Neue Arzneistoffe des Jahres Sven Siebenand, Eschborn

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1 Neue Arzneistoffe des Jahres 2016 Sven Siebenand, Eschborn

2 Jahresbilanz Im Jahr 2016 kamen bisher insgesamt 32 neue Arzneistoffe auf den Markt. 11 Sprunginnovationen 16 Schrittinnovationen 5 Analogpräparate

3 Analogpräparate Brivaracetam (Briviact ) Dalbavancin (Xydalba ) Elbasvir (Zepatier ) Grazoprevir (Zepatier ) Pivmecillinam (X-Systo )

4 Schrittinnovationen Albutrepenonacog alfa (Idelvion ) Daclizumab (Zinbryta ) Efmoroctocog alfa (Elocta ) Eftrenonacog alfa (Alprolix ) Guanfacin (Intuniv ) Migalastat (Galafold ) Milnacipran (Milnaneurax ) Necitumumab (Portrazza ) Opicapon (Ongentys ) Osimertinib (Tagrisso ) Ospemifen (Senshio ) Selexipag (Uptravi ) Susoctocog alfa (Obizur ) Tasimelteon (Hetlioz ) Tipiracil (Lonsurf ) Velpatasvir (Epclusa )

5 Sprunginnovationen Afamelanotid (Scenesse ) Daratumumab (Darzalex ) Dinutuximab (Unituxin ) Elotuzumab (Empliciti ) Idarucizumab (Praxbind ) Mepolizumab (Nucala ) Olaratumab (Lartruvo ) Palbociclib (Ibrance ) Pitolisant (Wakix ) Sacubitril/Valsartan (Entresto ) Talimogen laherparepvec (Imlygic )

6 Sacubitril/Valsartan (Entresto, Novartis) Einsatzgebiet: Herzinsuffizienz Sprunginnovation

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8 Neprilysin körpereigenes Enzym, das beim Abbau verschiedener Substanzen eine Rolle spielt, zum Beispiel bei den natriuretischen Peptiden, aber auch bei Bradykinin, β-amyloid und Angiotensin II Neprilysin-Inhibitor verzögert den Abbau Neprilysin-Hemmer allein bringt nichts gleichzeitiger Neprilysin- und ACE-Hemmer sogar gefährlich

9 Entresto ARNI = Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor aktiver Metabolit von Sacubitril ist ein Neprilysin-Inhibitor Valsartan wirkt als AT 1 -Antagonist zugelassen bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

10 In Leitlinien aufgenommen US-Leitlinie: ACE-Hemmer plus Betablocker oder Entresto plus Betablocker erste Wahl europäische Leitlinie: ACE-Hemmer plus Betablocker als erste Wahl, danach zusätzlich Aldosteron-Antagonisten wie Epleneron oder Spironolacton, danach erst ACE- Hemmer durch ARNI austauschen

11 Studie PARADIGM-HF-Studie mit mehr als 8400 Patienten täglich Sacubitril/Valsartan (97 mg /103 mg) oder Enalapril (10 mg), jeweils zusätzlich zu einer weiteren Therapie gegen Herzinsuffizienz primärer Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz kombinierter Endpunkt erreicht: 21,8 versus 26,5 Prozent

12 Anwendung empfohlene Anfangsdosis zweimal 49/51 mg Sacubitril/Valsartan, Dosis nach zwei bis vier Wochen verdoppeln Einnahme unabhängig von Mahlzeiten bei Umstellung von ACE-Hemmer 36 h Karenzzeit (cave: Angioödem-Gefahr!) Kombination mit direktem Renin-Hemmer nicht empfohlen beziehungsweise kontraindiziert

13 Wechselwirkungen Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe mit Statinen wegen erhöhter systemischer Exposition der Lipidsenker Vorsicht bei gleichzeitiger Sildenafil-Einnahme wegen möglicher starker Blutdrucksenkung Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von MRA und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumspiegel überwachen Vorsicht bei gleichzeitiger NSAR-Einnahme, Nierenfunktion überwachen

14 Gut zu wissen häufigste Nebenwirkungen Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen orale Bioverfügbarkeit von Valsartan in Sacubitril/Valsartan rund 50 Prozent höher als die von anderen verfügbaren Valsartan-Formulierungen möglicherweise Alzheimer-Risiko und erhöhtes Risiko für AMD

15 Tipps für das Beratungsgespräch Einnahme unabhängig von Mahlzeiten keine Kaliumpräparate in der Selbstmedikation Sensibilisieren für Wechselwirkung mit ACE-Hemmern

16 Talimogen laherparepvec (Imlygic, Amgen) Einsatzgebiet: Hautkrebs Sprunginnovation

17 Gentherapie bei Hautkrebs erstes onkolytisches Immuntherapeutikum enthält genetisch veränderte Herpes-simplex-Viren-1 Viren werden so abgerichtet, dass sie gezielt in Tumorzellen eindringen und diese lysieren bei Lyse kommt es zusätzlich zur Freisetzung bestimmter Substanzen, was zur Aktivierung des Immunsystems führt

18 Was genau wurde verändert? Gen für ICP34.5 durch Gen für den humanen Granulozyten/Makrophagen-Koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) ersetzt Gen ICP47 inaktiviert, was zur verbesserten Antigenpräsentation und zur verbesserten Replikation des Virus in der Zelle führt

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20 Anwendung beim nicht resezierbaren, lokal oder entfernt metastasierten Melanom, das nicht in Knochen, Gehirn, Lunge oder andere innere Organe vorgedrungen ist Arzt spritzt es direkt in die Läsion, Menge abhängig von deren Größe erste Behandlung mit der niedriger konzentrierten Lösung (10 6 PFU/ml), danach mit höher konzentrierter Lösung (10 8 PFU/ml)

21 Studienergebnisse Phase-III-Studie im Vergleich zu GM-CSF primärer Endpunkt dauerhafte Ansprechrate, das heißt der Anteil an Patienten mit kompletten oder partiellem Ansprechen, das mindestens sechs Monate anhielt Ziel erreichten unter Imlygic 16 Prozent der Patienten (versus 2 Prozent in der Kontrollgruppe) auch Vorteile beim mittleren Gesamtüberleben (23 versus 19 Monate)

22 Neben- und Wechselwirkungen etwa 90 Prozent der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen auch Schmerzen an der Injektionsstelle und Übelkeit möglich Aciclovir und andere antivirale Arzneistoffe können Wirksamkeit von Imlygic heruntersetzen, wenn sie systemisch oder topisch direkt an der Injektionsstelle angewendet werden

23 Gut zu wissen grundsätzlich Vorsicht bei immungeschwächten Personen; bei schwerer Immunschwäche kontraindiziert Imlygic-Lösung muss tiefgekühlt gelagert und transportiert werden und wird vor Anwendung bei Raumtemperatur aufgetaut Kosten pro ml knapp 3000 Euro Ausblick: Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren könnte zusätzliche Vorteile bringen, Studien laufen bereits

24 Tipps für das Beratungsgespräch Berühren oder Kratzen der Injektionsstellen vermeiden Patienten sollten während sexueller Kontakte ein Kondom benutzen, um eine mögliche Übertragung von Imlygic zu vermeiden im Falle einer unbeabsichtigten Exposition betroffenen Bereich gründlich reinigen und bei Anzeichen einer Herpesinfektion zum Arzt, eventuell ist Aciclovir-Gabe notwendig

25 Mepolizumab (Nucala, GSK) Einsatzgebiet: Asthma Sprunginnovation

26 Eosinophiles Asthma Eosinophile Granulozyten gehören zu den Leukozyten Einstrom von Eosinophilen in die Lunge führt dazu, dass das Gewebe angegriffen und zerstört wird Interleukin-5 (IL-5) fördert diesen Vorgang durch nicht allergene Stimuli wie Infekte werden Zellen des angeborenen Immunsystems angestoßen, IL-5 zu produzieren

27 Mepolizumab erster gegen IL-5 gerichteter Antikörper Einstrom von Eosinophilen in Lunge wird gehemmt chronische Entzündungsreaktion der Atemwege gebremst Bestimmung der Blut-Eosinophilie ermöglicht Identifizierung von Patienten, die von einer zielgerichteten Therapie mit dem neuen Antikörper profitieren könnten

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29 Studien Mepolizumab als Zusatztherapie bei Patienten mit hoher Eosinophilen-Zahl im Blut untersucht klinisch bedeutsame Asthma-Exazerbationen signifikant seltener im Vergleich zur Placebo andere Studie verfolgte das Ziel, die Dauermedikation mit oralen Corticosteroiden zu senken das gelang unter Mepolizumab signifikant häufiger als unter Placebo

30 Anwendung als Zusatztherapie für erwachsene Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma empfohlene Dosis 100 mg subkutan alle vier Wochen wird nur von medizinischem Personal appliziert Gabe in Oberarm, Oberschenkel oder Bauchdecke

31 Tipps für das Beratungsgespräch Nach Therapiestart mit Mepolizumab andere Asthma- Medikament nicht abrupt absetzen nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen Kopfschmerzen sehr häufige Nebenwirkung, häufig sind allergische Reaktionen Abwehrkraft gegen Parasiten kann eingeschränkt sein

32 Idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) Einsatzgebiet: Dabigatran-Antidot Sprunginnovation

33 Neues Antidot Idarucizumab ist das erste NOAK-spezifische Antidot Einsatz, wenn schnelle Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, etwa Blutungskomplikationen oder bei Notoperationen humanisiertes Antikörperfragment, das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet biologische Wirkung von Dabigatran damit neutralisiert

34 Studie Reverse AD-Studie untersucht Wirkung des Antidots bei Dabigatran-behandelten Patienten, die eine notfallmäßige Operation benötigen oder bei denen gefährliche Blutungen auftreten Zwischenanalyse von 123 Patienten zeigt, dass 5 g Idarucizumab die Dabigatran-induzierte Gerinnungshemmung bei knapp 90 Prozent der Patienten innerhalb weniger Minuten aufhebt keine Neben- und Wechselwirkungen bekannt

35 Anwendung empfohlene Dosierung 5 g Kurzinfusion oder 50-ml-Spritze keine Anpassung an Alter, Gewicht oder Nierenfunktion notwendig Dabigatran kann nach 24 h wieder als Antikoagulans zum Einsatz kommen

36 Gut zu wissen Idarucizumab hebt nicht die Wirkung anderer Antikoagulantien auf Idarucizumab verursacht eine vorübergehende Proteinurie Lagerung im Dunklen bei 2 bis 8 Grad Celsius, zwei Jahre haltbar Listenpreis 2500 Euro (5 g)

37 Pitolisant (Wakix, Bioprojet Pharma) Einsatzgebiet: Narkolepsie Sprunginnovation

38 Narkolepsie seltene neurologische Erkrankung Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus übermäßige Tagesschläfrigkeit bei einigen Patienten Kataplexien zusätzlich

39 Therapie medikamentöse Behandlung immer plus verhaltenstherapeutische Maßnahmen bisher werden vor allem Modafinil, Natriumoxybat, Methylphenidat bei Hypersomnien eingesetzt zur Behandlung von Kataplexien waren in Deutschland bislang nur Clomipramin und Natriumoxybat für die Indikation Narkolepsie zugelassen

40 Pitolisant zugelassen bei Erwachsenen zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wirkt an Histamin-H 3 -Rezeptoren vermehrte Histamin-Ausschüttung führt zu stimulierenden Effekten, die sich positiv auf Wachheit und Aufmerksamkeit auswirken

41 Histamin-H 3 -Rezeptoren spontanaktiver Rezeptor fungiert als präsynaptischer Autorezeptor Aktivierung führt zu Hemmeffekt auf Bildung und Freisetzung von Histamin Pitolisant wirkt als inverser Agonist und klassischer Antagonist, negativer Feedback-Mechanismus blockiert

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44 Studien Wirksamkeit auf Tagesschläfrigkeit anhand von Wert auf Epworth Slepiness Scale beurteilt Vorteil gegenüber Placebo, Nicht-Unterlegenheit gegenüber Modafinil Wirksamkeit bei Kataplexien anhand Anzahl von Kataplexie-Attacken beurteilt Vorteil gegenüber Placebo, Senkung von neun auf drei Attacken pro Woche nach vier Wochen

45 Anwendung 9 mg pro Tag in der ersten Woche, danach Steigerung möglich Höchstdosis 36 mg pro Tag CYP3A4-Induktoren können Wirksamkeit von Pitolisant reduzieren, CYP2D6-Hemmer können Wirkspiegel erhöhen Nebenwirkungen im GIT, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

46 Kontraindikation und Warnhinweise schwere Leberfunktionsstörung Stillzeit nur mit Vorsicht bei Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung, Ernährungsstörung oder schwerer Epilepsie sorgfältige Überwachung von herzkranken Patienten, die gleichzeitig QT-Zeit-verlängernde Arzneimittel einnehmen

47 Tipps für das Beratungsgespräch Tagesgesamtdosis während des Frühstücks einnehmen Pitolisant kann Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren H 1 -Rezeptor-Antagonisten können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen Vorsicht bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen oder gleichzeitiger Einnahme magenreizender Arzneistoffe

48 Palbociclib (Ibrance, Pfizer) Einsatzgebiet: Brustkrebs Sprunginnovation

49 Palbociclib neue Therapieoption beim Hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom immer in Kombination mit einer endokrinen Therapie Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK 4/6) als neues Wirkprinzip weitere CDK4/6-Hemmer in der Pipeline, zum Beispiel Ribociclib und Abemaciclib

50 Cyclinkinasen Schlüsselrolle bei Steuerung des Zellzyklus Brustkrebszellen sind in ihrem Wachstum von den Cyclinkinasen 4 und 6 abhängig kontrollieren Übergang einer Zelle von G1-Phase in die S-Phase im Zellzyklus und schaffen damit die Voraussetzung für die Zellteilung Palbociclib hemmt diesen Vorgang und damit das Tumorwachstum

51 Grafik: PZ/ Spitzer

52 Zulassungsstudien Palbociclib/Letrozol versus Placebo/Letrozol signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (24,8 versus 14,5 Monate) bei Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen metastasierten Brustkrebs in der Erstlinientherapie Palbociclib/Fulvestrant zeigte auch in der Zweitlinie nach Resistenz gegen eine vorangegangene Hormontherapie Vorteile beim progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Fulvestrant alleine

53 Dosierung und Einnahme Palbociclib oral verfügbar einmal täglich 125 mg über drei Wochen, gefolgt von sieben Tagen Therapiepause mit einer Mahlzeit einnehmen, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft

54 Neben- und Wechselwirkungen häufigste Nebenwirkungen sind Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Stomatitis, Alopezie, Diarrhö, Anämie, Fatigue und Leukopenie starke CYP3A4-Hemmer erhöhen Plasmaspiegel von Palbociclib starke CYP3A4-Induktoren senken Plasmaspiegel, Johanniskraut deshalb kontraindiziert

55 Tipps für das Beratungsgespräch Einnahme mit einer Mahlzeit bei Erbrechen nach der Einnahme keine zusätzliche Kapsel-Einnahme Johanniskraut-Präparate meiden Frauen zu regelmäßigen Blutuntersuchungen beim Arzt motivieren, um eine mögliche Neutropenie frühzeitig zu erkennen

56 Daclizumab (Zinbryta, Biogen) Einsatzgebiet: Multiple Sklerose Schrittinnovation

57 Guanfacin (Intuniv, Shire) Einsatzgebiet: ADHS Schrittinnovation

58 Milnacipran (Milnaneurax, Neuraxpharm) Einsatzgebiet: Depressionen Schrittinnovation

59 Velpatasvir (Epclusa, Gilead) Einsatzgebiet: Hepatitis C Schrittinnovation

60 Die Preisträger des PZ-Innovationspreises 1995 Abciximab (ReoPro ) 2007 HPV-Impfstoff (Gardasil ) 1996 Losartan (Lorzaar ) 2008 Raltegravir (Isentress ) 1997 Saquinavir (Fortovase ) 2009 Rivaroxaban (Xarelto ) 1998 Tolcapon (Tasmar ) 2010 Mifamurtid (Mepact ) 1999 Topiramat (Topamax ) 2011 Fingolimod (Gilenya ) 2000 Infliximab (Remicade ) 2012 Vemurafenib (Zelboraf ) 2001 Trastuzumab (Herceptin ) 2013 Ivacaftor (Kalydeco ) 2002 Imatinib (Glivec ) 2014 Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla ) 2003 Enfuvirtid (Fuzeon ) 2015 Vedolizumab (Entyvio ) 2004 Bortezomib (Velcade ) 2016 Nivolumab (Opdivo ) 2005 Bevacizumab (Avastin ) 2017??? 2006 Erlotinib (Tarceva )

61 PZ-Innovationspreis Auf der Website der Pharmazeutischen Zeitung haben Sie die Möglichkeit, sich an der Wahl des Arzneistoff des Jahres 2016 zu beteiligen.

62 Weitere Informationen zu neuen Arzneistoffen finden Sie auf der Website der PZ unter