dl (upper limit not defined) KDOQI g/dl EBPG >11 g/dl (upper limit individualised ) KDOQI 2007 update g/dl (not intentionally >13 g/dl) KDOQI 11 g/dl (caution >13 g/dl) CVD=cardiovascular disease CSN g/dl CARI g/dl CVD g/dl no CVD UK RA >10 g/dl CARI >11 g/dl CVD g/dl no CVD CARI g/dl CVD g/dl no CVD UK NICE g/dl g/dl in children <2yr

4 Randomisierte Anämiestudien Levin (In Press) Parfrey (2005) Roger (2004) Furuland (2003) Foley (2000) McMahon (1999) Besarab (1998) Kuriyama (1997) Nissenson (1995) Roth (1994) Sikole (1993) Morris (1993) Clyne (1992) Bahlman (1991) CanEPO (1990) Watson (1990) Abraham (1990) Suzuki (1989) Size (n) Hemoglobin (g/dl) Placebo/control mean Hb Lower target mean achieved Hb Higher target mean achieved Hb

5 Randomisierte Anämiestudien Size (n) Hemoglobin (g/dl) Placebo/control mean Hb Lower target mean achieved Hb Higher target mean achieved Hb Levin (In Press) Parfrey (2005) Roger (2004) Furuland (2003) Foley (2000) McMahon (1999) Besarab (1998) Kuriyama (1997) Nissenson (1995) Roth (1994) Sikole (1993) Morris (1993) Clyne (1992) Bahlman (1991) CanEPO (1990) Watson (1990) Abraham (1990) Suzuki (1989)

6 Randomisierte Anämiestudien Drueke (2006) Singh (2006)

7 Hat LANCET immer recht? CHOIR CREATE BESARAB OVERALL Hb Hoher Hb besser Hb Niedriger Hb besser On the basis of the existing published trials more trials of haemoglobin target concentrations in patients with chronic kidney disease are no longer required, and should be stopped. Strippoli GFM et al., Lancet 369 (2007)

8 Randomisierte Anämiestudien TREAT (2009) Drueke (2006) Singh (2006)

9 Die TREAT - Studie

10 Die TREAT - Studie Hypotheses: Treatment of anemia with Aranesp in subjects with chronic kidney disease (CKD) and type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity Treatment of anemia with Aranesp in subjects with CKD and type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD Study Population Hb 11 g/dl egfr ml/min/1.73 m 2 Type 2 DM N ~ 2000 Aranesp (Target Hb 13 g/dl) Design randomized (1:1), double blind, placebo-controlled N ~ 2000 Placebo (rescue if Hb < 9 g/dl) Event-driven: :~1,203 patients with cardiovascular primary endpoint Pfeffer MA, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54: Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:

11 TREAT - Hämoglobin Hb Median: 12.5 IQR [ ] Median dose: 176 μg IQR [ ] 66.8% received oral iron 14.8 % received i.v. iron Hb Median: 10.6 IQR [ ] 46% received rescue therapy Median dose: 0 μg IQR [0 5] 68.6% received oral iron 20.4 % received i.v. iron Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:

12 TREAT - Endpunkte Komb. kardiovask. Endpunkt Alle Todesursachen Schlaganfall (p<0,001) Tod durch Malignome (p<0,08 / p<0,002)

13 ESA - Risiken

14 ESA - Risiken

15 Hämoglobin: die Zielwertdebatte Targetedand archievedhemoglobinconcentrationsin landmarktrialsof erythropoiesis-stimulating agents in patients with kidney disease Ziel-Hb[g/dl] Erreichter Hb [g/dl] niedrig hoch niedrig hoch NHT ,3 13,3 CREATE 10-11, ,5 13,5 CHOIR 11,3 13,5 11,4 12,8 TREAT >9* 13 10,6 12,5 Wolfgang C. Winkelmayer Seminars in Dialysis Vol 23; 5; , 2011

16 Konsequenz bei Veränderung der Zielwerte Anzahl Pat ESA - Dosis 0 < 6, Hb [g/dl] Lacson et al, AJKD 41 (2003)

17 Das eigentliche Problem Ist ein Hb-Zielwertvon 13 g/dl für das Outcomeder Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert von 11 oder 12 g/dl?

18 Das eigentliche Problem Ist ein Hb-Zielwertvon 13 g/dl für das Outcomeder Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert von 11 oder 12 g/dl? Mit welchem Hb-Zielwertkönnen Transfusionen sicher vermieden werden?

19 Transfusionsrisiko (Studien) Ziel-Hb hoch niedrig Besarab (1998: 1233 pts) CREATE (2006: 603 pts) TREAT (2009: 4038 pts) CHOIR (2006: 1432 pts) 129 (21%) 26 (8,7%) 297 (14,8%) not available 192 (31%) 33 (10,9%) 496 (24,5%)

20 Transfusionsrisiko (Studien) Besarab (1998: 1233 pts) CREATE (2006: 603 pts) TREAT (2009: 4038 pts) CHOIR (2006: 1432 pts) Ziel-Hb hoch niedrig 129 (21%) 26 (8,7%) 297 (14,8%) not available 192 (31%) 33 (10,9%) 496 (24,5%) g/dl 10 g/dl

21 Standortbestimmung 2010 TREAT - die Diskussion

22 Standortbestimmung 2010 Clin.J.Am.Soc.Nephrol.(2010) 5:929

23 Hb-Zielwertdebatte 2010 (2010) 25:2846

24 Anämietherapie - Balanceakt Risiko ESA Dosis Nutzen Hb-Wert

27 TREAT post hoc

28 TREAT post hoc

29 Standortbestimmung 2010 Therapieempfehlung - Adäquate Eisengabe möglichst geringste ESF-Dosis - keine ESF solange Eisenmangel besteht - Eisentherapie steht immer am Anfang - ESF-Therapie bei Hb < 11 g/dl (D.m. / Stroke < 10 g/dl) - ESF niedrig dosieren, Dosisanpassung langsam - monatlicher Hb-Anstieg nicht mehr als 2 g/dl - ESF-Dosis bei ESF-Resistenz nicht weiter steigern Locatelli F et al, NDT (2010) 25:

30 Standortbestimmung 2010

31 Standortbestimmung 2010 A. Prisant it is overly paternalistic to base medical care on one-size-fits-all guidelines and to assume, that all patients would arrive at the same risk-/benefit-calculation. medicine is an art. But does medical science allow you to act on those words?

32 Standortbestimmung 2010 Konsequenzen für CKD 3-4 : - Eisensubstition (Ziel: Ferritin > 500 ng / ml) - Keine ESA für Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese - Bei Diabetikern ESA ab Hb < 10 g/dl; Ziel g/dl; > 12 g/dl vermeiden - Bei Nichtdiabetikern ESA ab Hb < 11 g/dl; Ziel g/dl; > 13 g/dl vermeiden Maximale monatliche Dosis: IE Epo alfa / beta µg Darbepoetin alfa µg CERA

33 Hb-Zielwertdebatte 2011 es gibt KEINE SICHEREN Ziel-Hb-Werte, ESA-Dosierungen, Dosierungsschemata um Transfusionen SICHER zu vermeiden, gilt ein Ziel-Hb-Wert von g/dl als angemessen CKD non-d-patienten bleiben in der Indikation f. ESA bestehen

34 Hb-Zielwertdebatte 2011 Fazit: - individualisiertes Therapieziel - individualisierte Wege Locatelli F and Del Vecchio L Nephrol Dial Transplant 2011

35 ESA s und die Behörden

36 ESA s und die Behörden New York Times,

37 ESA s und die Behörden Germany isa good fellow GBA Zusammenfassende Dokumentation über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage IV Therapiehinweis zu Erythropoesestimulierenden Wirkstoffen (zur Behandlung der symptomatischen renalen Anämie) Vom 23. Juni 2011

38 ESA s und die Behörden GBA Für den therapeutischen Einsatz gelten heute alle verfügbaren ESAs als vergleichbar. Für die als sogenannte Biosimilars von der Europäischen Kommission zugelassenen ESAs wurde nachgewiesen, dass ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit in den zugelassenen Indikationen ausreichend belegt sind und dem Zulassungsstandard entsprechen.

39 ESA s und die Behörden GBA Die Dosis der ESAs sollte angepasst werden, wenn der Hb-Wert um mehr als 2 g/dl/monat steigt oder sinkt und/oder wenn der Hb-Wert außerhalb des oben genannten Zielbereichs gerät. Für die Biosimilars wurden von der EMA im Vergleich zum Referenzpräparat in den Zulassungsstudien keine klinisch relevanten Dosisunterschiede festgestellt. In den der Zulassung entsprechenden Applikationsformen stellen Biosimilars eine kostengünstige Alternative dar. Für Epoetin alfa und beta wurde gezeigt, dass ein Einsparpotential durch Reduktion der Dosis bei subkutaner im Vergleich zur intravenösen Anwendung besteht.

40 GBA

41 weitere Aspekte Neue Daten zum Hb- Cycling Neue Bewertung der Eisentherapie

42 Hb Cycling: neu bewertet

43 Hb Cycling: neu bewertet

44 Hb Cycling: neu bewertet Am J Kidney Dis. 2011;57(2):

45 Hb Cycling: neu bewertet J Am Soc Nephrol 21: , 2010

46 Hb Cycling: neu bewertet Log-rank p=0,0009 beständig hoch geringe Amplitude bei hohem Hb beständig im Zielbereich geringe Amplitude bei niedrigem Hb beständig zu niedrig hohe Amplitude 2010 by American Society of Nephrology Eckardt K et al. JASN 2010;21:

47 Physiologische Rolle von Eisen O 2 -Transport O 2 -Speicherung Energiegewinnung (ADP ATP) Cremonesi P et al. Pharmacol Toxicol 2002; 91:

48 Anämie / Eisenmangel / Leistungsfähigkeit Eisenmangel Hb O 2 -abhängige Enzyme Mitochondrien Oxidative Phosphorylierung O 2 -Bereitstellung O 2 -Verbrauch Leistungsfähigkeit Haas JD & Brownlie T. J Nutr 2001; 131(2 suppl 2):676S-690S: Dallman PR. J Intern Med. 1989; 226: Willis WT & Dallman PR. Am J Physiol 1989; 257: C , Figure adapted from: Anker et al. EJHF 2009

49 Funktioneller Fe-Mangel Prognose -Tod / Hospitalisationbei CHF - Jankowska et al, EHJ 2010

50 Fe-Applikation in Europa Mirescu G et al F 171 % i.v. Eisen (EU = 37) F = 10 D = 30 E = 36 CH = 85 UK = 55

51 Eisenspeicher - Fragen Ferritin bei CKD - unterschiedliche Zielwerte für D / non-d? - unterer Grenzwert? - oberer Grenzwert?

52 Eisentherapie: wie viel ist genug? optimale T-SAT bei ESA-Therapie: % (kleinere RCT s, Beobachtungsstudien) bei funktionellem Fe-Mangel: Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > % DRIVE-Studie: ESA-Bedarf unter Fe i.v. bei HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%, Ferritin > 500 ng/ml) Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20

53 Eisentherapie: wie viel ist genug? optimale T-SAT bei ESA-Therapie: % (kleinere RCT s, Beobachtungsstudien) bei funktionellem Fe-Mangel: Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > % DRIVE-Studie: ESA-Bedarf unter Fe i.v. bei HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%, Ferritin > 500 ng/ml) KDIGO 2012? Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20

54 Neu: Eisen-Carboxymaltose (in EU noch nicht zugelassen) N Engl J Med 2009; 361:

55 Neu: Eisen-Carboxymaltose (in EU noch nicht zugelassen) Dextranfrei schwach immunogen stabiler Fe-Komplex keine Freisetzung von Eisenionen keine Testdosis ph-wert und Osmolalität physiologisch schnelle Verabreichung von bis zu 1000 mg Fe Eisenhydroxid- Moleküle Bandförmige Carboxymaltose Macdougall and Ashenden, Adv Chron Kid Dis 2009; 16:

56 Neu: Eisen-Carboxymaltose (in EU noch nicht zugelassen)

57 K/DIGO 2012 Guideline renale Anämie Hauptstudien für die Entscheidungsfindung TREAT CREATE CHOIRE Besarab-Studie

58 Diskussion Sind die vorhandenen Studien auf D übertragbar? Wird sich die Therapie in der Prädialyse ändern? Wie soll Start-Hb für eine ESF-Therapie definiert werden? Soll die Therapie risikoadaptiert werden? (z.b. Diabetiker, Apoplex-Pat., TU-Pat.) Welche Rolle spielt Eisen? Wo liegt das Problem: Hb-Wert oder ESF-Dosis? Spielt die Auswahl des ESF eine Rolle?

59 KDIGO 2012 in process

62 KDIGO 2012 in process Nephrologie (D) als Zaungast

63 Nephrologie(D) als Zaungast Kai-Uwe Eckardt EDTA Paris 2012

64 K/DIGO-Guidelines 2012 AJKD 8/12

65 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

66 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

67 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie - Nutzen / potentielles Risiko abwägen - wird ein Hb-Anstieg angestrebt zuerst Eisen geben - Eisenapplikation bevorzugt i.v. (alle Stadien) - Eisen geben bei TSAT < 30% bzw. Ferritin < 500 (infektfrei) - keine ESA-Therapie ohne adäquat aufgefüllte Eisenspeicher - (kein i.v. Eisen bei aktiven systemischen Infektionen)

68 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie Kapitel 3: ESA s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie - Nutzen / potentielle Risiken abwägen - deutliche Zurückhaltung bei positiver Anamnese für maligne Erkrankungen und Schlaganfall - Therapieziele: Hb < 9 g/dl (5,6 mmol/l) vermeiden Transfusionen vermeiden Hb < 11,5 g/dl (7,1 mmol/l) halten Hb keinesfalls > 13 g/dl (8,1 mmol/l) - Individualisierte Entscheidung für höhere Hb-Werte nach Aufklärung und Akzeptanz der damit verbundenen höheren Risiken möglich (QoL)

69 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie Kapitel 3: ESA s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie ff. - bei ESA-Hyporesponse: -Transfusionen vermeide maximal die doppelte gewichtsadaptierte Initialdosis keine mehrfachen Dosiserhöhungen

70 K/DIGO-Guidelines 2012 vorab Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie Kapitel 3: ESA s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie ff. - Transfusionen: -Transfusionen vermeide bei TX-Anwärtern vermeiden als Alternative jedoch möglich

71 K/DIGO-Guidelines CREDO Individualisierte Therapie