Hypophysenadenome sind seltene,

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1 2005;100:xx-xx (Nr. 4), Urban & Vogel, München ANMERKUNG GRAFIK : ABBILDUNGEN WERDEN NACHGEBAUT 1 Arbeitsweise einer interdisziplinären neurochirurgisch-endokrinologischen Sprechstunde für Hypophysentumoren am Universitätsklinikum Leipzig und Ergebnisse der Behandlung von hormonaktiven Hypophysenadenomen T D Wiesner 1, C Trantakis 2, J Meixensberger 2, C A Koch 1, C Zimmer 3, Ralf Paschke 1 ((Vornamen bitte ausschreiben)) ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: An der Betreuung von Patienten mit endokrin aktiven Hypophysenadenomen sind aufgrund der Komplexität der Erkrankung die Fachdisziplinen der Endokrinologie, Neurochirurgie, Neuroradiologie und Strahlentherapie beteiligt. Diese Disziplinen werden am Universitätsklinikum Leipzig im Rahmen einer gemeinsamen Hypophysensprechstunde durch integrierte Diagnostik- und Therapiekonzepte verzahnt. Dieses Vorgehen wird seit nunmehr 6 Jahren bei Patienten mit hormoninaktiven und hormonaktiven Tumoren eingesetzt. Methodik: Neben der Beschreibung der interdisziplinären Zusammenarbeit wird in dieser Arbeit über die Ergebnisse bei Patienten mit STH-(somatotropes Hormon-)produzierenden Adenomen und Prolaktinomen berichtet. Ergebnisse: Bei Patienten mit STH-produzierenden Adenomen konnte in 80% (Mikroadenome) bzw. 40% (Makroadenome) eine Remission erreicht werden. Bei den Patienten mit Prolaktinomen ließ sich abhängig von der Adenomgröße in % eine Normalisierung des Prolaktins erzielen. Von den wenigen neurochirurgisch versorgten Patienten mit Prolaktinom konnten 50% (2/4) geheilt werden. Schlussfolgerung: Die Betreuung von Patienten mit hormonaktiven Hypophysenläsionen in einem interdisziplinären Therapiekonzept verbessert die Behandlungsqualität und ermöglicht eine schnelle und fachübergreifende Abstimmung der Therapiekonzepte. Schlüsselwörter: Endokrin aktives Hypophysenadenom Prolaktinom Akromegalie STH-produzierendes Adenom Dopaminagonist Interdisziplinäre Sprechstunde Med Klin 2005;100:xxx xx. DOI /s xxxx-x 1 Medizinische Klinik III, Universität Leipzig, 2 Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universität Leipzig, 3 Abteilung für Neuroradiologie, Klinik und Poliklinik für Radiologie, Universität Leipzig. Eingang des Manuskripts: Annahme des überarbeiteten Manuskripts: Hypophysenadenome sind seltene, meist gutartige Tumoren, die vom Hypophysenvorderlappen ausgehen. Zur Einteilung der Hypophysenadenome werden mehrere Klassifikationen verwendet. Die Einteilung nach Hardy [1] in Mikroadenome mit einem Durchmesser < (( 5)) 10 mm und Makroadenome mit einem Durchmesser > (( 5)) 10 mm ist die weitverbreiteste Methode. Die endokrin inaktiven Tumoren nehmen einen Anteil von ca % unter den Hypophysenadenomen ein [2]. Zu den hormonsezernierenden Adenomen gehören das Prolaktinom (ca. 30%), das wachstumshormonsezernierende Adenom (ca. 20%) und das A CTH-(adrenokortikotropes Hormon-)sezernierende Adenom (ca. 5%). Selten, mit einer Häufigkeit von bis zu 1%, sind Thyreotropinome und Gonadotropinome [2]. Die Betreuung von Patienten mit einem Hypophysenadenom erfordert aufgrund der Komplexität der Erkrankung und der besonderen Anatomie die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neurochirurgen, Endokrinologen, Neuroradiologen und Strahlentherapeuten. Am Universitätsklinikum Leipzig gibt es seit 6 Jahren eine gemeinsame wöchentlich stattfindende Hypophysensprechstunde der Klinik für Neurochirurgie und der Medizinischen Klinik III Endokrinologie. Im Folgenden berichten wir über die Ergebnisse der fachübergreifenden Zusammenarbeit in der Behandlung von STH-(somatotropes Hormon-)produzierenden Adenomen und Prolaktinomen. Die klinischen Merkmale der Akromegalie (Kopfschmerz, Visus- und Gesichtsfeldeinschränkung, Hyperprolaktinämie, Hypophyseninsuffizienz, ischämische Herzerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Vergrößerung der Akren und Weichteilschwellung, arterieller Hochdruck, Glucosestoffwechselstörung, Obstruktion der obe-

2 2 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumorenn ren Atemwege, Makroglossie, Schlafapnoe, Veränderungen der Stimmbänder sowie Arthropathie bis Osteoarthritis, Karpaltunnelsyndrom) sind direkte Effekte des Hypophysenadenoms sowie der Wirkung von STH und insulin-like growth factor I (IGF-I). Aufgrund dieser klinischen Charakteristika ist die Verdachtsdiagnose durch eine endokrinologische Diagnostik zu verifizieren. Die Diagnose der Akromegalie wird durch erhöhte alters- und geschlechtsspezifische IGF-I-Werte sowie durch ein erhöhtes Wachstumshormon bestätigt, welches sich im dynamischen Test der oralen Glucosebelastung (ogtt) nicht < 1 ng/ml supprimieren lässt [3]. Die bekannten Komorbiditäten der Akromegalie wie Diabetes mellitus, hypertrophe Kardiomyopathie, Hypertonie und Hypophyseninsuffizienz senken die Lebenserwartung der Patienten um durchschnittlich 10 Jahre [4]. Swearingen et al. [5] haben gezeigt, dass Akromegaliepatienten, die chirurgisch geheilt wurden oder mit adäquater adjuvanter Therapie eine Remission erreichten, eine Mortalität aufwiesen, die sich nicht von jener der Normalpopulation unterschied. Dagegen zeigten Patienten mit erhöhtem STH und IGF-I deutlich erhöhte Mortalitätsraten [4]. Ein multifaktorielles Therapiekonzept erlaubt eine Normalisierung der erhöhten Mortalitätsrate bei Akromegalie und sollte somit Grundlage der Therapie bei Patienten mit Wachstumshormonexzess sein. Die primäre Therapie der Akromegalie ist die transsphenoidale Adenomektomie (3, 6] Der Erfolg der chirurgischen Intervention ist u.a. von der Größe und Invasivität des Adenoms, vom präoperativen Wachstumshormonspiegel und von der Erfahrung des Neurochirurgen abhängig und liegt bei 50 90% [5, 7 10]. Zu beachten ist bei Vergleichen von Restitutionsraten, dass ältere Arbeiten im Vergleich zu den aktuellen Forderungen [11] von weniger strengen Remissionskriterien ausgingen. Die präoperative Behandlung mit Octreotid wird kontrovers diskutiert. Es gibt Arbeiten, die einen günstigen Effekt einer solchen Vorbehandlung nachweisen [12]. Kommt es nach der Operation nicht zu einer vollständigen Restitution des Wachstumshormonund IGF-I-Spiegels, ergibt sich die Notwendigkeit der weiteren Therapie ABSTRACT (( Bitte englischen Titel einfügen)) Background: Treatment of patients with pituitary adenomas is complex and involves several medical specialties. At the Medical Center of the University of Leipzig, Germany, an interdisciplinary pituitary outpatient care unit has been established for 6 years. Methods: The interdisciplinary collaboration and the outcome of patients with growth hormone- (GH-) and prolactin-secreting pituitary adenomas are described. Moreover, therapeutic strategies for patients with hormonally active pituitary adenomas are presented and discussed. Results: In patients suffering from GH-producing adenomas, a remission could be achieved in 80% (microadenomas) and 40% (macroadenomas) of the cases, respectively. This is comparable to major published studies. Furthermore, prolactinomas decreased in size during treatment in at least 75% of all cases depending on the initial size of the lesion which is also comparable to data from other groups. Conclusion: Taken together, an interdisciplinary approach improves outcome and quality of care of patients with hormonally active pituitary adenomas. Key Words: Acromegaly Prolactinoma (( Bitte vervollständigen)) Med Klin 2005;100:xxx xx. DOI /s xxxx-x aus den bereits angeführten Komorbiditäten. Der STH- und IGF-I-Zielbereich für die Therapie bei Akromegalie ist in einem Konsensusartikel wie folgt definiert [3]: Der alters- und geschlechtsspezifische IGF-I-Wert soll im Normbereich liegen, des Weiteren soll der STH-Wert im 75-g-oGTT < 1 ng/ml supprimierbar sein. Diese Forderungen ergeben sich aus den Beobachtungen verschiedener Arbeitsgruppen zum Langzeitverlauf bei Akromegaliepatienten [11, 13, 14]. Lange Zeit standen in der medikamentösen Therapie der Akromegalie zwei Medikamentengruppen zur Verfügung: die Dopaminagonisten und die Somatostatinanaloga. Seit 2003 ist nun der Wachstumshormon-Rezeptorantagonist (( 6)) Pegvisomant einsetzbar. Bis zu 40% aller STH-produzierenden Hypophysenadenome zeigen eine Kosekretion von Prolaktin [15]. Außerdem können STH-Adenome eine Expression des dopaminergen D 2 -Rezeptors aufweisen [16, 17]. In Deutschland stehen der Dopaminagonist der ersten Generation Bromocriptin sowie neuere Dopaminagonisten wie Cabergolin und Quinagolid zur Verfügung. Cabergolin ist ein Dopaminagonist mit einer höheren spezifischen Bindung an den D 2 -Rezeptor als Bromocriptin. In zwei multizentrischen Studien wurde die Effektivität von Cabergolin bei insgesamt 82 Patienten mit Akromegalie getestet [18, 19]. In Abhängigkeit vom IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und von der Kosekretion von Prolaktin erreichte man eine Normalisierung des IGF-I-Werts in 36,6% (30/82) und eine Reduktion der Adenomgröße in 66,7% (16/24). Vorteile von Cabergolin im Vergleich zum Somatostatinanalogon sind die orale Applikationsform und die geringeren Kosten. Die Sekretion des Wachstumshormons aus der Hypophyse ist physiologisch über den stimulierenden Effekt des GHRH ( growth hormone-releasing hormone ) aus dem Hypothalamus reguliert. Des Weiteren wird das Wachstumshormon über einen inhibitorischen Effekt des Somatostatins als Feedbackmechanismus des IGF-I moduliert. Die Wachstumshormonsekretion aus Adenomzellen bei Akromegalie ist üblicherweise hochsensibel auf den inhibitorischen Effekt des Somatostatins [20]. Zur Verfügung stehen in

3 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumoren 3 Deutschland die Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid, welche durch Interaktion mit den Somatostatinrezeptoren die Proliferation und Hormonsekretion von wachstumshormonproduzierenden Adenomen hemmen. Die Applikation erfolgt mehrfach täglich als subkutane Gabe oder bei Verwendung der lang wirksamen Depotpräparate im 2-wöchigen (Lanreotide) oder 4-wöchigen (Octreotid) Abstand. Die Erfolgsraten zur Remission bei Akromegalie beim Einsatz des Somatostatins liegen zwischen 45% und 65% [20]. Der Wachstumshormon-Rezeptorantagonist (( 6)) Pegvisomant hat in Studien bereits seine gute Wirksamkeit bei der Senkung des IGF-I-Werts (bis zu 97%) bewiesen [21]. Des Weiteren haben diese Studien die Wirksamkeit der Substanz auch bei Resistenz gegenüber Somatostatin oder Dopaminagonisten gezeigt [22, 23]. Prolaktinome sind histologisch benigne Neoplasien, welche von den laktotrophen Zellen der Adenohypophyse ausgehen. Die Klinik bei Prolaktinomen wird durch die Suppression des GnRH ( gonadotropin-releasing hormone ) durch das erhöhte Prolaktin bestimmt. Dies führt bei Frauen zu Oligo- bis Amenorrhö und zur Infertilität, bei Männern zur Libido- und Potenzminderung und ebenfalls zur Infertilität. Eine Galaktorrhö findet sich bei bis zu 70% der Frauen und bei 21% der Männer [24]. Erhöhte Prolaktinspiegel sind in mehreren Blutentnahmen zu bestätigen, da Prolaktin episodisch sezerniert wird und andere Einflussfaktoren (z.b. Stress und Medikamente) den Prolaktinspiegel beeinflussen. Wiederholt erhöhte Prolaktinspiegel (Männer > 505 mu/l, Frauen 550 > mu/l) bestätigen die Hyperprolaktinämie, welche eine weitere Abklärung erfordert. Prolaktinwerte > mu/l sind nahezu beweisend für ein Prolaktinom [24, 25]. In den meisten Fällen korreliert die Höhe des Prolaktins mit der Tumorgröße [26]. Eine eventuelle Diskrepanz zwischen einem Makroadenom und einem nur gering erhöhten Prolaktinspiegel kann durch eine Störung des Immunoassays für Prolaktin verursacht sein [27, 28]. Dieser sog. Hook-Effekt kann durch Verdünnungsreihen der Serumproben eliminiert werden [27, 28]. Die radiologische Bildgebung bei Verdacht auf eine hypophysäre Ursache Abbildung 1. Ablauforganisation im Rahmen der interdisziplinären Hypophysensprechstunde. der Prolaktinerhöhung erfolgt aufgrund der höheren Sensitivität mit der Kernspintomographie [29]. Aufgrund der hohen Erfolgsrate ist die Therapie der Wahl bei Prolaktinomen die medikamentöse Behandlung mit Dopaminagonisten. Diese hemmen nicht nur die Prolaktinsynthese und -sekretion, sondern auch die zelluläre DNA-Synthese und das Tumorwachstum [30]. Somit kommt es bei einer großen Anzahl (s.u.) von Patienten zu einem Abfall des Prolaktins und einer Reduktion der Tumorgröße. Bei Makroadenomen geht dies häufig mit einer Verbesserung bestehender Gesichtsfeldeinschränkungen einher. Der Tumorreduktionseffekt setzt sehr schnell nach Beginn der Therapie ein und kann über Jahre anhalten. Die Dopaminagonisten der zweiten Generation wie Cabergolin zeichnen sich nicht nur durch eine hohe Effektivität zur Erreichung einer Normoprolaktinämie (83% [31] bis 90% [32] im Vergleich zu 59% bei Bromocriptin) aus, sondern auch durch weniger häufige, weniger schwere und kürzere Nebenwirkungen als unter Bromocriptin [31, 32]. Die höhere Effektivität ist in der hohen Affinität zum D 2 -Rezeptor und der langen Verweildauer im Gewebe begründet, die geringere Nebenwirkungsrate erklärt sich durch eine geringere Affinität zum D 1 -Rezeptor. Die Indikation zur operativen Intervention bei Prolaktinomen ist nur dann gegeben, wenn trotz dopaminerger Therapie keine Tumorreduktion eintritt oder der Tumor sogar wächst und wenn keine medikamentöse Prolaktinsenkung erreicht wird. Auch bei Tumormasseneffekten mit Visus- und Gesichtsfeldstörung ist ein Therapieversuch mit Dopaminagonisten indiziert. Methodik Aufgabe der interdisziplinären Sprechstunde ist die gemeinsame Behandlungsentscheidung betreffend Operations- oder Reoperationsindikation, medikamentöse Therapie, gemeinsame Evaluierung der Behandlungsergebnisse und die Empfehlung zur stereotaktischen Bestrahlung. Es sind gleichzeitig immer je ein neurochirurgischer und ein internistisch-endokrinologischer Kollege anwesend. Im Gespräch mit dem Patienten werden die aktuelle radiologische Bildgebung ausgewertet und erläutert sowie endokrinologische Laborkonstellationen mit dem Patienten besprochen. Ist eine weitere endokrinologische Abklärung erforderlich, werden die Patienten gesondert in der Medizinischen Klinik III Endokrinologie oder bei einem niedergelassenen Endokrinologen vorgestellt. Erfolgt die Erstvorstellung in der gemeinsamen Hypophysensprechstunde, wird diese endokrinologische Untersuchung ggf. folgend vereinbart (s. Abbildung 1). Bei der Langzeitbetreuung von Hypophysenpatienten hat es sich bewährt, die Patienten vor der gemeinsamen Sprechstunde in die endokrinologische Am-

4 4 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumorenn bulanz einzubestellen. Durch dieses Procedere liegen alle relevanten Parameter in der interdisziplinären Sprechstunde vor. Der jederzeit gegebene elektronische Zugriff auf die Kernspintomogramme der Neuroradiologischen Abteilung des Klinikums ermöglicht die Darstellung und Diskussion der Bilder mit dem Patienten. Des Weiteren besteht bei einer täglichen neurochirurgisch-neuroradiologischen Demonstration die Möglichkeit zur Diskussion klärungsbedürftiger Bildgebungsbefunde. Über jede Vorstellung in der gemeinsamen Hypophysensprechstunde und die festgelegten Diagnostik- oder Therapiekonzepte werden der Hausarzt und ggf. weitere Kollegen (Augenarzt, Gynäkologe, Neurologe, Endokrinologe) in einem gemeinsamen Arztbrief informiert. Die enge Verzahnung dieser Strukturen ermöglicht es dem Patienten, in dieser Sprechstunde Fragen und Probleme fachübergreifend zu besprechen. Des Weiteren können dann die gemeinsam gefundenen Lösungswege dem Patienten einfach und unkompliziert dargestellt und erklärt werden. Die Anwesenheit beider Fachrichtungen empfinden die Patienten als sehr hilfreich. Zudem erfolgen auf diese Weise die Abstimmung und Koordination eines gemeinsamen Therapiekonzepts. Ambulanzakten von Patienten, welche entsprechend Abbildung 1 aufgrund eines STH-produzierenden Adenoms oder eines Prolaktinoms am Universitätsklinikum Leipzig behandelt wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Therapieziele Die Bewertung der neurochirurgischen oder konservativen Therapieergebnisse erfolgte bei der Akromegalie entsprechend der Konsensusrichtlinie [3, 33] bzw. beim Prolaktinom bezüglich des Erreichens einer Normoprolaktinämie. Labormethoden Die Messung des STH erfolgte mittels der Autodelphia-Methode, der IGF-I wurde mit einem Chemilumineszenz-Immunoassay der Firma Nichols Tabelle 1. Ergebnisse der chirurgischen Versorgung von Patienten mit Akromegalie. IGF-I: insulin-like growth factor I ; ogtt: oraler Glucosetoleranztest; STH: somatotropes Hormon. Größe Remissionsrate IGF-I im Normalbereich STH im ogtt < 1 ng /ml Leipziger Ergebnisse Literatur nach Freda et al. [7 (n = 15) (n = 115) Mikroadenom 88% 80% (4/5) Makroadenom 53% 40% (4/10) Advantage gemessen [34]. Das Prolaktin wurde über die Roche-Elecsys-Methode bestimmt. Akromegalie In der neurochirurgischen Klinik sind in den letzten 4 Jahren 15 Patienten (sechs männlich, neun weiblich) mit Akromegalie operiert worden, fünf Mikro- und zehn Makroadenome. Das mittlere Alter lag bei 43,7 ± 4,9 (Männer) und 47,4 ± 17,1 Jahren (Frauen). In endokrinologischer Betreuung befinden sich insgesamt 30 Patienten mit einem STH-produzierenden Adenom (s. Abbildung 2). Die Diagnose einer Akromegalie erfolgte entsprechend den Konsensusrichtlinien [11]. Die Diagnose der Akromegalie wird durch erhöhte alters- und geschlechtsspezifische IGF-I-Werte sowie durch ein erhöhtes Wachstumshormon bestätigt, welches sich im dynamischen ogtt nicht < 1 ng/ml supprimieren lässt [3]. Prolaktinom In den Jahren wurden 25 Patienten mit Prolaktinomen behandelt. Das mittlere Alter lag bei 46,6 ± 17,8 (Männer) und 45,7 ± 15,5 Jahren (Frauen). Davon hatten neun Patienten (zwei männlich, sieben weiblich) ein Mikroadenom und 16 (vier männlich, zwölf weiblich) ein Makroadenom. Die Diagnose eines Prolaktioms wurde aufgrund wiederholt erhöhter Prolaktinspiegel gestellt. Spiegel bei Männern > 505 mu/l und bei Frauen 550 > mu/ l bestätigen die Hyperprolaktinämie, Prolaktinwerte > mu/l sind beweisend für ein Prolaktinom [24]. Im genannten Zeitraum war bei vier Patienten mit einem Prolaktinom aufgrund von konservativ nicht beherrschbaren Chiasmakompressionssyndromen oder Hyperprolaktinämien eine operative Versorgung notwendig. Ergebnisse Akromegalie Abbildung 2. Ergebnisse der konservativen Therapie bei Patienten mit Akromegalie nach erfolgter Hypophysenoperation. ogtt: oraler Glucosetoleranztest; OP: Operation. Mit der neurochirurgischen Versorgung konnte bei vier von fünf Patienten mit Mikroadenom eine Normalisierung der akromegaliespezifischen Hormonwerte erreicht werden. Dies

5 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumoren 5 entspricht unter Beachtung der kleinen Fallzahl einer primären Heilung der Akromegalie in 80%. Bei vier von zehn Akromegaliepatienten mit Makroadenom lag die primäre Heilungsquote bei 40%. Die Ergebnisse entsprechen weitgehend denen der Literatur [7, 10, 35] (s. Tabelle 1). In der endokrinologischen Betreuung befinden sich derzeit 30 Patienten mit Akromegalie. Die Differenz der Zahlen ergibt sich aus Patienten, die nach Operation an anderen neurochirurgischen Zentren in unsere endokrinologische Behandlung gewechselt sind. Die Ergebnisse der konservativen Therapie nach erfolgter Hypophysenoperation sind in Abbildung 2 dargestellt. Aufgrund der stattgefundenen Voroperation und des teilweise anamnestisch nicht erhebbaren Ausgangsstatus wird in der Darstellung auf die Unterscheidung bezüglich Makro- und Mikroadenom verzichtet. Bei elf Patienten konnte mit einer der Operation folgenden Somatostatintherapie keine Normalisierung der STHund IGF-I-Werte entsprechend der Konsensusrichtlinie [3, 33] erreicht werden. Diese Gruppe umfasste vier Männer (46,5 ± 14,7 Jahre) und sieben Frauen (52,4 ± 18,5 Jahre); im Vergleich die Patienten mit Remission nach Operation bzw. Operation und Somatostatinanaloga: vier Männer (52,8 ± 12,2 Jahre) und 15 Frauen (54,8 ± 10,6 Jahre). Bei den Patienten mit persistierender Akromegalie lagen der STH-Wert bei 3,91 (± 3,85) ng/ml, der IGF-I-Wert bei 380 (± 180) µg/l und der SDS ( Standard Deviation Score ) bei 2,18 (± 1,2). Bei diesen Patienten werden die weiteren Therapieoptionen geprüft. Dies kann eine erneute Operation bei Resttumor, Radiatio oder der Einsatz des neuen Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten Pegvisomant sein. Die Ergebnisse am Klinikum Leipzig sind denen der großen Studien vergleichbar. Beim Vergleich der Remissionsraten ist jedoch zu beachten, dass der Grenzwert für eine operative Heilung in der Übersicht von Freda et al. [7] mit STH 2 ng/ml angenommen wird. Hingegen wird in der vorliegenden Arbeit die Remission entsprechend den Konsensusrichtlinien (STH 1 ng/ml) [3] definiert. Insgesamt ist jedoch die geringe Fallzahl von n = 15 bzw. n = 30 eine kritische Größe und bedarf der weiteren aufmerksamen Beobachtung. Prolaktinom Abbildung 3. Verlauf des Prolaktinwerts und des Gesichtfelds bei einem jungen Mann nach Beginn der Dopaminagonistentherapie. Abbildung 4. Ergebnisse der operativen und konservativen Therapie bei Patienten mit Prolaktinom. DA: Dopaminagonisten; OP: Operation. Insgesamt waren im angegebenen Zeitraum 25 Patienten mit Mikro- oder Makroprolaktinom in unserer interdisziplinären Betreuung. Bei neun Patienten mit einem Mikroprolaktinom ließ sich eine Normalisierung des Prolaktinwerts erzielen, bei einem Patienten durch Bromocriptin, bei den anderen Patienten durch Cabergolin. Durch die Dopaminagonistentherapie (Bromocriptin oder Cabergolin) konnte bei ca. 80% der Makroprolaktinome eine Normalisierung des Prolaktinwerts erreicht werden. Aufgrund von Chiasmakompressionssyndromen trotz der Dopaminagonistentherapie wurde bei vier Patienten mit Makroprolaktinom die transsphenoidale Adenomektomie durchgeführt. Alle vier Patienten hatten eine vorangehende Dopaminagonistentherapie für mindestens 1 Jahr (12 16 Monate). Die Affektion des Chiasmas trat unter der laufenden Dopaminagonistentherapie ein. Diese Therapie ist präoperativ bei allen vier Patienten mit mindestens zwei verschiedenen Dopaminagonisten durch-

6 6 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumorenn Tabelle 2. Normalisierung des Prolaktinwerts bei 25 Patienten mit Prolaktinom. Größe Literatur Leipziger Ergebnisse Konservative Therapie Mikroadenom > 80% [36, 37] 100% (9/9) Makroadenom > 80% [24, 36, 37] 75% (12/16) Chirurgische Therapie Nach Molitch [38] Mikroadenom 71,2% -- (0/0) Makroadenom 31,8% 50% (2/4) geführt worden. So wurde bei allen Patienten sowohl Bromocriptin als auch Cabergolin eingesetzt. Bei jedem dieser Patienten wurde die Cabergolingabe bis auf die maximal tolerierbare Dosis gesteigert, im Einzelfall bis auf 7 mg/woche. Alle Patienten waren weiblich, das mittlere Alter lag bei 32,5 ± 7,2 Jahren. Bei zwei der vier Patienten konnte durch die Operation eine Normoprolaktinämie erreicht werden, in allen vier Fällen gelang die Restitution eines vollen Visus (s. Abbildung 4, (( 7)) Tabelle 2). Insgesamt wurde bei 88% der Patienten mit Mikro- und Makroprolaktinom eine Normalisierung des Prolaktinspiegels erreicht. DISKUSSION Die Behandlung von Patienten mit einem Hypophysenadenom ist abhängig von der Art des Tumors, dem Effekt des Tumors auf Visus und Gesichtsfeld bzw. anderen Tumormasseneffekten und von der Auswirkung des Tumors auf die Hypophysenfunktion. So sind z.b. vor Operationen medikamentöse Therapien denkbar oder auch anschließend radiotherapeutische Maßnahmen zu erwägen. Die Entscheidung, welche Therapie zu welchem Zeitpunkt erfolgen soll, ist daher nicht durch eine Fachdisziplin zu stellen. Das Ziel der konservativen und/oder chirurgischen Intervention ist übereinstimmend sowohl die Beseitigung von Tumormasseneffekten und exzessiver Hormonausschüttung als auch die Wiederherstellung einer normalen Hypophysenfunktion. Akromegalie Die primäre Therapie der Akromegalie ist die transsphenoidale Adenomektomie [3, 6]. Kommt es nach der Operation nicht zu einer vollständigen Restitution des Wachstumshormon- und IGF-I-Spiegels, ergibt sich die Notwendigkeit der weiteren Therapie. So haben z.b. Swearingen et al. [5] gezeigt, dass Akromegaliepatienten, die chirurgisch geheilt wurden oder mit adäquater adjuvanter Therapie eine Remission erreichten, eine Mortalität aufwiesen, die sich nicht von jener der Normalpopulation unterschied. Daher erlaubt das multifaktorielle Therapiekonzept eine Normalisierung der erhöhten Mortalitätsrate bei Akromegalie und sollte somit Grundlage der Therapie bei Patienten mit Wachstumshormonexzess sein. Dem wird in einer strukturellen und organisatorischen Einheit Rechnung getragen. Wie in Abbildung 1 dargestellt, werden die endokrinologischen Parameter wie auch die radiologische Bildgebung der Patienten in der gemeinsam durchgeführten neurochirurgisch-endokrinologischen Sprechstunde ausgewertet. Im Gespräch mit dem Fachkollegen und dem Patienten können dann Entscheidungen zu weiteren Therapieoptionen oder Therapieeskalationen kurzfristig gefällt werden. Bei diesem Procedere entfällt nicht nur das für den Patienten aufwendige und u.u. belastende Aufsuchen verschiedener Kollegen mit der Gefahr von Informationsverlusten, sondern es findet auch eine ständige gegenseitige Qualitätskontrolle zwischen den Therapiekonzepten der Disziplinen statt. Prolaktinom Aufgrund der hohen Erfolgsrate ist bei Prolaktinomen die medikamentöse Behandlung mit Dopaminagonisten die Therapie der Wahl. Die Indikation zur operativen Intervention ist gegeben, wenn trotz dopaminerger Therapie bei großen Prolaktinomen keine Tumorreduktion eintritt oder der Tumor sogar wächst und wenn keine medikamentöse Prolaktinsenkung erreicht wird [37, 39]. In einer Aufarbeitung von 31 Studien wurde gezeigt, dass in großen Zentren Mikroprolaktinome in 71,2% erfolgreich operiert wurden; Makroprolaktinome hatten mit 31,8% eine deutlich geringere Erfolgsquote [38, 40]. Die Ergebnisse am Universitätsklinikum Leipzig entsprechen somit den publizierten Zahlen (s. Tabelle 2). Die bereits diskutierte Verfahrensweise entsprechend Abbildung 1 zeigt auch in der Behandlung von Patienten mit Prolaktinom ihren Vorteil. Werden Patienten mit einer Hyperprolaktinämie identifiziert, stellen sich mehrere Fragen: Liegt ein Hypophysenadenom vor? Liegt eine Begleithyperprolaktinämie vor? Ist das Chiasma affiziert? Sind weitere Hormonachsen der Hypophyse beeinträchtigt? Nach Klärung dieser Fragen stellt sich abschließend die Frage, welcher therapeutische Weg beschritten werden sollte. Exemplarisch kann der Nutzen einer interdisziplinären Einheit anhand eines jungen Mannes erläutert werden (s. Abbildung 3). (( 7)) Der 24-jährige Patient stellte sich in unserer endokrinologisch-neurochirurgischen Sprechstunde mit einem hemianopen, temporalen Gesichtsfelddefekt und einer Visuseinschränkung auf 40% vor. Im bereits erfolgten Magnetresonanztomogramm zeigte sich ein ausgedehntes intra- und suprasellär liegendes Makroadenom mit Chiasmakontakt. Es wurde umgehend eine notfallmäßige Prolaktinbestimmung durchgeführt. Diese zeigte einen Prolaktinwert von > mie/l. Somit stand die Diagnose eines Makroprolaktinoms. Ein umgehender Therapiebeginn mit dem Dopaminagonisten Bromocriptin führte zu einer schnellen Senkung des Prolaktins und zu einer Verbesserung des Visus und Gesichtsfelds (Abbildung 3). ( 7)) Täglich wurde bei diesem und wird bei ähnlichen Patienten eine interdisziplinäre Therapieüberprüfung durchgeführt, welche durch das Vorhandenseins bereits installierter Strukturen schnell und unkompliziert erfolgt. SCHLUSSFOLGERUNG Wie in der vorliegenden Arbeit exemplarisch gezeigt, benötigt ein großer Anteil der Patienten mit endokrin akti-

7 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumoren 7 ven Hypophysentumoren ein multimodales Therapieregime, bestehend aus medikamentöser, neurochirurgischer und radiochirurgischer Behandlung. Aufgrund des unterschiedlichen biologischen Verhaltens benötigt ein Patient mit einem Hypophysenadenom ein lebenslanges Monitoring bezüglich der hormonellen Überfunktion, des Wiederauftretens von Tumormasse und des Auftretens einer Hypophyseninsuffizienz. Eine koordinierte Zusammenarbeit zwischen Endokrinologen, Neurochirurgen, Neuroradiologen und Radiotherapeuten ist zur Schaffung einer optimalen Versorgung wünschenswert [30]. Die Zusammenarbeit der verschiedenen Disziplinen in einer organisatorischen Einheit mit den Vorteilen der schnellen Informationsübermittlung und Abstimmung von Diagnostik- und Therapiekonzepten ist somit eine wichtige Voraussetzung für den leitliniengerechten und auch patientenspezifischen Einsatz der verschiedenen Therapiemöglichkeiten. Somit trägt die Struktur am Universitätsklinikum Leipzig u.a. den Forderungen der AG Hypophyse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie Rechnung, welche in verschiedenen Veröffentlichungen eine Zusammenarbeit der Disziplinen zur Qualitätssicherung gefordert hat [25]. Literatur 1. Hardy J. Transphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin Neurosurg 1969;16: Mindermann T, Wilson CB. Age-related and gender-related occurrence of pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41: Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41: Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Sheppard MC. Primary medical therapy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58: Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for acromegaly. J Neurosurg 1998;89: Kreutzer J, Vance ML, Lopes MB, et al. Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Sheaves R, Jenkins P, Blackburn P, et al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical cure. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45: Fahlbusch R, Honegger J, Buchfelder M. Evidence supporting surgery as treatment of choice for acromegaly. J Endocrinol 1997;155:Suppl 1:S Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Abe T, Ludecke D. Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH secreting pituitary adenomas and outcome in one surgical centre. Eur J Endocrinol 2001;145: Costa AC, Rossi A, Martinelli CE, et al. Assessment of disease activity in treated acromegalic patients using a sensitive GH assay: should we achieve strict normal GH levels for a biochemical cure? J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Melmed S, Ho K, Klibanski A, et al. Clinical review 75: Recent advances in pathogenesis, diagnosis, and management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: Katznelson L, Klibanski A. Prolactin and its disorders. In: Becker KL, ed. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: Kovacs K, Horvath E. Pathology of pituitary tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16: Tabarin A, Carrie F, Ronci N, et al. Dopamine D 2 receptor gene expression in growth hormone-producing pituitary adenomas. Proceedings of the 4th International Pituitary Congress, San Diego, CA, June 16 18, 1996.abstract H Abs R, Verhelst J, Maiter D, et al. Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Cozzi R, Attanasio R, Barausse M, et al. Cabergoline in acromegaly: a renewed role for dopamine agonist treatment? Eur J Endocrinol 1998;139: Merza Z. Modern treatment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79: Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000;342: Drake WM, Parkinson C, Akker SA, et al. Successful treatment of resistant acromegaly with a growth hormone receptor antagonist. Eur J Endocrinol 2001;145: Herman B, Zib K, Scarlett JA, et al. Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Colao A, Annunziato L, Lombardi G. Treatment of prolactinomas. Ann Med 1998;30: Klingmüller D, Saller B, Quabbe HJ. Diagnostik von Hypopysenadenomen. Dtsch Ärztebl 2001;98: Schlechte J. Prolactinoma. N Engl J Med 20043;21: (( 1)) 27. St-Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44: Schofl C, Schofl-Siegert B, Karstens J, et al. Falsely low serum prolactin in two cases of invasive macroprolactinoma. Pituitary 2002;5: Elster AD. Modern imaging of the pituitary. Radiology 1993;187: Vance ML. Medical treatment of functional pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am 2003;14:81 7. (( 2)) 31. Webster J, Piscitelli G, Polli A, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994;331: De L, Becerra A, Lahera M, et al. A randomized cross-over study comparing cabergoline and quinagolide in the treatment of hyperprolactinemic patients. J Endocrinol Invest (( 3));23: Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Brabant G, von zur Mühlen A, Wüster C, et al. Serum insulin-like growth factor I reference values for an automated chemiluminescence immunoassay system: results from a multicenter study. Horm Res 2003;60: Biermasz NR, van (( 4)) D, Roelfsema F. Long-term follow-up results of postoperative radiotherapy in 36 patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Aron DC, Tyrrell JB, Wilson CB. Pituitary tumors. Current concepts in diagnosis and management. West J Med 1995;162: Molitch ME, Thorner MO, Wilson C. Management of prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Molitch ME. Medical treatment of prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:143 69, vii. 39. Molitch ME. Diagnosis and treatment of prolactinomas. Adv Intern Med 1999;44: Molitch ME. Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21: Korrespondenzanschrift Korrespondenzanschrift Prof. Dr. Ralf Paschke Medizinische Klinik III Universität Leipzig Philipp-Rosenthal-Straße Leipzig Telefon (+49/341) Fax pasr@medizin.uni-leipzig.de

8 8 Wiesner TD, et al. Interdisziplinäre Sprechstunde für Hypophysentumorenn ((Anmerkungen des Lektorats: 1: Bitte Jahreszahl prüfen und korrigieren: 2003 oder 2004? 2: Bitte prüfen: Ist 14 die Band- oder die Heftnummer? Falls Letzteres, bitte durch Bandnummer ersetzen 3: Bitte fehlende Jahreszahl einfügen 4: Bitte fehlenden Autorennamen einfügen 5: Bereich = 10 mm nicht abgedeckt. Bitte prüfen, ob entsprechende Korrektur in [kleiner/gleich] 10 mm oder [größer/gleich] 10 mm erforderlich 6: Bitte jeweils prüfen, ob Korrektur ok. [lt. Manuskript Wachstumrezeptorantagonist ] 7: Verweis auf Abbildung 4 steht vor jenem auf Abbildung 3. Bitte prüfen, ob in Abschnitt Prolaktinom vor Verweis auf Abb. 4 noch ein Verweis auf Abb. 3 eingefügt werden kann. Anderenfalls müssten die Abbildungen umnummeriert werden, d.h., Abb. 4 wird Abb. 3 und Abb. 3 wird Abb. 4))