Schlüsselwörter: Hypophysenadenom, Krebstherapie, chirurgische Therapie, Strahlentherapie, Dopaminagonist, Klassifikation. Summary

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1 Stephan Petersenn 1 Dieter K. Lüdecke 2, Rudolf Fahlbusch 3 Ulrich Renner 4, Michael Buchfelder 5 Berndt Wowra 6, Wolfgang Saeger 7 Therapie von Hypophysentumoren Zusammenfassung Zur Behandlung von Hypophysenadenomen gilt die operative Entfernung als Methode der ersten Wahl. Nur bei Prolaktinomen sollte primär eine medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten eingesetzt werden. Mehr als 90 Prozent aller Adenome können auf transsphenoidalem Wege reseziert werden, wobei die tumorfreie Hypophyse meist geschont werden kann. Bei großen, nach suprasellär, retrosellär oder subfrontal gewachsenen Adenomen kann ein transkranialer Zugangsweg notwendig sein. Eine Behandlung mit Dopaminagonisten führt bei bis zu 90 Prozent der Patienten mit Prolaktinom zu einem raschen und deutlichen Abfall des Prolaktins, der zumeist mit einer ausgeprägten Schrumpfung des Tumors verbunden ist. Somatostatinanaloga normalisieren IGF-1 bei Patienten mit Akromegalie einer Metaanalyse zufolge in 66 Prozent der Fälle. Bei Kontraindikationen zur Operation kann auch eine primär medikamentöse Behandlung als Alternative diskutiert werden. Der Wachstumshormonantagonist Pegvisomant führt bei mehr als 90 Prozent der Patienten mit Akromegalie zu einer Normalisierung des IGF-1. Er ist zur Behandlung der Akromegalie bei Versagen oder Unverträglichkeit der medikamentösen Therapieformen zugelassen. Eine Strahlentherapie wird eingesetzt, wenn operative und medikamentöse Behandlungsmaßnahmen nicht ausreichten. Die primäre Strahlentherapie ist wegen der langen Latenz ihrer Wirkung nur selten eine Alternative. Die Radiochirurgie wirkt rascher und stärker als die fraktionierte Strahlenbehandlung und kann bei inoperablen Adenomresten oder Rezidiven angewendet werden. Schlüsselwörter: Hypophysenadenom, Krebstherapie, chirurgische Therapie, Strahlentherapie, Dopaminagonist, Klassifikation Summary Therapy of pituitary tumours Surgical resection is the treatment of choice for pituitary adenomas, with the exception of prolactinomas which should be treated primarily with dopamine agonists. More than 90 per cent of adenomas can be removed transsphenoidally with sparing of the adenoma-free pituitary tissue. Large adenomas with suprasellar, retrosellar or subfrontal growth may be resected transcranially. Treatment of prolactinomas with dopamine agonists causes a rapid and distinct decrease in prolactin secretion which is usually accompanied by marked shrinkage of the tumor. Somatostatin analogs normalize IGF-1 in 66 per cent of the patients with acromegaly. Primary medical therapy with somatostatin analogs is an alternative in patients in whom surgery is contraindicated. The GH antagonist pegvisomant normalizes IGF-1 in more than 90 per cent of patients with acromegaly. Pegvisomant is currently indicated in patients with failure or intolerance of medical treatment. Radiotherapy is indicated if surgical or medical treatment is inadequate, but is seldom indicated as a primary treatment due to the long latency of its effects. Radiosurgery shows a stronger and more rapid effect than fractionated radiation therapy and can be used in unresectable adenoma remnants or recurrences. Key words: pituitary adenoma, cancer treatment, surgical resection, radiotherapy, prolactinoma, dopamine agonists, classification 1 Klinik für Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Mann), Universitätsklinikum Essen 2 Neurochirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Manfred Westphal), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 3 Zentrum für Endokrine Neurochirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Rudolf Fahlbusch) International Neuroscience Institute (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Madjid Samii), Hannover 4 Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie (Direktor: Prof. Dr. med. Florian Holsboer), München 5 Neurochirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Michael Buchfelder), Universität Erlangen 6 Europäisches Cyberknife-Centrum (Direktor: Priv.-Doz. Dr. med. Bernd Wowra), München 7 Institut für Pathologie (Chefarzt: Prof. Dr. med.wolfgang Saeger), Marienkrankenhaus Hamburg Hypophysentumoren machen etwa zehn Prozent aller intrakraniellen Tumoren aus. In unausgewähltem Obduktionsmaterial findet man bei zehn Prozent aller Verstorbenen zumeist sehr kleine Hypophysenadenome, die in der Regel keine biologische Bedeutung besitzen. Aufgrund der zentralen Funktion der Hypophyse in der Regulation der peripheren endokrinen Drüsen stellen Tumoren in dieser Region eine besondere Herausforderung dar. Die klinische Symptomatik ist durch Lokalsymptome, Insuffizienzen der Hypophysenachsen sowie durch die Überproduktion einzelner Hypophysenhormone gekennzeichnet. Die klinische Symptomatik bestimmt auch die Indikation zur Behandlung. Für eine rationale Therapieplanung ist die genaue differenzialdiagnostische Zuordnung besonders bedeutsam. Am häufigsten wird eine vermehrte Sekretion von Prolaktin beobachtet (Prolaktinom), klinisch gekennzeichnet durch eine Libidoabnahme, Infertilität, Menstruationsstörungen bei der Frau sowie selten eine Galaktorrhö. Die gesteigerte Sekretion von Wachstumshormon aus einem Tumor der somatotropen Zellen ist seltener und führt zur Akromegalie, die noch seltenere gesteigerte Proliferation der kortikotropen Zellen mit vermehrter ACTH-Produktion (ACTH, adrenokortikotropes Hormon) zum Morbus Cushing. Raritäten sind Hypophysenadenome mit Sekretion von Thyreotropin. Hormoninaktive Tumoren stellen nach den Prolaktinomen die zweithäufigste Mani- A 474 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006

2 festation eines Hypophysenadenoms dar. Definitionsgemäß lassen sich bei diesen Tumoren in der Zirkulation keine erhöhten Spiegel von aktiven Hypophysenvorderlappenhormonen nachweisen, wenn auch immunhistochemisch eine Produktion häufig belegbar ist. Lokale Irritationen können sich in Kopfschmerzen, Ausfällen einzelner Hirnnerven, insbesondere Gesichtsfeldeinschränkungen durch Alteration der Sehbahn sowie zentralnervösen Symptomen äußern. Postoperativ sind eine sorgfältige Strukturanalyse und eine immunhistologische Aufarbeitung zum Hormonnachweis zu fordern, weil nur dann eine abgesicherte Therapieplanung möglich ist. Sie muss zur Identifikation so genannter atypischer Adenome, die durch einen Ki-67- beziehungsweise MiB-1-Index von mehr als drei Prozent gekennzeichnet sind, auch diesen Proliferationsmarker einschließen, der in der onkologischen Pathologie am häufigsten eingesetzt wird, weil er als der verlässlichste immunhistologische Proliferationsmarker gilt. Aus diesen Analysen muss eine strukturelle Adenomklassifikation resultieren, die sich nach den Kriterien der WHO (1) richtet. Die Häufigkeit der einzelnen Typen und die Korrelationen zur Klinik verzeichnet Tabelle 1, basierend auf der Auswertung des Hypophysentumorregisters der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie. Der Begriff Hypophysenkarzinom ist beschränkt auf sehr seltene Hypophysentumoren mit Metastasen. Hypophysenkarzinome entstehen aus invasiven, meist atypischen Adenomen (2), die fast immer rezidivieren und schließlich metastasieren (Adenom-Karzinom- Sequenz). Eine Behandlung von Hypophysenadenomen kann je nach Adenomtyp und Stadium, aber auch nach Art der Überfunktion operativ, medikamentös oder radiotherapeutisch erfolgen. Neue Entwicklungen haben das therapeutische Spektrum wesentlich erweitert.während für die Mehrzahl der Hypophysenadenome operative Therapieverfahren die Methode der Wahl darstellen, ist für Prolaktinome und zunehmend auch für die Akromegalie der Stellenwert einer medikamentösen Therapie etabliert. Randomisierte vergleichende Studien zu verschiedenen Therapieverfahren sind bislang nicht publiziert. Die im Folgenden dargestellten Erfolgsraten beruhen auf der isolierten Auswertung einzelner Therapieverfahren. Transnasale Operation Etwa 90 bis 95 Prozent aller Hypophysentumoren können auf transsphenoidalem Wege entfernt werden. Dieser Zugang wird bei intra-, aber auch weit nach suprasellär in der Mittellinie entwickelten beziehungsweise nach seitlich erreichbaren Tumoranteilen angewandt. Meist wird direkt transnasal-paraseptal mit Schnitt vorne beziehungsweise sogar minimal invasiv im hinteren Nasenbereich vorgegangen, selten sublabial-paraseptal. Zur Darstellung der Zugangsrichtung und intraoperativen Orientierung sollte eine Röntgendurchleuchtung oder Neuronavigation verfügbar sein. Grundsätzlich wird eine selektive Adenomektomie mit Erhaltung der Hypophysenfunktion angestrebt. Die Resektion supra- und parasellärer, auch invasiver Adenomanteile erfordert Spezialspiegel oder eine endoskopieassistierte Mikrochirurgie (3). Bei der Operation suprasellär ausgedehnter Adenome kann der intrakranielle Druck durch Änderung der Oberkörperlage oder des Beatmungsdrucks beeinflusst werden, sodass supraselläre Anteile leichter erreicht werden können. Bei Problemen mit der direkten Visualisierung ermöglicht das intraoperative Kernspintomogramm eine Beurteilung der Radikalität mit der Möglichkeit der anschließenden Nachresektion (Abbildung 1). Alternativ können bei hormonaktiven Adenomen kleinste Adenomreste durch Messung der Hormonabfallskurve erkannt werden (4). Der Freilegungsbereich wird insbesondere bei intraoperativem Liquorfluss mit autologem Material verschlossen. In Abhängigkeit von der Expertise ist zum Beispiel bei resezierbaren GH-Makroadenomen (GH, growth hormone,wachstumshormon) in etwa 40 bis 80 Prozent und bei Mikroadenomen in circa 65 bis 95 Prozent der Fälle ein optimales Dauerergebnis zu erzielen (4). Die Spannweite weist auf die Bedeutung eines erfahrenen Operationsteams hin. Bei rein endoskopischer Operationstechnik werden von hocherfahrenen Operateuren Resektionsergebnisse bis zu etwa 75 Prozent bei Mikroadenomen berichtet. Eine präoperative Nebennierenrinden-Insuffizienz erfordert die perioperative Hydrocortison-Substitution. Bei regelrechter präoperativer Funktion und unkompliziertem Operationsverlauf kann auf eine Substitution bei entsprechender Überwachung verzichtet werden. Postoperativ kann bei unkomplizierter Situation nach einer zweistündigen Beobachtung die Verlegung auf eine Normalstation erfolgen (5). Häufigkeit und Schwere von Komplikationen korrelieren mit der Ausdehnung des Tumors und der Expertise des Operateurs. In Zentren mit größerer Erfahrung findet man Liquorfisteln bei 0,6 bis 3 Prozent und Meningitiden bei 0 bis 2 Prozent. Sie sind fast ausnahmslos gut beherrschbar. Bei Verdacht auf eine Nachblutung ist nach neuroradiologischer Klärung sehr selten (0,1 bis 2 Prozent) eine Sekundäroperation notwendig. Bei erfahrenen Operateuren kommt es kaum noch zu einem bleibendem Diabetes insipidus (0,1 bis 1 Prozent) oder einer zusätzlichen Unterfunktion des Vorderlappens (bis 3 Prozent). Die Mortalität bei primären Operationen liegt zwischen < 0,5 bis 1 Prozent, Sehverschlechterungen wurden bei 0 bis 0,5 Prozent berichtet (4, 6). Transkraniale Operation Große asymmetrisch nach suprasellär, retrosellär und subfrontal entwickelte Hypophysenadenome (zehn Prozent) müssen von transkranial über eine Trepanation angegangen werden. In der Regel reicht ein kleiner fronto-lateraler Knochendeckel über einen Bügelschnitt hinter der Stirnhaargrenze aus. Die Trepanation kann im Fall einer deutlichen lateralen Ausdehnung des Tumors nach temporal erweitert werden (pterionaler Zugang). Eine kleine subfrontale Trepanation über der vorderen Schädelbasis wird für den Mittellinienzugang translaminär für größere supraund retrosellär entwickelte Tumoren gewählt. Nach Eröffnen der Dura wird Liquor aus den eröffneten parasellären Zisternen abgelassen und das Adenom vor dem angehobenen und verlagerten Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006 A 475

3 Tabelle 1 1 Klassifikation der Hypophysenadenome (Daten aus dem Hypophysentumorregister der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie) Adenomtyp Anteil* 1 Immunhistolog. Wichtigste Klinik Sensibilität für (%) Hormonnachweis strukturelle Kriterien medikamentöse Behandlung ➀ dicht granuliertes 8,9 GH azidophil Akromegalie, oft Somatostatin-sensibel GH-Zelladenom sehr selten inaktiv ➁ gering granuliertes 6,3 GH schwach azidophil, Akromegalie, oft Somatostatin-sensibel GH-Zelladenom fibrous bodies = Keratin- selten inaktiv positive paranukleäre Körper ➂ dicht granuliertes 0,3 Prolaktin azidophil Hyperprolaktinämie Dopaminagonisten-sensibel Prolaktinzelladenom (? * 2 ) ➃ gering granuliertes 8,9 Prolaktin elongierte chromophobe Hyperprolaktinämie meistens Dopaminagonisten- Prolaktinzelladenom Zellen sensibel ➄ gemischtes GH/ 4,5 GH/Prolaktin dicht oder gering granulierte Akromegalie mit oft Somatostatin-sensibel Prolaktinzelladenom GH-Zellen, wie bei ➀ und ➁ Hyperprolaktinämie neben Prolaktinzellen wie bei ➃ ➅ mammosomato- 1,0 GH/Prolaktin wie ➀, einheitlicher Zelltyp Akromegalie mit oft Somatostatin-sensibel tropes Adenom Hyperprolaktinämie ➆ azidophiles 0,2 Prolaktin/ onkozytär wie Hyperprolaktinämie, wahrscheinlich nicht Stammzellenadenom GH 4, fibrous bodies wie evtl. leichte Somatostatin-sensibel* 2 ➁, Riesenmitochondrien Akromegalie ➇ dicht granuliertes 7,2 ACTH basophil, stark PAS-positiv Morbus Cushing, evtl. ACTH-Zelladenom granuliert inaktiv ( silent adenoma, type 1 ) ➈ gering granuliertes 8,0 ACTH chromophob oder schwach Morbus Cushing, evtl. ACTH-Zelladenom basophil, schwach PAS- inaktiv ( silent positiv adenoma, type 2 ) ➉ Crooke-Zelladenom 0,03 ACTH aus Crooke-Zellen inaktiv oder (intrazytoplasmatischer Morbus Cushing hyaliner Ring, paranukleäre Anreicherung von Sekretgranula und Vakuolen) 1 TSH-Zelladenom 1,3 TSH mittelgroße z. T. elongierte Hyperthyreose, chromophobe Zellen, z. T. Hypothyreose PAS-positive globuläre Einschlüsse 2 FSH/LH-Zelladenom 24,7 FSH und/oder LH elongiert oder angedeutet inaktiv vakuolär, chromophob, oft onkozytäre Anteile wie 4 3 Null-Zelladenom 18,8 kleine gleichförmige inaktiv chromophobe Zellen, oft onkozytäre Anteile (s. 4) 4 onkozytäres Adenom 5,5 große, leicht azidophile inaktiv Zellen, Nachweis durch Elektronenmikroskopie oder Semidünnschnitte 5 plurihormonales 1,3 GH/Prolaktin/ uneinheitlich oft Akromegalie, Adenom, einschl. TSH/FSH/LH oder uneinheitlich silent adenoma, TSH/FSH/LH, silent adenoma, subtype 3 Prolaktin/ACTH subtype 3 : meistens usw. ausgeprägt invasiv * 1 Kollektiv des Hypophysenregisters der Jahre (n = 3 038) (ohne nicht klassifizierbare Adenome [2,1 %] und Hypophysenkarzinome [0,13 %]) * 2 keine ausreichenden Ergebnisse wegen zu geringer Fallzahlen GH, growth hormone,wachstumshormon;acth, adrenokortikotropes Hormon;TSH, thyreoideastimulierendes Hormon; FSH, follikelstimulierendes Hormon; LH, luteinisierendes Hormon A 476 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006

4 Chiasma opticum sowie zwischen dem Nervus opticus und der Arteria carotis mit Küretten und Mikrofasszangen entfernt. Besonders geschont werden dabei der nicht immer leicht zu identifizierende verlagerte Hypophysenstiel mit Hypophyse sowie die arteriellen Strukturen, die direkt aus der Arteria carotis zum visuellen System ziehenden feinen Äste, insbesondere aber die so genannten perforierenden Gefäße, die aus dem vorderen Circulus arteriosus Willisii zum Hypothalamus ziehen. Besonders in den Sinus cavernosus entwickelte Tumoren können eine Morbidität mit Schädigung der optomotorischen Hirnnerven bewirken. Postoperativ ist eine Überwachung auf der Intensivstation obligatorisch. In der mikrochirurgisch minimalinvasiven Ära sind Sehverschlechterungen (10 bis 20 Prozent) und zusätzliche Hypophyseninsuffizienzen (etwa 20 Prozent) nach transkranialer Operation seltener und die Mortalität (1,4 Prozent, 3/210) geringer geworden. Biologische Grundlagen einer medikamentösen Therapie Grafik 1 Wirkmechanismen verschiedener medikamentöser Therapieoptionen bei der Akromegalie Dopaminagonisten wirken über den in mehr als 90 Prozent der Prolaktinome exprimierten Dopamin-D2-Rezeptor- (D2R-)Subtyp. Therapieresistente Prolaktinome besitzen keine oder funktionell inaktive D2-Rezeptoren (7). Nach neuesten Studien supprimiert der Dopaminagonist Cabergolin auch in anderen D2R-positiven Adenomtypen das Wachstum, zum Beispiel in hormoninaktiven Adenomen (8). Somatostatinanaloga sind über die fünf bekannten Somatostatinrezeptor-Subtypen wirksam, von denen vier (SSTR-1, -2, -3 und -5) in Hypophysenadenomen exprimiert werden. Von besonderem Interesse ist die Expression des Subtyps 2, an den die bisher zugelassenen Somatostatinanaloga binden. Die sst2-vermittelte Hemmung der Wachstumshormon-Sekretion hat zum Einsatz dieser Substanzen bei der Therapie der Akromegalie geführt (Grafik 1). Therapieversager exprimieren möglicherweise zu wenige Rezeptoren oder andere Subtypen. Moderne molekularbiologische Methoden wie die Realtime- PCR (PCR, Polymerasekettenreaktion) erlauben eine Quantifizierung auf RNA- Ebene, spezifische Antikörper für die einzelnen Rezeptor- Subtypen den Proteinnachweis (Grafik 2 a und b). Die Kopplung des sst2 an weitere Signaltransduktionswege wird in der effektiven Hemmung der TSH-Sekretion (TSH, thyreoideastimulierendes Hormon) von TSH-omen deutlich. Selten wird auch das Tumorvolumen hormoninaktiver Hypophysenadenome durch eine Behandlung mit Octreotid reduziert. Die Funktion der anderen Somatostatin-Rezeptor-Subtypen ist bisher weitgehend ungeklärt. Potenziell könnten sie bei der Aktivierung durch selektive Agonisten oder Multiliganden wie das zurzeit in Phase- 2-Studien untersuchte SOM230 zur Hemmung von Hormonsekretion und Zellproliferation beitragen. In ersten In-vitro-Untersuchungen konnte eine sst5-vermittelte Inhibition der ACTH- Sekretion bei Cushing-Adenomen gezeigt werden. Pegvisomant, eine chemisch modifizierte, inaktive Form von GH, verdrängt Letzteres vom GH-Rezeptor und verhindert, dass GH die Produktion von IGF-1 in der Leber und in weiteren Zielorganen stimulieren kann (9). Medikamentöse Therapie bei Hypophysenadenomen Abbildung 1: Seitliches Kernspinbild eines jugendlichen Patienten mit Hypophysenadenom: obere und untere Begrenzung des direkt transnasalen Zugangs und dazwischen Sonde direkt auf dem Adenom Bei Prolaktinomen führt die Behandlung mit Dopaminagonisten zu einer raschen und effektiven Hemmung der Prolaktinsekretion bei bis zu 90 Prozent der Patienten und stellt die primäre Therapie der Wahl dar (10). Eine Behandlung führt bei der Mehrzahl der Makroadenome zu einer erheblichen Schrumpfung, die durch eine Zellverkleinerung hervorgerufen wird (Abbildung 2, 3) (11). Permanente Effekte auf den Hypophysentumor sind Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006 A 477

5 Grafik 2 vereinzelt durch den fibrotischen Umbau im Laufe einer Langzeittherapie zu erwarten. Vorteile von Präparaten der zweiten Generation wie Cabergolin und Quinagolid sind eine längere Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit. Nebenwirkungen äußern sich in Form von Übelkeit und Erbrechen sowie orthostatischer Dysregulation, seltener auch als Obstipation, Schwindel und Schwellung der Nasenschleimhaut. Bei unzureichendem Erfolg einer operativen Therapie stehen zur medikamentösen Behandlung der Akromegalie prinzipiell Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga und GH-Antagonisten zur Verfügung (Grafik 1). Aufgrund der oralen Einnahmemöglichkeit und der niedrigeren Kosten sollte ein Therapieversuch mit Dopaminagonisten bedacht werden, insbesondere bei niedrigen Wachstumshormon-Werten oder einer Begleitsekretion von Prolaktin. In nichtkontrollierten Studien konnte unter der Behandlung mit Cabergolin bei bis zu 34 Prozent der akromegalen Patienten eine Normalisierung des IGF- 1 erreicht werden. Somatostatinanaloga erlauben sowohl eine Hemmung der Hormonsekretion als auch bei manchen Tumoren eine Reduktion des Tumorvolumens. Eine Normalisierung der IGF-1-Spiegel wird nach einer Metaanalyse bei 66 Prozent der mit Octreotid in nichtkontrollierten Studien behandelten Patienten berichtet (12). Als häufigste Nebenwirkungen werden von bis zu 50 Prozent der Patienten Diarrhöen, abdominale Beschwerden und Übelkeit genannt, persistierend jedoch bei weniger als 10 Prozent. Gallensteine werden bei 15 Prozent der Patienten beobachtet, wobei klinisch relevante Beschwerden selten sind. Eine neuere Form des Lanreotide in Gel-Form kann möglicherweise vom Patienten selbstständig tief subkutan alle vier Wochen appliziert werden (13). a) Quantitative Unterschiede in der Expression des Somatostatin-Rezeptor-Subtyps 2 in unterschiedlichen Entitäten von Hypophysenadenomen; b) Proteinnachweis des Somatostatin-Rezeptor-Subtyps 2 in einem STH-produzierenden Tumor mittels Immunhistochemie; STH, somatotropes Hormon Somatostatinanaloga werden entsprechend ihrer Zulassung vorwiegend als sekundäre Therapie bei unzureichendem Ergebnis einer Operation eingesetzt. Überzeugende Daten mit Nachweis einer verbesserten Erfolgsrate der operativen Therapie nach einer drei- bis sechsmonatigen präoperativen Vorbehandlung stehen aus. Nichtkontrollierte Studien berichten über eine der Operation vergleichbare Erfolgsrate einer primären Therapie mit Somatostatinanaloga. Bei ausgewählten Patienten, zum Beispiel bei Kontraindikationen zur Operation, kann daher auch eine primär medikamentöse Behandlung der Akromegalie mit Somatostatinanaloga als Alternative diskutiert werden. Der Wachstumshormon-Antagonist Pegvisomant ist zur Behandlung der Akromegalie bei Versagen oder Unverträglichkeit der zuvor beschriebenen medikamentösen Therapieformen zugelassen. Er wird einmal täglich subkutan appliziert, eine hohe Effektivität mit einer Normalisierung der IGF-1- Spiegel bei etwa 90 Prozent der akromegalen Patienten wurde in Studien nachgewiesen, zunächst über zwölf Wochen unter Placebo-kontrollierten Bedingungen, dann im Verlauf über bis zu 18 Monaten im Rahmen einer nichtkontrollierten Studie (14). Trotz des primär peripheren Ansatzes des Medikaments wird eine Größenzunahme des Hypophysenadenoms nur selten gesehen, wobei Langzeitbeobachtungen über die bisher publizierten Zeiträume von 18 Monaten hinausgehend abzuwarten bleiben. Nebenwirkungen beinhalten einen seltenen Anstieg der Lebertransaminasen sowie eine lokale Zunahme des Fettgewebes im Bereich der Injektionsstelle. Prinzipiell sind die hohen Kosten einer lebenslang notwendigen medikamentösen Therapie zu bedenken. Das seltene TSH-om kann ergänzend zur operativen Therapie medikamentös mit Somatostatinanaloga behandelt werden. In einer Literaturanalyse wurde für Octreotid subkutan eine Normalisierung des TSH bei 79 Prozent, eine langfristige Normalisierung der peripheren Schilddrüsenhormone bei 95 Prozent und eine Tumorverkleinerung bei 52 Prozent der Patienten beschrieben (15). Bei Morbus Cushing und bei hormoninaktiven Adenomen bestehen bisher keine etablierten kausalen medikamentösen Therapieoptionen. Therapieversager Als Therapieversager fasst man bei Hypophysentumoren die Persistenz eines Hormonexzesses (16) und die progressive, klinisch relevante Entwicklung eines Tumors nach Behandlung auf. Das Beseitigen eines Hormonexzesses unter Aufrechterhaltung einer stabilen Tumorgröße ist zwar nicht die Ideallösung, aber auf jeden Fall mit einer Kontrolle der Erkrankung gleichzusetzen. Lediglich eine persistierende hormonelle Übersekretion A 478 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006

6 trotz medikamentöser Therapie, ein unveränderter, klinisch manifester raumfordernder Effekt oder ein trotz aller Maßnahmen progressiver Tumor ist hierbei ein Therapieversager im strengen Sinne. Je nach der endokrinologischen Klassifikation des Hypophysenadenoms kommt eine unterschiedliche Sequenz von Behandlungsmaßnahmen in Betracht. So besteht die Operationsindikation bei Prolaktinomen heute im Wesentlichen bei Unverträglichkeit oder nicht ausreichender Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie. Hier gibt es für die Radiotherapie kaum mehr Indikationen. Bei der Akromegalie kommen bei ausbleibender biochemischer Remission nach Operation in erster Linie die Behandlung mit Somatostatinanaloga, aber auch mit Dopaminagonisten, und eine Blockade der GH-Rezeptoren infrage. Auch hier ist die Strahlentherapie wegen der medikamentösen Möglichkeiten selten notwendig. Für den persistierenden Hyperkortisolismus gibt es die Option der Strahlenbehandlung der Hypophyse, die bevorzugt dann eingesetzt wird, wenn ein Hypophysenadenom auch histologisch nachgewiesen, aber nicht komplett entfernt werden konnte, sowie die Möglichkeit der bilateralen Adrenalektomie. Letztere führt, heute überwiegend minimalinvasiv vorgenommen, zu einer sofortigen Kontrolle des Hyperkortisolismus, ist aber mit dem Risiko der Entwicklung eines Nelson- Syndroms verbunden. Das Syndrom ist durch ansteigende ACTH-Spiegel, sowie einen rasch progredienten, oft invasiv wachsenden Hypophysentumor gekennzeichnet. Die Therapie besteht in der Operation und Strahlentherapie. Während bei der zentralen Hyperthyreose aufgrund TSH-sezernierender Hypophysentumoren nicht selten die Kombination von Operation, der medikamentösen Behandlung und der Strahlentherapie notwendig wird, gibt es bei hormoninaktiven Hypophysenadenomen auch heute noch keine zuverlässig wirksame medikamentöse Therapie (17). Daher bleiben oft nur wiederholte Operationen und die Radiotherapie. Abbildung 2: Gering granuliertes Prolaktin-Zelladenom ohne Vorbehandlung: große weitgehend gleichförmige Zellen mit breitem schwach azidophilem Zytoplasma; Haematoxylin-Eosin-Färbung Immer ist die Frage zu prüfen, ob nicht durch eine erneute Operation in einem besonders erfahrenen Zentrum eine Verbesserung der Verhältnisse zu erreichen ist. Radiotherapie und Radiochirurgie Heute übliche Verfahren der Hochpräzisionsstrahlentherapie benutzen in der Regel die stereotaktische Methode, das heißt, ein Koordinatensystem zur Lokalisation der Zielstruktur. Man unterscheidet die (stereotaktisch) fraktionierte Strahlentherapie von der Radiochirurgie (Synonym: Einzeitkonvergenzbestrahlung). In der modernen Dosisplanung folgt die physikalische Dosisverteilung zunehmend biologischen und klinischen Vorgaben. Steile Dosisgradienten werden dort generiert, wo funktionelle Organe geschont werden sollen. In der Hypophysenregion sind dies im Besonderen: der Hypothalamus die Hypophyse das Sehnervensystem die okulomotorischen Nerven der mediale Schläfenlappen der Nervus Trigeminus der Hirnstamm. Hypothalamische Insuffizienzen sind selten, ebenso Störungen von Visus oder Gesichtsfeld (18). Die Rate hypophysärer Insuffizienzen ist deutlich niedriger als früher und hängt von der anatomisch-geometrischen Beziehung zwischen Adenom und Hypophyse ab. Sie ist nach Radiochirurgie niedriger als nach großvolumiger Strahlentherapie. Auch die jüngst beschriebene erhöhte zerebrovaskuläre Mortalität von Patienten mit Akromegalie nach herkömmlicher Schädelbestrahlung spricht für den Einsatz lokaler Bestrahlungsformen (19). Bei kleinen Adenomen kommt der modernen Bildgebung mit Magnetresonanztomographie (MRT) ein besonders hoher Stellenwert in der Therapieplanung zu (20). Sekundärtumoren mussten früher besonders bei Akromegalie und hormoninaktiven Hypophysenadenomen nach großvolumiger fraktionierter Strahlentherapie in bis zu drei Prozent beobachtet werden (21). Eine primäre Strahlentherapie oder Radiochirurgie kommt aufgrund der typischen Latenz der Strahlungswirkung auf pathologisch erhöhte Hormonwerte und auf das Tumorwachstum nur infrage, wenn keine medikamentösen oder operativen Maßnahmen möglich sind (22). Ein Tumorwachstum ist durch therapeutische Strahlung leichter zu kontrollieren als eine hormonelle Hypersekretion (23). Die Radiochirurgie wirkt dabei rascher und relativ stärker als die fraktionierte Strah- A 480 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft Februar 2006

7 Abbildung 3: Gering granuliertes Prolaktin-Zelladenom nach Dopamin-Agonisten-Behandlung: kleine geschrumpfte Zellen mit schmalem verdichtetem Zytoplasma und reichlichen interstitiellen Fibrosierungen; Haematoxylin-Eosin-Färbung lentherapie (23, 24).Aus diesem Grund wird die Radiochirurgie bevorzugt bei kleinen umschriebenen Adenomen eingesetzt, wohingegen die fraktionierte (stereotaktische) Strahlentherapie bei größeren Adenomen und solchen, die das optische System erreichen,vorrang hat. Aufgrund der unterschiedlichen Indikationen existieren bisher keine kontrollierten, randomisierten Studien zum Vergleich einer Strahlentherapie mit einer operativen oder medikamentösen Therapie. Resümee Deutliche Fortschritte bei allen Therapiemodalitäten ermöglichen eine effektive und sichere Behandlung fast aller Patienten. Der Erfolg hängt jedoch wesentlich von einer interdisziplinären Betreuung und einer ausreichenden Erfahrung aller beteiligten Fachdisziplinen ab. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Priv.-Doz. Dr. Petersenn und Dr. Lüdecke erhielten Drittmittel für Studien und Honorare für Vorträge von der Firma Novartis. Die Mittel werden durch die Universitätskliniken Essen und Hamburg verwaltet. Prof. Saeger erhält finanzielle Unterstützung von der Firma Novartis für die Führung des Hypophysentumorregisters bei der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie. Von den Drittmitteln werden MTA- und Sachkosten bezahlt. Eine Einflussnahme auf die Auswertung des Registers durch die Firma Novartis wurde vertraglich ausgeschlossen. Die Drittmittel werden vom Marienkrankenhaus verwaltet. Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2006; 103(8):A Literatur 1. Lloyd RJ, Kovacs K, Young WF Jr. et al.: Tumours of the pituitary. 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