Das Renin-Angiotensin II- Aldosteron-System Einfluss auf Nahrungsaufnahme und Körpergewicht

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1 110 Schattauer 2012 Serie Das Renin-Angiotensin II- Aldosteron-System Einfluss auf Nahrungsaufnahme und Körpergewicht M. Lau; W. Raasch Institut für eperimentelle und klinische Pharmakologie und Toikologie, Universität Lübeck Schlüsselwörter Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System, Adipositas, Nahrungsaufnahme, ARB-Therapie, Metabolisches Syndrom, Zusammenfassung Das Metabolische Syndrom mit den Kardinalsymptomen, Adipositas, Insulinresistenz und Hyperlipidämie ist heutzutage ein weltweites epidemiologisches Problem und ist einer der entscheidenden Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Hemmstoffe des Renin-Angiotensin II-Aldosteron- Systems wie ACE-Hemmer und AT 1 -Rezeptor Blocker (ARB) sind in der Therapie der etabliert und zeigen zudem metabolische Vorteile im Vergleich zu anderen Antihypertensiva. In diesem Übersichtsartikel werden Angiotensin II- und ARB-abhängige Mechanismen der Energieaufnahme, des Energieverbrauchs und der Regulation des Körpergewichts näher beleuchtet, wobei zum einen der direkte Effekt von Angiotensin II auf die Freisetzung von Adipozytokinen aus Adipozyten und Makrophagen des Fettgewebes diskutiert werden wird. Ein weiterer Aspekt dieser Übersicht ist der Einfluss von Angiotensin II und ARB auf die neuronale Regulation der Nahrungsaufnahme in adipösen und transgenen Tiermodellen. Im abschließenden Abschnitt werden die klinischen Studien zur Gewichtsregulation unter einer ARB-Therapie zusammengefasst. Korrespondenzadresse Prof. Dr. rer. nat. Walter Raasch Institut für eperimentelle und klinische Pharmakologie und Toikologie, Universität Lübeck Ratzeburger Allee 160, Lübeck Tel / , Fa: / , raasch@medinf.mu-luebeck.de Keywords Metabolic Syndrome, Renin-Angiotensin II- Aldosteron-System, Obesity, Energy intake, ARB therapy, hypertension Summary The Metabolic Syndrome with the cardinal symptoms hypertension, obesitiy, insulin resistance and hyperlipidemia is nowadays a worldwide epidemic problem and moreover a crucial risk factor for cardiovascular diseases. Inhibitors of the Renin Angiotensin II Aldosteron System such as ACE-inhibitors and AT 1 -receptor blocker (ARB) are well established in the therapy of high blood pressure and additionally feature metabolic benefits compared to other antihypersive drugs. In this review article we will outline angiotensin II and ARBdependent mechanisms for regulating energy intake and ependiture as well as body weight. In particularly, we will summarize direct effects of angiotensin II on secretion of adipocytokines from adipocytes and macrophages and the potency of ARBs on modulating the neurocircuit function of leptin which may be important for influencing food intake in obese and transgenic animals. In the final part, we will give an overview over clinical trials on weight loss during ARB therapy. The Influence of the Renin Angiotensin II Aldosteron System on Energy Intake and Body Weight Adipositas 2012; 6: Das Metabolische Syndrom (MetS) gilt derzeit als entscheidender Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten. Es ist eine komplee Erkrankung mit hohen sozioökonomischen Konsequenzen und wird als eine Art weltweite Epidemie verstanden (1) beschrieb Reaven das MetS als ein Cluster aus Insulinresistenz mit kompensatorischer Hyperinsulinämie, erhöhten Triglyceriden und niedrigem HDL sowie Bluthochdruck, welches in dieser Kompleizität ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt (2). Die Prävalenz für das MetS liegt in Deutschland bei ca. 24 % und Schätzungen besagen, dass zur Diagnose und Therapie ca. 5 % der gesamten Gesundheitskosten notwendig seien (3). In den USA leiden ca. 34 % der Bevölkerung (>20 Jahre) am MetS, wobei Unterschiede hinsichtlich ethnischer Herkunft, Alter und Geschlecht beschrieben sind (4). Besorgniserregend ist auch die steigende Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen (5, 6). So konnte in einer aktuellen, multiethnischen Kohortenstudie in Berlin (48 % deutsch, 25 % türkisch, 27 % andere ethnische Herkunft) gezeigt werden, dass bei einer 32 %igen Geamtprävalenz des MetS 23 % der Kinder übergewichtig, 31 % adipös und sogar 46 % etrem adipös sind. Die Prävalenz für das MetS war bei den Kindern deutscher Herkunft mit 27 % vergleichbar zu der der Erwachsenen, wobei diese bei Kindern türkischer Herkunft mit >40 % deutlich höher war (5). Neuronale Regulation von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch In der Regulation von Hunger und Sättigung kommt dem Hypothalamus eine Schlüsselrolle zu. Periphere (z.b. Magendehnung, zirkulierende Nährstoffe, Hormone) oder zentrale Signale (z.b. Anblick und Geruch einer Speise) haben auf unterschiedlichen Ebenen des Hypothala- Adipositas 2/2012

2 Serie M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme 111 mus Einfluss auf Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch. Für die Regulation von Sattheit benötigt der Hypothalamus auch Informationen über den Status des Energiespeichers, also des Körperfettanteils. Derartige Signale gelangen über das Blut und nach Penetration über die Blut-Hirn-Schranke in den Hypothalamus. Daraus resultiert ein neuronales Zusammenspiel verschiedener anaboler (oreigener) bzw. kataboler (anoreigener) Neuropeptide ( Abb. 1, Tab. 1). Zu den bekanntesten peripheren Signalen zählt Leptin aus dem Fettgewebe sowie Insulin und Amylin aus der β-zelle des Pankreas. Leptin hat eine Schlüsselposition in der Regulation von Energieaufnahme und -verbrauch inne (7, 8). Physiologischerweise hält das Leptin das Körpergewicht konstant, indem es die Nahrungsaufnahme drosselt (9 11) und den Energieverbrauch in Form von Thermogenese über die direkte Stimulation der mitochondrialen Uncoupling Proteine-1 bis 3 (UCP) steigert (12 16). Andersherum stellen niedrige Leptinspiegel ein Signal für ein Energiedefizit bei leeren Fettdepots dar (9, 17, 18). Die Tatsache, dass Leptin nach einer Mahlzeit nicht erhöht ist und auch nicht zum Abbruch der Mahlzeit führt (19, 20), bestätigt seine Zugehörigkeit zum langwirksamen System der Nahrungsregulation. Dementsprechend führte auch erst die chronische Leptinzufuhr bei adipösen Mäusen zu einer Gewichtsabnahme (21), die ausschließlich auf einen niedrigeren Fettanteil zurückzuführen ist (22). Die Reduktion des viszeralen Fettgewebes durch das Leptin erfolgt unter anderem durch die Aktivierung des Sympathikus (23, 24), insbesondere über den β 3 -Rezeptor (25). Neben den peripheren Auswirkungen auf den Energiehaushalt entfaltet das Leptin seine zentrale Wirkung im Hypothalamus an Leptinrezeptoren (Ob-R) (26). Durch positional cloning wurde gezeigt, dass das zum Ob-R gehörige db-gen in fünf bis jetzt identifizierten Splice-Varianten vorliegt (26, 27). Die wichtigste Variante stellt der Ob-Rb-Rezeptor dar. Mittels In-situ-Hybridisierung wurden Ob-Rb-Rezeptoren im Nucleus arcuatus (ARC), im dorsomedialen Hypothalamus (DMH), im Nucleus paraventricularis (PVN), im ventromedialen Hypothalamus (VMH) und im lateralen Hypothalamus (LHA) identifiziert (28 32). Die genannten hypothalamischen Kerngebiete sind in besonderem Ausmaß an der Regulation der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beteiligt. Studien an Ratten und Tab. 1 Hypothalamische Neurotransmitter die an der Regulation der Energieaufnahme und des Energieverbrauchs beteiligt sind. oreigen Neuropeptid Y (NPY) Agouti-Related Peptide (AgRP) Melanin Concentrating Hormone (MCH) Orein (ORX) Mäusen mit hypothalamischen Läsionen konnten den Hypothalamus als Hauptwirkort des Leptins bestätigen (33, 34). Vom lateralen und ventromedialen Kerngebiet ziehen außerdem modulierende Projektionen zu sympathischen und parasympathischen Präganglien (10). Seine Wirkung auf den Energiehaushalt übt das Leptin hauptsächlich über die Auf- und Abregulation von hypothalamischen Nahrungspeptiden aus. Im Allgemeinen werden oreigene und anoreigene Peptide unterschieden ( Tab. 1, anoreigen Cocaine Amphetamine Regulated Transcript (CART) Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-msh) Proopiomelanocortin (POMC) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) Abb. 1 Die Rolle des Hypothalamus in der Regulation von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch. Der Nucleus arcuatus liegt nahe der Median Eminence, wo die Blut-Hirn-Schranke am durchgängigsten ist. Zirkulierendes Leptin überwindet die Blut-Hirn-Schranke (mit Hilfe des Leptintransporters OBRa) und reguliert nach Stimulation von Leptinrezeptoren (OBRb) die Aktivität von Neuronen innerhalb des Nucleus arcuatus. Diese Neuronen enthalten NPY bzw. AgRP oder POMC bzw. CART projizieren zu anderen Nuclei des lateralen Hypothalamus (LHA) oder des perifornikalen Areals (PFA) mit MCH- bzw. ORX-haltigen Neuronen. Abb. 1). Der potenteste oreigene Vertreter ist das Neuropeptid Y (NPY) (10). NPY-eprimierende Neurone befinden sich im lateralen Hypothalamus sowie im Nucleus arcuatus (35, 36). Die Neurone koeprimieren Leptinrezeptoren (31) und der NPY-Rezeptor reagiert auf niedrige Leptinspiegel mit einer vermehrten Transkription (37). Das anoreigene Cocaine Amphetamine Regulated Transkript (CART) wirkt antagonistisch zum NPY. Das Melanozyten-stimulierende Hormon (α-msh) und das Schattauer 2012 Adipositas 2/2012

3 112 M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme Serie Agouti-Related Peptide (AgRP) reagieren über den Melanocortin 4-Rezeptor auf erhöhte Leptinspiegel im Plasma (199). α-msh wird aus dem ebenfalls anoreigen wirksamen Proopiomelanocortin (POMC) abgespalten (38). AgRP fungiert als Antagonist des Melanocortin-Rezeptors und wirkt damit oreigen. Das Proopiomelanocortin (POMC) wird mit dem Ob-Rb-Rezeptor koeprimiert (11, 39). Das anoreigene Corticotropin Releasing Hormon (CRH) wird im Nucleus paraventricularis freigesetzt (7). Im lateralen Hypothalamus befinden sich Neurone, die das oreigene Hormon Melanin-Concentrating Hormone (MCH) eprimieren (39). MCH führt zu Appetitsteigerung und Gewichtszunahme (40). Das intakte Melanocortin-eprimierende System ist Voraussetzung für die Entstehung eines Adipositas-induzierten Hypertonus (41). Das Leptin entfaltet einen Teil seiner Wirkung über Oreine (Hypocretine) (42), die zu einer gesteigerten Energieaufnahme führen (43 45). Entgegen der zunächst angenommenen niedrigen Konzentration im Blut adipöser Personen ist das Leptin bei den Betroffenen stark erhöht (19). Die Behandlung mit etern zugeführtem Leptin brachte bei einem Großteil der adipösen Patienten nicht die gewünschte Gewichtsreduktion (46). Dieser Befund lässt auf eine Leptinresistenz adipöser Individuen schließen. Als Ursache der Leptinresistenz wird die herabgesetzte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke diskutiert (47 49). Zusätzlich unterscheiden einige Autoren zwischen zentraler und peripherer Resistenz. So ist beschrieben, dass eine Wirksamkeit des Leptins unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke (i.c.v., zentral ) auch bei leptinresistenten Ratten nachweisbar ist (50). Im Gegensatz dazu zeigte sich kein Effekt in Folge einer intraperitonealen, d.h. peripheren, Applikation (51). Das Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System (RAAS) und die Fettzelle Das RAAS bildet eine Hormonkaskade, deren Startpunkt die im jutaglomerulären Apparat produzierte Protease Renin bildet. Renin spaltet aus dem im Fettgewebe bzw. in der Leber produzierten Angiotensinogen (Aogen) das inaktive Angiotensin I (AngI) ab. Die Überführung in das aktive Oktapeptid Angiotensin II wird durch das Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) katalysiert. Zusätzlich zum endokrinen System konnte eine parakrine RAAS-Aktivität in unterschiedlichen Geweben (z.b. Niere, Herz und Blutgefäße) nachgewiesen werden. Im Mittelpunkt steht das Angiotensin II (AngII), welches über den Angiotensin II- (AT 1 -)Rezeptor unter anderem an der Regulation des Blutdrucks, der Katecholaminfreisetzung, der Salz- und Wasser-Homöostase, an Wachstumsprozessen und der Ausbildung von Sauerstoffradikalen beteiligt ist. Im Gegensatz zum Menschen sind bei Nagern zwei Unterformen des AT 1 -Rezeptors identifiziert worden (AT 1A - und AT 1B -Rezeptor), die sich pharmakologisch durch die AT 1 -Blocker nicht diskriminieren lassen. Dem AT 2 -Rezeptor, der insbesondere im Fötus und bei Umbau- und Remodellingprozessen hoch eprimiert ist, wurde eine eher antagonistische Funktion zum AT 1 -Rezeptor zugeschrieben (52). Allerdings ist dieses traditionelle Bild des RAAS heute deutlich um weitere biologisch wirksame Angiotensin-Spaltprodukte (z.b. Ang (1 7) oder AngIV) und -Rezeptoren (MAS-Rezeptor, AT 4 -Rezeptor) erweitert worden (53, 54). In den letzten Jahren hat sich der Wissensstand um die Funktion des weißen Fettgewebes als endokrines Organ außerordentlich vermehrt. Im weißen Fettgewebe werden verschiedene bioaktive Peptide synthetisiert, die eine pathophysiologische Rolle in der Ausbildung der Insulinresistenz und innehaben. Das weiße Fettgewebe ist eine bedeutsame etrahepatische Quelle für Aogen bei Tier (55, 56) und Mensch (57). Darüber hinaus berichten verschiedene Autoren von der Eistenz eines gesamten funktionierenden RAAS; so wurden in weißem Fett bzw. Adipozyten eben ACE, AT 1 -und AT 2 -Rezeptoren sowie das Renin bindende Protein identifiziert (57 60). AngII wirkt bekanntermaßen als Wachstumsfaktor in verschiedenen Geweben und Zellen und in mehreren Publikationen wird auf die Bedeutung von AngII für das Wachstum und die Differenzierung von Adipozyten hingewiesen (58, 61). In murinen Präadipozyten konnte gezeigt werden, dass die Differenzierung zu Adipozyten AT 2 -Rezeptor- nicht aber AT 1 -Rezeptor-vermittelt ist (58). Die funktionelle Bedeutung des AT 2 -Rezeptors wird zum einen durch in vitro-untersuchungen gestützt, die eine Hochregulation von AT 2 - aber eine Herabregulation von AT 1 -Rezeptoren während der Differenzierung humaner Präadipozyten gezeigt haben (62, 63) und zum anderen durch in vivo Eperimenten an AT 2 -defizienten Mäusen, die eine verminderte Adipozytendifferenzierung zeigen (64). Allerdings ist die Adipozytendifferenzierung Prostacyclin-abhängig und die Prostacyclinsynthese ist AT 1 -Rezeptor vermittelt (58). Somit scheint eine Balance zwischen AT 1 - und AT 2 -abhängigen Mechanismen für die Differenzierung und das Wachstum von Adipozyten und die Hyperplasie von Fettgewebe entscheidend zu sein (65). Darüber hinaus wurden auch AT 4 -Rezeptoren mit proliferativen Eigenschaften in Fettgewebe nachgewiesen (66). Der Hauptligand des AT 4 -Rezeptors ist AngIV (=Ang (3 8)) (67). Wie oben erwähnt ist das weiße Fettgewebe mehr als ein energiespeicherndes Organ, vielmehr ist es beteiligt an Prozessen der Energiehomöostase und patho(physiologischen) Funktionen wie Entzündung und Immunität. Neben der Zunahme von Adipozyten ist dies auch auf die Infiltration von Makrophagen in das weiße Fettgewebe zurückzuführen. Denn beide Zelltypen sezernieren bioaktive Adiponektine (z.b. Leptin, Adiponektin, Resistin, Visfatin, Apelin und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1)) aus Adipozyten und Zytokine bzw. Chemokine (z.b. Tumornekrose Faktor-alpha (TNFα) oder Interleukin-6 (Il-6)) aus Makrophagen. Mit der Ausnahme von Adiponektin korrelieren die Adipokine bzw. Zytokine positiv mit der Fettmasse (Übersicht bei 68, 69). In Eperimenten an isolierten Adipozyten wurde eine Interaktion zwischen dem RAAS und der Freisetzung verschiedener Adipokine gezeigt ( Abb. 2). So wird durch AngII die Sekretion von Leptin, PAI-1 und Apelin gesteigert (70 72), die von Adipoektin jedoch vermindert (73) und die von Resistin und Visfatin bleibt unbeeinflusst (74, 75). Allerdings war unter Valsartan, Telmisartan und sogar Lisinopril die Visfatin Sekretion gesteigert, was auf einen PPARγ-assoziierten Mechanismus zurückgeführt wurde (75). Ebenso stimuliert AngII die Sekretion von TNFα und Il-6 durch AngII aus isolierten Makrophagen (76). Da die Biosynthese von Aogen bei Adipositas gesteigert ist (77, 78), könnte AngII in parakriner Weise die Freisetzung anderer Adipozytokine beeinflussen und somit eine potenzie- Adipositas 2/2012 Schattauer 2012

4 Serie M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme 113 rende Funktion auf diese Adipocytokine ausüben. Dies wiederum kann die Regulation des Blutdrucks, die Insulin-Sensitivität und die Ausbildung atherosklerotisch veränderter Gefäße beeinflussen ( Abb. 2). Für verschiedene Adipozytokine wurden vasoaktive Funktionen beschrieben ( Tab. 2), so dass ein Adipositas-induzierter Blutdruckanstieg direkt auf erhöhtes AngII, aber indirekt auch auf die AngII-stimulierte Freisetzung von Adipozytokinen zurückzuführen wäre. Darüber hinaus ist die Aldosteronsekretion aus der Nebenniere bei adipösen Patienten gesteigert, was eine kausale Verbindung zwischen Bluthochdruck und Adipositas nahelegt. (79 83). Da wir jüngst auch zeigen konnten, dass in adipösen Zucker-Ratten die adrenale Aldosteronbiosynthese und Freisetzung durch AngII im Vergleich zu schlanken Zucker-Ratten gesteigert und gleichzeitig auch die Blutdruckantwort auf AngII erhöht war, folgerten wir, dass AngII über einen Aldosteron-abhängigen Mechanismus zum Adipositas-induzierten Bluthochdruck beitragen kann (84). Nicht nur der Blutdruck, sondern auch die Glukosehomöostase werden durch Adipozytokin-abhängige Mechanismen reguliert, welche durch AngII potenziert sein könnten ( Abb. 2). Hinsichtlich der Insulinsensitivität zeigen Leptin und Adiponektin eher gegensätzliches Verhalten ( Abb. 2). Auf der einen Seite hemmt Leptin zwar die ektopische Fettakkumulation, verhindert dadurch die β-zell Dysfunktion und schützt die pankreatische β-zelle vor Apoptose (induziert durch Zytokine oder freie Fettsäuren). Auf der anderen Seite unterdrückt Leptin die Insulingenepression und -freisetzung in der β-zelle sowie den Glukosetransport. Apelin korreliert mit dem Status der Insulinresistenz und vermindert ebenfalls die Insulinsekretion, stimuliert allerdings auch die Glukoseutilisation (85). PAI-1 beeinträchtigt eher indirekt die Insulinsensitivität durch Beeinflussung der Adipozytendifferenzierung und durch die Rekrutierung inflammatorischer Zellen im weißen Fettgewebe (86). Adiponektin stimuliert dagegen die Insulinfreisetzung und die Insulingenepression. Allerdings ist dieser Effekt abhängig von der vorliegenden Glukosekonzentration und vom Status der Insulinresistenz. Zudem besitzt Adiponektin antiapoptotische Effekte an der β-zelle (87). Die Zytokine TNFα und Il-6 sind bei adipösen Patienten mit Insulinresistenz erhöht. Aus mechanistischer Sicht ist die Abb. 2 Parakriner Effekt von AngII auf die Freisetzung von Adiponektin, Leptin, PAI-1 und Apelin aus Adipozyten und TNFa und IL-6 aus Makrophagen und dessen Auswirkung auf den Blutdruck, die Insulinresistenz und die Entstehung der Atherosklerose. : Steigerung der Wirkung, : Verminderung der Wirkung, : Stimulation der Freisetzung, : Hemmung der Freisetzung Interaktion zwischen TNFα und der Insulin-Signalkaskade einer der wesentlichen Faktoren für die Ausbildung der Insulinresistenz. Transgene Mäuse ohne TNFα oder dessen Rezeptor sind gegenüber einer Leptinresistenz geschützt. (88). Il-6 vermindert die hepatische Insulinsensitivität, die insulinabhängige hepatische Glykogensynthese, die Glukoseaufnahme in Adipozyten, und führt zu einer Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie (89, 90). Neben den hier skizzierten AngII-Effekten auf die Adipozytokin-vermittelte Entstehung einer Insulinresistenz, kann AngII auch über andere Mechanismen zur verminderten Insulinsensitivität beitragen, wie z.b. eine Stimulation des Sympathikus, ein verminderter pankreatischer Blutfluss oder eine gesteigerte Reaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse (HHN). So konnten wir zeigen, dass insbesondere bei adipösen Zucker-Ratten die Glukoseutilisation unter AngII vermindert und mit einer gesteigerten Stressreaktivität assoziiert war (91). Umgekehrt war die Glukoseutilisation in Mensch und Ratte unter Hemmung der HHN- Achse mittels ARBs verbessert (92 95). Das RAAS und dessen Einfluss auf die Regulation des Körpergewichts Nachdem Leptin, wie oben dargestellt, anorektisch wirkt und AngII die Sekretion von Leptin aus Fettzellen stimuliert, ist es einleuchtend, dass für AngII in vielen Studien ein Gewichtsverlust bzw. eine Reduktion von weißem Fettgewebe nachgewiesen wurde ( Abb. 3). Diese Effekte sind unabhängig von parallelen Blutdruckeinflüssen und AT 1 -Rezeptor vermittelt (84, 96 99). Mechanistisch wird die Gewichtsreduktion auf eine AngII-vermittelte Stimulati- Schattauer 2012 Adipositas 2/2012

5 114 M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme Serie Adipocytokin Vasoaktiver Effekt Literatur Adiponektin NO-abhängige Vasorelaation ( ) AngII Vasokonstriktion nach AT 1 -Rezeptor (53) Stimulation Apelin Il-6 Leptin TNFα NO-abhängige Vasorelaation, Endothelzellen-abhängige Vasokonstriktion Endothelzellen Vasorelaation, Verminderung des vasorelaierenden Effekts durch gesteigerte ROS- Produktion; verminderte Endothelfunktion durch gesteigerte ROS und verminderte NO Produktion Vasokonstriktion über Aktivierung des SNS, Endothelzellen (un-)abhängige Vasorelaation Endothelzellen (un-)abhängige Vasorelaation; Steigerung der ET-1 unf AngII- vermittelten Vasokonstriktion; verminderte Endothelfunktion durch gesteigerte ROS und verminderte NO Produktion on der Sympathikusaktivität und im weiteren auf eine gesteigerte Lipolyse und Thermogenese (100, 101) wie auch auf eine verminderte Futteraufnahme zurückgeführt (96). Allerdings ist in Ratten nach AngII-Applikation die Plasmaleptinkonzentration reduziert, was weniger die leptinfreisetzende Wirkung, sondern eher den Verlust an Fettmasse widerspiegelt (97). Ein solcher Zusammenhang konnte für schlanke, nicht aber für adipöse Zucker-Ratten gezeigt werden, deren Adipositas und Leptinresistenz auf einer Mutation des Leptinrezeptors beruht (84). Es stellt sich folglich die Frage, ob umgekehrt eine Blockade des RAAS auch eine Steigerung des Körpergewichts bewirkt. Kürzlich konnten wir allerdings an normgewichtigen, spontan hypertensiven Ratten (SHR) zeigen, dass eine chronische Behandlung mit dem AT 1 -Blocker Candesartan dosisabhängig eine Verminderung des Körpergewichts herbeiführt (102). Nur nach einer Höchstdosis (16 mg/ kg/d), nicht aber nach einer normalen (2 mg/ kg/d) oder hochnormalen Dosis (6 mg/kg/d) waren Körpergewicht (-6 %) und Futteraufnahme (-20 %) reduziert. Da der BMI gleichsam vermindert war, deutet dies auf eine Reduktion der Fettmasse hin. Diese systematische Untersuchung ( ) (165, ) ( ) Visfatin NO-abhängige Vasorelaation (184) (165, ) Tab. 2 Vasoaktive Effekte verschiedener Adipocytokine. hinsichtlich Dosisabhängigkeit und Gewichtsreduktion findet Bestätigung in verschiedenen Einzeluntersuchungen mit Candesartan, wo ein Einfluss auf das Körpergewicht nur unter einer Dosis von 30 mg/kg (103), diskrepante Ergebnisse aber unter Verwendung von Dosen 10 mg/ kg/d gefunden wurden ( ). Da die Blutdrucksenkung unter 16 mg Candesartan kaum stärker ausgeprägt war als unter 6 mg/kg, schlossen wir, dass der gewichtsreduzierende Effekt unter 16 mg blutdruckunabhängig ist. Diese Meinung wird auch durch Ergebnisse anderer Autoren bestätigt, da unter Hydralazin trotz equieffektiver Blutdrucksenkung im Vergleich zu Candesartan (30 mg) keine Veränderung im Körpergewicht zu beobachten war (103), und da Candesartan (10 mg) und Telmisartan (5 und 8 mg) auch bei normotensiven, nichtadipösen Wistar- bzw. Sprague Dawley Ratten eine Gewichtsreduktion induzierte ( ). Wie oben ausgeführt inhibiert Leptin im N. arcuatus den NPY/AgRP-abhängigen und stimuliert den POMC-abhängigen Signalweg mit Auswirkungen auf die MCHhaltigen Neurone im lateralen Hypothalamus ( Abb. 1). Durch AT 1 -Blockade mittels Candesartan konnten wir eine verminderte Epression von MCH im Hypothalamus aufzeigen (102). Da die Plasmaleptinspiegel gleichzeitig unverändert waren, darf auch über einen direkten zentralen Mechanismus spekuliert werden, zumal 1. nur hohe Konzentrationen diesen gewichtsmindernden Effekt besitzen (102) und eine Penetration von Candesartan ins ZNS auch nur nach Gabe hoher Dosen beobachtet wird (110) und 2. die Epression von AT 1 -Rezeptoren im lateralen Hypothalamus hoch ist (111). Allerdings gibt es bis heute keine direkten Hinweise für eine direkte Interaktion zwischen AngII und MCH in hypothalamischen Neuronen. Im nachfolgenden Abschnitt soll beleuchtet werden, ob sich die oben ausgeführten Befunde zu einem AngII- bzw. ARB-induzierten Gewichtsverlust durch Eperimente an verschiedenen transgenen Tiermodellen bestätigen lassen. Im Gegensatz zu Versuchen mit eogen appliziertem AngII zeigen transgene TGR(mRen-2)27-Ratten mit ca. 4-fach erhöhten AngII-Plasmakonzentrationen und einem fulminanten Bluthochdruck im Vergleich zur normotensiven Sprague Dawley-Ratten allerdings keinen Unterschied im Körpergewicht (112, 113). Diskrepant hierzu sind wiederum Befunde an AOGEN knock out (ko) Mäusen sowie transgenen Ratten mit einem Hirn-spezifischen AOGEN-Defizit, die leichter sind als die entsprechenden Wildtypkontrollen und auch eine verminderte Fettmasse aufweisen ( ). Diese Ergebnisse bestätigen eher die pharmakologischen Befunde zu den ARBs und deuten zudem auf eine potenziell zentrale Beteiligung am Gewichtsverlust nach ARB-Therapie hin. Ein nochmals differenzierteres Bild ergibt sich unter Berücksichtigung zweier transgener Mausmodelle. Bei Mäusen mit einer AOGEN Überepression ausschließlich im Fettgewebe war das Körpergewicht transient (in Woche 6, nicht aber in Woche 20) erhöht, die epididymale Fettmenge aber deutlich gesteigert. In Mäusen mit einer organspezifischen AOGEN-Biosynthese ausschließlich im Fettgewebe waren im Vergleich zu AOGEN-defizienten Mäusen Körperwicht und Fettmasse leicht erhöht. Diese Ergebnisse unterstreichen deutlich die Bedeutung des lokalen adipozytären RAAS im Zeichen einer Adipositas. Hierfür sprechen auch Befunde an übergewichtigen Patienten mit Polymorphismen des Angiotensinogen- Gens (117, 118) und der Assoziation zwischen Adipositas 2/2012 Schattauer 2012

6 Serie M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme 115 erhöhtem Körpergewicht und gesteigerten Plasmaspiegeln von AOGEN bzw. AngII (119, 120). Der Gewichtsverlust nach AT 1 -Rezeptor- Blockade korrespondiert auch mit Beobachtungen an transgenen Mäusen. Das Körpergewicht ist in AT 1A -/AT 1B -doppel ko-mäusen im Vergleich zu gleich alten Kontrollmäusen vermindert, nicht allerdings in Mäusen mit jeweils fehlendem AT 1A - oder AT 1B -Rezeptor-Subtyp (121, 122). Im Gegensatz dazu sind die Befunde zu AT 2 ko-mäusen diskrepant. So wurde im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen keine Veränderung (121) oder eine leichte Gewichtserhöhung (123, 124) beobachtet. Gembardt und Kollegen generierten Tripple ko-mäuse, denen AT 1A - AT 1B - und AT 2 -Rezeptoren fehlen. Im Vergleich zur AT 1A /AT 1B doppel ko-maus ist das Gewicht der AT 1A /AT 1B /AT 2 trippel ko-maus leicht, aber signifikant erhöht, was für einen eher gewichtssteigernden Einfluss der AT 2 -Rezeptors sprechen würde. Übereinstimmend hierzu sind auch die Beobachtungen einer verminderten Körpertemperatur und einer reduzierten Lokomotion der AT 2 ko-mäuse (125, 126). RAAS-Einfluss auf das Körpergewicht bei Adipositas Abb. 3 Einfluss von AngII bzw. AT1-Blocker (ARB) auf die Nahrungsaufnahme, das Energieverbrauch und das Körpergewicht (HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, MCH: Melanozyten- Konzentrierendes Hormon) Im Zeichen einer Adipositas ist das RAAS im Fettgewebe aktiviert (119, 127, 128). Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Epression von ACE in Adipozyten von adipösen Individuen gesteigert war (59, 129, 130) und darüber hinaus auch die Plasmakonzentration von Aogen bzw. AngII proportional mit dem Körpergewicht korrelierte (119, 120). Umgekehrt führte eine Gewichtsreduktion adipöser Frauen zu einer Normalisierung der Plasmaspiegel von Renin, Aogen und Aldosteron und der Plasma ACE-Aktivität. Diese Befunde wurden ursächlich mit einer Reduktion des erhöhten Blutdrucks bei diesen Frauen assoziiert (119). Wie im oberen Abschnitt dargestellt, führt eine Behandlung mit ARB zu einem Gewichtsverlust bei normgewichtigen Tieren. Es wäre allerdings von großer klinischer Relevanz, wenn ein ARB-induzierter Gewichtsverlust auch im Zeichen einer Adipositas zu beobachten ist. Unter Verwendung von Tiermodellen, deren Adipositas auf genetischen Mutationen z.b. im Leptinrezeptor (Zucker-Ratte) oder im CCK1-Rezeptor (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF)-Ratte) beruht, konnte nach chronischer Behandlung mit Candesartan, Telmisartan oder Valsartan allerdings keine Gewichtsreduktion beobachtet werden ( ). In einer kürzlich von uns publizierten Studie konnte in Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen gezeigt werden, dass die Gewichtszunahme und die Futteraufnahme unter Candesartan zwar bei schlanken, nicht aber bei adipösen Zucker-Ratten vermindert waren. Demzufolge blieb auch die Epression des oreigen Peptides MCH im Hypothalamus adipöser Zucker-Ratten unverändert, war aber bei den schlanken Zucker-Ratten reduziert. Aus diesen Ergebnissen folgerten wir, dass eine ARB-induzierte Gewichtsreduktion eines intakten Leptin-Signalweges bedarf (102). Auch vor dem Hintergrund, dass beim Patienten eine Adipositas überwiegend auf einer Fehlernährung und weniger auf genetische Veränderungen zurückzuführen ist, ist zur Klärung der Mechanismen über die ARB gewichtsmindernd wirken könnte, weniger ein adipöses Tiermodell mit genetischer Ursache, als vielmehr ein ernährungsbedingtes Adipositasmodell geeignet. Wir überprüften diese Frage an spontan hypertensiven Ratten (SHR), deren Adipositas auf eine hochkalorische Cafeteria-Diät (CD) mittels diverser Schoko-/Keksriegel zurückzuführen ist. Im Vergleich zu normgefütterten SHR führte eine solche Diät zum Vollbild eines Metabolischen Syndroms, nämlich einer viszeralen Adipositas einhergehend mit einer peripheren Leptinresistenz, einer, einer Insulinresistenz (92, 135) und einer tendenziell erhöhten Letalität (84). Schattauer 2012 Adipositas 2/2012

7 116 M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme Serie Wurden dagegen SHR parallel zur hochkalorischen Cafeteria-Diät entweder mit Candesartan (10 mg/kg/d) oder Telmisartan (8 mg/ kg/d) über 3 Monate behandelt, war nicht nur der erhöhte Blutdruck auf Normwerte gesenkt, sondern darüber hinaus das Körpergewicht, die viszerale Fettmasse und die Adipozytengröße auf vergleichbare Werte durch beide ARB normalisiert. Die Futteraufnahme war transient während der ersten 3 Wochen der Behandlung vermindert und stieg jedoch bis zum Studienende wieder an. Zudem war sowohl unter Candesartan, als auch unter Telmisartan die Insulinsensitivität erhöht. Allerdings konnten wir diesen metabolisch gewünschten Effekt nicht auf einen PPARγ-abhängigen Mechanismus zurückführen (135), auch wenn viele, vor allem in vitro-studien, einen solchen Mechanismus nahegelegt haben ( ). Unsere Befunde zur Gewichtsreduktion decken sich also mit denen anderer Autoren zu Telmisartan (109, 137, 139, 140) und Candesartan (103, 105, 107). Im Gegensatz zu Telmisartan konnte in einem vergleichbaren Versuchsdesign unter Ramipril mit ähnlicher antihypertensiver Potenz kein Einfluss auf das Körpergewicht beobachtet werden (92), auch wenn andere Autoren einen geringen Effekt bei Verwendung von ACE-Hemmern sahen ( ). Eine Gewichtsabnahme hat aus klinischer Sicht eine enorme Relevanz, da die Menge an viszeralem Fett positiv mit einem erhöhten Blutdruck, mit einer Dyslipidämie und mit metabolischen Ereignissen korreliert ( ). Nicht nur die viszerale Fettmenge, sondern auch die Adipozytengröße waren durch Telmisartan und Candesartan gleichermaßen vermindert. Da ein direkter Zusammenhang zwischen der Leptinsekretion und der Adipozytengröße besteht (148), ist es verständlich, warum die Plasmaleptinspiegel in den CD-gefütterten Tieren erhöht, durch Telmisartan und Candeartan aber normalisiert waren (92, 135). Während die CD-gefütterten SHR leptinresistent sind, da sie trotz einer ausgeprägten Hyperleptinämie hyperphag sind, bleibt es bis dato unklar, ob unter ARB-Therapie die Ratten leptinresistent sind oder leptinsensibel bleiben. Einerseits konnten wir an normgewichtigen Ratten demonstrieren, dass nach chronischer Candesartangabe die tägliche Aufnahme einer Standarddiät sowie die mrna des Melanozyten konzentrierenden Hormons (MCH) im Hypothalamus dieser Tiere vermindert war (102). Andererseits war in adipösen Ratten die Plasmaleptinkonzentration durch Candesartan oder Telmisartan vermindert, die Futteraufnahme, insbesondere die der wohlschmeckenden CD und weniger die der Standarddiät war aber nur transient erniedrigt und über den gesamten Beobachtungszeitraum betrachtet nicht verschieden von der Futteraufnahme der CD-gefütterten Kontrolltiere. Demzufolge unterschied sich auch nicht die hypothalamische Epression der (an)oreigenen Nahrungsperptide in den CD-gefütterten Kontrollen und den Telmisartan- bzw. Candesartan-behandelten Tieren (92, 135). Die Beobachtung, dass die Aufnahme von wohlschmeckender, hochkalorischer Cafeteriadiät unter AT 1 -Blockade vermindert war, könnte auf eine Hyporeaktivität der HHN-Achse zurückzuführen sein. Untersuchungen der Arbeitsgruppe von Mary Dallman zeigen, dass zur Kompensation von (chronischen) Stressreaktionen die Aufnahme von wohlschmeckender hochkalorischer Nahrung gesteigert wird ( ) ( Abb. 1). Weil unter AT 1 -Blockade die Reaktivität der HHN-Achse vermindert (92, 94), die Aufnahme wohlschmeckender hochkalorischer Nahrung trotz Stressapplikation jedoch nicht gesteigert ist (92), mag der dämpfende Einfluss auf die HHN-Achse zur Gewichtsverminderung beitragen. Da auch andere Autoren ein reduziertes Körpergewicht bei unveränderter Nahrungsaufnahme beobachtet haben (109, , 153), müssen andere Mechanismen entscheidend zu dem Gewichtsverlust beitragen. Diese seien nachfolgend skizziert: Ein reduziertes Körpergewicht bei nicht wesentlich verminderter Kalorienaufnahme bedingt einen erhöhten Energieverbrauch. So konnte in adipösen Ratten und Mäuse durch indirekte Kalorimetrie gezeigt werden, dass dieser insbesondere durch Telmi - sartan gesteigert wird (108, 140, 154). Die Bestimmung der freien Bewegung der Tiere im Käfig ist allerdings nicht geeignet, um einen erhöhten Energieverbrauch nachzuweisen (92, 135, 140). Es wurde gezeigt, dass Telmisartan unabhängig von einer verminderten Energieaufnahme über einen PPARδ-abhängigen Mechanismus zu einem Gewichtsverlust führen kann (153). Es stellt sich die Frage, ob nicht auch ein pleiotroper Mechanismus der ARB zu dem Gewichtsverlust beitragen kann. In diesem Zusammenhang kann definitiv ein PPARγabhängiger Mechanismus ausgeschlossen werden, da PPARγ-Agonisten wie Glitazone typischerweise einen Anstieg des Körpergewichts, der Nahrungsaufnahme, der Fettmenge und der Adipozytengröße zur Folge haben ( ). Regulativer Einfluss von ARB auf das Körpergewicht Während sich, wie in den vorangegangenen Abschnitten dargestellt, die eperimentelle Datenlage zur Gewichtsreduktion unter ARB einigermaßen robust erweist, sind die klinischen Ergebnisse diesbezüglich diskrepant. Allerdings ist das Spektrum der hierzu publizierten Daten auch relativ breit, denn die Berichte reichen von Einzelfallbeschreibungen über kleinere bis hin zu großen klinischen prospektiven Beobachtungsstudien. Unterschiede zeigen sich zudem im verwendeten ARB, der Dosis (normal bis hoch), der Dauer der Studie, dem verwendeten Patientenkollektiv sowie den Parametern, die über das Körpergewicht hinaus erhoben worden sind. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, ist in diesen klinischen Studien das Körpergewicht unter ARB-Therapie reduziert, bleibt unverändert oder steigt sogar leicht an. In zwei Studien, in denen ein Gewichtsverlust zu beobachten war, erhielten die Patienten neben dem ARB auch Hydrochlorothiazid, so dass nicht auszuschließen ist, dass auch der Diuretika-induzierte Wasserverlust zu dem Gewichtsverlust beiträgt, da der Körperumfang nicht gleichermaßen vermindert war (158, 159). Diese Annahme wird durch Beobachtungen von Kintscher et al. erhärtet, da der Gewichtsverlust unter Irbesartan schwächer war als der unter Irbesartan+Hydrochlorothiazid, obwohl die Blutdruckreduktion in beiden Kollektiven gleich war (160). Unter Telmisartan konnte ein Gewichtsverlust von bis zu 8 15 kg nachgewiesen werden, wobei es sich hierbei um Beobachtungen an einzelnen Patienten handelt (161, 162). Im Gegensatz zu derartigen Einzelfallberichten muss man einer prospektiven Studie an insgesamt Patienten weitaus mehr Relevanz beimessen. Unter der Hochdosis von Irbesartan war nach 9-monatiger Therapie der Körperumfang bei den Männern und Frauen (initial 109,9 bzw. 99,3 cm) um 2,4 cm bzw. 1,2 cm reduziert (160). Beachtenswert an dieser Studie ist zudem, dass Irbesartan zum einen Adipositas 2/2012 Schattauer 2012

8 Serie M. Lau; W. Raasch: Renin-Angiotensin II-Aldosteron-System und Nahrungsaufnahme 117 Tab. 3 Einfluss verschiedener ARB auf das Körpergewicht von Patienten. Patientenkollektiv Therapieregime Einfluss auf hypertensiv adipös diabetisch n ARB (Dosis) Dauer KG BMI Umfang 1 TEL (20 mg) 72 Wo 2 TEL (40 mg) 6 Mo 46 TEL (47 mg) 6 Mo IRB (300 mg)+hctz (12,5 mg) 9 Mo IRB (300 mg)+hctz (12,5 mg) 9 Mo 594 IRB ( mg)+hctz (12,5 mg) 6 Mo 206 VAL+HCTZ ( mg) 16 Wo 19 TEL (20 60 mg) 3 Mo 36 TEL (20 40 mg) 6 Mo 85 TEL (40 mg), CAND (8 mg) 3 Mo 2 TEL (40 mg) 6 Mo 22 TEL (80 mg) 8 Wo TEL (80 mg)/los (100 mg) CAND (0,35 mg/kg) CAND (8,4 mg) CAND (8 16 mg) CAND (16 mg) CAND (16 32 mg) IRB (300 mg), OLM (40 mg) IRB (100 mg) VAL VAL (160 mg) 16 Wo 4 Mo 6 Mo 12 Wo 12 Mo 12 Wo 3 Mo 3 Wo 5 J Referenz Adipokin (162) (161) Adip (185) (160) (160) (158) (159) Adip (186) Lep TEL Adip (187) Lep (188) (161) (189) 65 TEL (80 mg), OLM (40 mg) 3 Mo Lepi TEL, Adip (190) Adiph TEL Adip Lep, Adip Visf OLM ARB: AT 1 -Rezeptor-Blocker; TEL: Telmisartan; IRB: Irbesartan; CAND: Candesartan; VAL: Valsartan; OLM: Olmesartan, LOS: Losartan; HCTZ: Hydrochlorothiazid; Adip: Adiponektin; Lep: Leptin; : keine Veränderung, : Reduktion; : starke Reduktion; : Anstieg; Wo: Wochen, Mo: Monate, J: Jahre (191) (192) (185) (193) (194) (195) (196) (197) (198) (163) auch bei nicht-adipösen Patienten zu einem Gewichtsverlust führte, das Ausmaß allerdings bei adipösen Patienten größer war, zum anderen aber auch, dass die Gewichtsreduktion bereits nach 3-monatiger Behandlung signifikant war, der Effekt jedoch nach 9-monatiger Behandlungsdauer stärker ausgeprägt war (160). Im Gegensatz zu der Studie von Kintscher und Mitarbeitern war in einer 5-Jahre andauernden Studie an Patienten mit Metabolischem Syndrom sogar ein minimaler, aber statistisch signifikanter Körpergewichtsanstieg unter Valsartan beobachtet worden, wobei die verwendeten 160 mg nicht die Höchstdosis darstellen (163). In der Mehrzahl aller Studien konnte kein Einfluss von ARB auf das Körpergewicht nachgewiesen werden und zwar unabhängig der Höhe der Dosierung oder der Länge der Behandlungsdauer ( Tab. 3). Sicherlich ist dieses negative Ergebnis auch dem relativ kleinen Patientenkollektiv der einzelnen Studien zuzuschreiben. Diskrepant sind zudem die Effekte auf die Plasmakonzentration der Adipokine Leptin und Adiponektin. Somit wäre eine klinische Studie mit spezifischen Untersuchungen zur Freisetzung von Adipokinen und Zytokinen aus Fettgewebsbiopsien dienlich, um die Aktivität des RAAS und somit dessen Einfluss auf die sekretolytische Leistung von Adipozyten und Makrophagen beim Patienten mit MetS besser abschätzen zu können. Zusammenfassend stellen die ARB also eine Klasse von Antihypertensiva dar, die neben den metabolischen Vorteilen auch das Potenzial für einen Gewichtsverlust besitzen, der aus einer verminderten Nahrungsaufnahme und einem gesteigerten Energieverbrauch resultiert. Diese Eigenschaft unterstreicht nachhaltig deren Bedeutung für die rationale Therapie des Patienten mit MetS. Die Literatur zu diesem Artikel finden Sie online unter Verantwortlich für die Serie : Prof. Dr. Alfred Wirth, Bad Rothenfeld Schattauer 2012 Adipositas 2/2012