Prolaktinome. Selbsthilfegruppe Hypophyse Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- Zentrum München

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1 Prolaktinome Diagnostik und Therapie Selbsthilfegruppe Hypophyse

2 Hypothalamisch-hypophysäre Steuerung - Hypothalamus Cortisol - Homöostase T3/T4 Testosteron Inhibin Spermiogenese Hypophyse ACTH Nebenniere Thermogenese Stoffwechsel Hoden + + TSH + LH FSH + PRL + hgh Mamma Laktation Knorpel + Leber Östradiol, Progesteron, Inhibin Ovulation Dr. T. Eversmann Ovar Hormon- und Stoffwechsel- Wachstum IGF-1 Diagram of pituitary axes. Hypothalamic hormones regulate anterior pituitary trophic hormones that, in turn, determine target gland secretion. Peripheral hormones feed back to regulate hypothalamic and pituitary hormones. 2

3 Neuroendokrine Regulation der Stress Prolaktinsekretion Hypothalamus Dopamin (-) Serotonin (+) Medikamente PIF s Dopamin u.a. Östrogene Schwangerschaft Nach: Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am, 28:143 (1999) D2 PRF s VIP TRH u.a. Hypophyse Prolaktin 3

4 Hypothalamisch-hypophysäres Gefäßsystem Neuro-endokrine Zellkerne 3. Ventrikel Hypothalamus Obere Hypophysen- Arterie Lange Portalgefäße Hypophysenstiel Untere Hypophysen- Arterie Trophische Hormonbildende Zellen Hypophysen- Vorderlappen Dr. T. Eversmann Kurze Portalgefäße Hormonsekretion Hormon- und Stoffwechsel- Hypophysen- Hinterlappen 4

5 Hypothalamische Gonadotropin- Releasing Hormon (GnRH) Pulse Hypothalamische Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) Pulse induzieren sekretorische Pulse des Luteinisierenden Hormones (LH). Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 5

6 Darstellung der normalen Hypophyse C = Chiasma A = Adenohypophyse I = Art. carotis interna * Sinus sphenoidalis Hypophysenstiel C I A * I Normale coronare Sella-Anatomie: T1 gewichtet MRI Scan durch die Sella turcica zeigt das Chiasma opt. (C), infundibuläre Stiel(I), Adenohypophyse (A), Schleifen der A. carotis int. (I) und den Sinus sphenoidalis(*). Kontrast Verstärkung ist innerhalb des Sinus cavernosus zu sehen um die Hypophyse herum und A. carotis int. Blutfluss 6

7 Darstellung der normalen Hypophyse C = Chiasma A = Vorder-Lappen P = Hinter-Lappen * Sinus spenoidalis * C A P Hypophysenstiel Normale sagittale Anatomie der Hypophyse: das nicht verstärkte sagittale Bild zeigt das Chiasma opticum (C) in der suprasellären Cisterne, Hypophysenstiel (Infundibulum s. Pfeilspitze), anteroirer (A) und posteriorer (P) Lappen der Hypophyse, Sinus sphenoidalis (*) 7

8 Mikroadenom der Hypophyse A B Hypophysen-Microadenom. koronare nicht- (A) und verstärkte (B) Bilder zeigen das hypointense runde Microadenom links, die obere Kontur der Hypophyse anhebend 8

9 Makroadenom der Hypophyse Die großen Pfeile zeigen auf das Makro-Adenom, die kleinen Pfeile zeigen auf die Arteria carotis bds. 9

10 Makroadenom der Hypophyse Regionale Extension des Hypophysen- Macroadenoms. Sagittal et1 (A), axial T2 (B) axial T1 (C) und verstärkt axial T1 (D) gewichtete Darstellungen zeigen die Ausdehnung des Tumors in die supraselläre Zisterne, Sinus sphenoidalis und Sinus cavernousus beidseits, mit Beeinträchtigung der Art. carotis A B 10 C D

11 Hyperprolaktinämie (1) Differential-Diagnose: PROLAKTINOM / HYPERPROLAKTINAEMIE Allgemeines: Prolaktinome sind die häufigsten Hypophysentumoren Haupt-Diagnosen: funktionelle, medikamentöse oder internistische Ursachen (s.u.) Jede Hyperprolaktinämie muss abgeklärt werden!, evtl. erstes Zeichen eines Hypophysentumors PRL hemmt die Gonadotropinproduktion Hypogonadismus, Osteoporose. 11

12 Häufigkeit von klinisch manifesten Adenomen Adenom Prävalenz / Inzidenz/ Anteil (%) Prolaktinom Endokrin inaktiv Akromegalie 5-7 <1 10 M. Cushing 1-3 <1 5 Thyreotropinom 1 <1 1 Gonadotropinom 1 <1 1 Alle Adenome

13 Hyperprolaktinämie: Ursachen (2) 1. Physiologische Ursachen Schwangerschaft, Stillen, Stimulation der Mamillen 2. Stress z.b. Herzinfarkt, Operation, Klinische Untersuchung 3. Med. Krankheiten Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Hypothyreose 4. Hypophysäre Ursachen Prolaktinom, Pseudoprolaktinom* Akromegalie/M. Cushing 5. Hypothalamische Ursachen Tumoren, St.n. Operationen, Bestrahlung, 6. Läsionen Infarkt, M. Boeck, Tbc 13

14 Hyperprolaktinämie: Ursachen (3) Pseudo-Prolaktinom Ein Pseudoprolaktinom ist ein intra-hypophysärer Tumor, der durch die Verdrängung/Kompression des Hypophysenstiels oder durch intraselläre Drucksteigerung zu einer Erhöhung des Prolaktins führt. Der hypothalamische PRL-Inhibiting-Faktor (PIF) kommt nicht mehr zu den prolaktinproduzierenden Hypophysenzellen (Enthemmung der PRL-Bildung). Dies führt zu mäßig erhöhten PRL-Werten (meist < 150 µg) und täuscht ein Prolaktinom vor. Prinzipiell kommen alle sellären Raumforderungen, am häufigsten hormonal inaktive Hypophysenadenome, aber z.b. auch Meningeome in Frage. Wenn diese Diagnose nicht gestellt wird, können potentiell gefährliche Tumoren verpasst werden. 14

15 Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen (M/F) age- and gender-related occurrence of pituitary tumors Mindermann J.Clin.Endocrinol 41,

16 Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Frauen Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumors J.Clin.Endocrinol 41,

17 Häufigkeitsverteilung von Hypophysenadenomen bei Männern Mindermann age- and gender-related occurrence of pituitary tumors J.Clin.Endocrinol 41,

18 Hyperprolaktinämie: Ursachen (3) Medikamente a) Östrogene, Gestagene (z.b. Pille) b) Opiate -(z.b. Oxycodon), Methadon c) Metoclopramid (Paspertin), Cimetidin (Tagamet) d) Antidepressiva (tricyclische) -(Imipramin, Haldol) e) Reserpin (Briserin), Methyldopa (?) f) Amphetamin, Phenothiazine, g) und noch viele andere!! 18

19 Hyperprolaktinämie: Symptome (1) Leitsymptome: Amenorrhoe, Oligomenorrhoe (Frau) Erektile Dysfunktion (Impotenz) (Mann) Infertilität (Frau/Mann) Galaktorrhoe (bei Frauen in 30% d. Fälle / selten beim Mann) Hirsutismus (Frau) Gynäkomastie (Mann) 19

20 Hyperprolaktinämie: Symptome (2) Weitere Symptome: Bei der Frau: Anovulation, Corpus luteum Insuffizienz, Amenorrhoe (meist sekundär, = erworben), auch primäre Amenorrhoe bei jungen Frauen (fehlende Menarche), verzögerte Pubertät. Oestrogenmangel, trockene Vaginalschleimhaut, Dyspareunie, Abbau der Knochendichte, Osteoporoserisiko bzw. manifeste Osteoporose. Beim Mann: Neben der erektilen Dysfunktion (Leitsymptom!), Infertilität (Spermatogenese, Oligospermie), Osteoporose, klinisches Bild des Hypogonadismus. 20

21 Hyperprolaktinämie-Häufigkeit in Abhängigkeit vom Leitsymptom Patienten Häufigkeit (%) Frauen Nicht selektioniert 0,5 Hirsutismus 13 Amenorrhoe 15 Galaktorrhoe 28 Infertilität 33 Galaktorrhoe und Amenorrhoe 75 Männer Infertilität <5 Impotenz 5-25 Galaktorrhoe >80 21

22 Sexualanamnese Die Tabuisierung der Sexualanamnese erfolgt größtenteils durch den Arzt selbst (Hemmungen, ungenügende Kenntnisse); gemäß statistischen Umfragen findet es die Mehrzahl der Patienten richtig, dass der Arzt bei der klinischen Kontrolle über die Sexualität spricht (entsprechendes Taktgefühl). Wegen der Tabuisierung der Sexualanamnese, (speziell beim Mann) kommt es häufig zur Spätdiagnose von Hypophysentumoren erst nach mehreren Jahren: Grosse Hypophysentumoren, Visus-Defekte und Risiko der Erblindung. 22

23 Brustdrüsenveränderung bei Hyperprolaktinämie Änderungen der Mamma bei Hyperprolaktinämie: Hervorstehende Montgomery- Tuberkel können bei Frauen mit Hyperprolaktinämie gesehen werden 23

24 Hyperprolaktinämie Makro- Adenome > ng/ml Mikro- Adenome andere < Schwangerschaft Stress Medikamente Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 24

25 Hyperprolaktinämie: Labor (1) Labor-Screening: basales Prolaktin (Normwert ng/ml) Sammelprobe (in der täglichen Routine, unter optimalen Bedingungen (falls möglich, 30 Min.) Optimale Bedingungen: Morgens nüchtern, Ausschluss von Stress, Mahlzeit, Brust- Untersuchung, Gynäkolog. Untersuchung; ohne PRL stimulierende Medikamente. - Falls möglich PRL unter optimalen Bedingungen bestimmen; falls dies nicht möglich ist, muss ein erhöhter Wert später überprüft werden. 25

26 Hyperprolaktinämie: Labor (2) Weitere Abklärung: Spezialärztliches Konsilium zum Ausschluss anderer nicht autonomer Ursachen (s.u.); falls PRL eindeutig normal : MRI (DD: Mikro- /Makroadenome); falls Hypophysenadenom bestätigt: Abklärung der übrigen Hypophysenfunktionen. Ophthalmologische Untersuchung (Gesichtsfeld / Octopus). 26

27 Labor: Makroprolaktinämie Ca % aller erhöhten Prolaktinwerte dabei Prolaktin <100ng/ml (80-90%) 6-18% bei Mikroprolaktinomen Klinische Symptomatik Zyklusstörungen 15-39% Infertilität 29-34% Galaktorrhoe 2-40% 27

28 Labor analytisch: Makroprolaktin" Prolaktin- Formen im Plasma Molekulargröße Molekularform Häufigkeit (%) little Prolaktin 23 kda Monomer (90%) big Prolaktin 50 kda Dimer (5-10%) big-big Prolaktin > 100 kda Multimere (< 5%) Makroprolaktin > 150 kda IgG- Komplex? Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 28

29 Labor: Makroprolaktin Je nach Assay und Kollektiv bis 26 %, gehãuft bei Frauen Klinische Aktivität in vivo wahrscheinlich gering meist < 100 µg/i, in etwa 10% aber > 100 (bis /1) Mikro-Prolactinom dabei nicht ausgeschlossen (2%) Clin Endocrin Metab 2002, 87: Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 29

30 Makroprolaktin: meßtechnische Relevanz Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 30

31 Hyperprolaktinämie: Therapie 1. Endokrinologisches Konsilium zur Abklärung und Therapieplanung; interdisziplinärer Approach. 2. Medikamentös (Dopaminagonisten, Bsp. Dostinex, Pravidel, Norprolac) und / oder 3. Neurochirurgie. Selektive, transsphenoidale Adenomektomie (transkraniell selten) 4. externe Strahlentherapie: Bei grossen invasiven Tumoren nach Operation (ev. Gammeknife-Bestrahlung). 31

32 Therapieziele beim Prolaktinom Normalisierung der Prolaktinspiegel Reduktion der Tumorgröße Beseitigung klinischer Symptome Wiederherstellung eines regelmäßigen Zyklus Beseitigung von Gesichtsfelddefekten Rückbildung einer HVL-Insuffizienz 32

33 Therapie: Dopaminagonisten Präparat/ Handelspräparat Dosierung Einnahme- Bemerkungen Generica [mg] intervall Bromocriptin Pravidel / 1, x / Tag "Goldstandard" Kirim Lisurid Dopergin 0,2-2,6 2-3 x / Tag Alternative zu / Cuvalit Bromocriptin Quinagolid Norprolac 0,075-1 x / Tag DA-Agonist der "2. (CV 205-0,75 Generation" 502) Cabergolin Dostinex 0,5-2,0 2-4 / DA-Agonist der "2. Woche Generation" Metergolin Liserdol x / Tag DA-Agonist und partieller Serotoninantagonist; nur bei mäßig ausgeprägter Hyperprolaktinaemie Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 33

34 Dopaminagonisten in der Behandlung der Hyperprolaktinämie Substanzen Spezifität Übliche Dosis HWZ Applikation Bromocriptin (Pravidel) D1&D2 2,5-7,5 mg / Tag 5-7h 1-3 x tgl. Quinagolid (Norprolac) D µg / Tag 24h 1 x tgl. Cabergolin (Dostinex) D2 0,5-1 mg / Woche h 1-2 x wöch. Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 34

35 Makroprolaktinom 8000 MR Adenom vor/nach 6 M. Therapie, 64 J., männlich Cabergolin 2x0,5 mg / Wo. Vor Therapie Nach 6 Mon Tage 35

36 Wirksamkeit von Dopaminagonisten Bromocriptin Normalisierung der PRL-Spiegel beim Mikroprolaktinom in 80-90%, beim Makroprolaktinom in etwa 70% Bromocriptin-Resistenz in 5-10% Rückbildung von Kopfschmerzen und Gesichtsfelddefekten häufig bereits innerhalb von Tagen Vance et al., Ann Intern Med 100:78 (1984) Gomez et al., Am J Med 62:648 (1977) Molitch et al., J Clin Endocrinol Metab 60:698 (1985) Liuzzi et al., N Engl J Med 313:656 (1985) Berezin et al., J Endocrinol Invest 18:436 (1995) 36

37 Wirksamkeit von Dopaminagonisten Vergleich von Bromocriptin und Cabergolin Bromocriptin Cabergolin Dosis 2,5-5 mg/d 0,5-1,0 mg/wo Normalisierung von 59% 83% PRL Normalisierung der Gonadenfunktion Beseitigung der Galaktorrhoe 52% 72% 78% 90% Doppelblinde, randomisierte Studie an 459 Frauen mit Hyperprolaktinämie (keine Makroprolaktinome)Webster J et al., N Engl J Med 331:904 (1994) Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 37

38 Wirksamkeit von Dopaminagonisten Vergleich von Cabergolin und Quinagolid Cabergolin Quinagolid Dosis 1 mg / Wo. 75µg / Tag Normalisierung von PRL Klinisches Ansprechen 92% 75% 75% 75% Randomisierte Cross-over-Studie an 24 Patienten über 12 Wochen Giusti et al., J Endocrinol Invest 17:51 (1994) Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 38

39 Reduktion der Tumorgröße unter Dopaminagonisten n >50% 25-50% <25% 0% Bromocriptin ,2% 28,6% 12,5% 18,7% Pergolid 17 58,8% 11,8% 5,9% 23,5% Quinagolid ,1% 20,2% 17,3% 14,4% Cabergolin ,4% 46,9% 6,9% 21,5% Nach: Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am, 28:143 (1999) 39

40 Bromocriptin-Resistenz Normalisierung der PRL-Spiegel in 2/3 Bromocriptinresistenten Patienten mit 1,5-3mg Cabergolin / Wo Delgrange et al., Eur J Endocrinol 134:454 (1996) Langfistige Normalisierung der Prolaktinspiegel in 11/28 (39%) Bromocriptin-resistenten Patienten mit µg Quinagolid / d Morange et al., Eur J Endocrinol 135:413 (1996) Normalisierung der PRL-Spiegel in 22/27 (81%) Bromocriptin-resistenten Patienten mit 0,5-3mg Cabergolin / Wo., signifikante Reduktion der Tu-größe in 13 Fällen. 20 Patienten waren auch resistent gegenüber Quinagolid Colao et al., J Clin Endocrinol Metab 82:876 (1997) 40

41 Nebenwirkungen von Dopaminagonisten bei Frauen mit Hyperprolaktinämie Bromocriptin n=231 Cabergolin n=221 Übelkeit 50% 31% Erbrechen 10% 4% Obstipation 9% 7% Kopfschmerzen 29% 30% Schwindel 26% 25% Gastroint. Beschw. 20% 15% Müdigkeit, Schwäche 18% 13% Depression 2% 3% Webster et al., N Engl J Med 331:904 (1994) 41

42 Dopaminagonisten und Schwangerschaft Diagnosen n unter Bromocriptin (%) Schwangerschaften 6239 Normalbevölkerung (%) Spontanabort 620 9,9 10,0-15,0 Ektope SS 31 0,5 0,5-1,0 Mole 11 0,2 0,05-0,7 Geburten 5120 vorzeitig (<38. SSW) ,5 15,0 Kinder 5213 Malformationen 93 1,8 3,0-4,0 Perinatale Schäden 90 1,7 >2,0 42

43 Dopaminagonisten und Schwangerschaft Vergleich der Dopaminagonisten Diagnosen Bromocriptin Cabergolin Quinagolid Schwangerschaften Spontanabort 11,1% 11,6% 14,0% Ektope SS 0,8% 0,5% 0,5% Geburtsanomalien 0,4% 3,5% - Dr. T. Eversmann Nach: Ferrari et al., Hum Reprod 1995, Turkalj et al., JAMA 1982, Webster, Drug Saf 1996 Hormon- und Stoffwechsel- 43

44 Heilung von Prolaktinomen durch Dopaminagonisten? Meist Wiederanstieg der Prolaktinspiegel und auch Zunahme der Tumorgröße nach Absetzen von Bromocriptin Bevan et al., Endocrine Reviews 13:220 (1992) Van t Verlaat et al., Clin Endocrinol 34:175 (1991) Johnston et al., Lancet 2:187 (1984) Bei einzelnen Patienten mit kleinen Mikroadenomen Langzeitheilungen möglich Klibanski et al., N Engl J Med 324:822 (1991) Bei Patienten mit normalem PRL unter Therapie und fehlendem Tumornachweis ist das Rezidivrisiko niedrig und ein Absetzen ist möglich. Dr. T. Eversmann Hormon-Colao und Stoffwechsel- et al., N Engl J Med 349:2023 (2003) 44

45 Häufigkeit der dauerhaften PRL- Normalisierung durch versch. Therapieformen Bestrahlung Erfolgsrate (%) OP: Makroadenome OP: Mikroadenome med. Adenom-Schrumpfung Bromocriptin Cabergolin

46 Ausmaß der Adenom-Verkleinerung in Abhängigkeit vom Ausgangswert und der Therapiedauer Häufigkeit der Adenomschrumpfung (%) 80 Prolaktin > PRL (ng/ml) 46

47 Transsphenoidale Operation Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 47

48 Ausmaß der Adenom-Verkleinerung in Abhängigkeit vom Ausgangswert und der Therapiedauer Häufigkeit der Adenomschrumpfung (%) Mon Mon. >12 Mon. >50% 25-50% 1-24% Therapie- Dauer Bevan: Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage, Endocr.Reviews 13,220,

49 Verhalten von Prolaktinomen während der Schwangerschaft Tumorgröße Vor- Therapie Patienten (n) Klinisch relevante Vergrößerung Mikroadenom Keine (1,3%) Makroadenom Keine (23,3%) Makroadenom Zn. OP o. Radiatio 71 2 (2,8%) Molitch management of prolactinomas during pregnancy J.Reprod.Med. 44,1121,

50 Hyperprolaktinämie: Abklärungs-Schema Erhöhtes Prolaktin Ausschluß sekundäre Hyperprolaktinämie Kernspintomografie: Hinweis für ein Adenom Klinisch symptomatisches Prolaktinom Gesichtsfeld- Kontrolle Mikroadenom Makroadenom HP-Funktion Therapie mit Dopaminagonisten DA-Intoleranz Therapie mit Dopaminagonisten Prolaktin-Kontrolle DA-Wechsel < >50 MR-Kontrolle Nach 4 Mon. Adenom kleiner Therapie weiter Diagnose- Kontrolle Dosiserhöhung OP-Indikation? Adenom nicht kleiner PRL-Kontr. Therapie weiter, jhrl. MR-Kontr. 50

51 Zusammenfassung 1. Jeder erhöhte PRL-Wert muss abgeklärt werden 2. Ursachensuche ob Hyperprolaktinämie oder Prolaktinom 3. Suche nach Symptomen und Befunden 4. Indikationsstellung für medikamentöse Therapie nach klinischen, Labor- und radiologischen Befunden 5. Verlaufskontrollen und Therapie-Entscheidung ob Operation Dr. T. Eversmann Hormon- und Stoffwechsel- 51