Deutsche Synopse DSMM XII

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1 DSMM XII Seite 1 von 10 Deutsche Synopse DSMM XII Studientitel: Multizentrische Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom zur Induktionstherapie mit Lenalidomid (Revlimid ), Adriamycin, Dexamethason (RAD), gefolgt von einer risikoadaptierten Transplantationsstrategie und einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (DSMM XII) Protokollnummer: DSMM XII Versionsdatum: EudraCT-Nummer:: Prüfmedikation: Lenalidomid (Revlimid ) Indikation:: Studienphase:: Multiples Myelom, Primärtherapie II Hintergrund und Rationale: Die Langzeitbehandlungsergebnisse von Patienten mit einem neu diagnostizierten multiplen Myelom, die mit einer Induktionschemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit Hochdosis-Melphalan behandelt wurden, bleiben trotz vielversprechender Ansprechraten enttäuschend. Ein Rezidiv tritt typischerweise innerhalb von Monaten nach der letzten Transplantation auf. Auch wenn mehrere neue Medikamente und Konzepte die therapeutischen Optionen für Patienten mit Rezidiven und sogar rezidiviert-refraktärer Erkrankung erweitert haben, ist im Allgemeinen die Dauer der Remission bei jeder erneuten Krankheitsprogression verkürzt. Erst kürzlich hat sich die große Bedeutung einer qualitativ hochwertigen Remission nach einer Induktionstherapie als prognostischer Marker für eine Verlängerung des erkrankungsfreien Intervalls und ein verlängertes Gesamtüberleben nach autologer Stammzelltransplantation gezeigt. Lenalidomid (Revlimid ) ist das erste der Thalidomid - Analoga, welches von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (Food and Drug Administration (FDA)) in letzter Zeit für die Behandlung sowohl des myelodysplastischen Syndroms als auch des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms zugelassen wurde. Am 14. Juni 2007 erhielt Lenalidomid von der EMEA die Zulassung für die EU zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. In zwei randomisierten Phase III-Studien waren Ansprechen, progressionsfreies Intervall und Gesamtüberleben von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom signifikant besser, wenn diese eine Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason erhalten hatten im Vergleich zu einer alleinigen Therapie mit Dexamethason. Unsere Gruppe führte ein Kombinationschemotherapie- Schema mit Lenalidomid, Adriamycin und Dexamethason (RAD-Therapieschema) als eine gut verträgliche und wirksame Behandlungsoption für mehrfach vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom ein. In einer Phase I/II Studie wurden als maximal tolerierte Dosis (MTD) für Lenalidomid 25 mg von Tag 1-21, für Adriamycin 9 mg/m 2 an vier aufeinander folgenden Tagen und eine gepulste Dexamethason-Dosis von 40 mg zweimal für die Dauer von jeweils 4 Tagen zusammen mit G-CSF Unterstützung ermittelt. Von den 47 Patienten der Phase II betrug der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (CR, Immunfixation negativ) sehr guter partieller Remission (VGPR) 74 %. Somit könnte RAD ein ideales Behandlungsschema darstellen, um eine erhebliche Anzahl von Patienten noch vor der Sammlung von peripheren Blutstammzellen und vor ihrem

2 DSMM XII Seite 2 von 10 Eintritt in die Transplantationsphase der Initialbehandlung in das Stadium einer minimalen Resterkrankung zu überführen. Mehrere Studien haben die Frage untersucht, ob eine Intensivierung der Transplantationsstrategie die Ergebnisse der Erstlinientherapie verbessern. Auf Grund der möglichen immunologischen Kontrolle von verbliebenen malignen klonalen Plasmazellen hat man die allogene Transplantation als der autologen Transplantation als überlegen eingeschätzt, jedoch waren die diesbezüglichen Ergebnisse nicht einheitlich. Ein wichtiger Grund hierfür ist wahrscheinlich die oftmals hinausgezögerte allogene Transplantation, die dann erst bei Patienten zum Einsatz kommt, die ein hohes Risiko für Infektionen aber eine große Tumorlast haben. In diesem Studienprotokoll wenden wir eine neuartige Risikodefinition an. Die Patienten werden an Hand von bestimmten Labor- und zytogenetischen Parametern in zwei Risikogruppen eingeteilt. Die Identifikation von zytogenetischen Risikofaktoren ist zurzeit in dynamischer Entwicklung begriffen, so dass einzelne Faktoren eine nur kurze Halbwertszeit haben. Bei Abwesenheit von numerischen strukturellen Chromosomenanormalien und von weiteren Laborwerten, die mit einem negativen Einfluss auf die Prognose einhergehen, werden die diesbezüglichen Patienten als sehr günstige Risikogruppe bezeichnet. Patienten mit bekannten zytogenetisch definierten ungünstigen prognostischen Risikofaktoren [del(17p), t(4;14) und t(14;16), del(13p), alle mit FISH Analyse ermittelt], mit IgA-Idiotyp, erhöhter LDH, beta-2-mikroglobulin, schwerer Anämie vermindertem Serumalbumin werden dem weniger günstigen Risikostatus zugeteilt. Diesen wird eine allogene Stammzelltransplantation von entweder einem HLA-identischen verwandten (MRD) nicht verwandten (MUD) Spender angeboten. Nach vier Zyklen RAD-Induktionstherapie werden bei allen Patienten mit Cyclophosphamid und Etoposid periphere Blutstammzellen mobilisiert und kryokonserviert. Sie erhalten dann den ersten Zyklus Hochdosis-Melphalan (200 mg/m 2 ) mit Retransfusion autologer Blutstammzellen.Gemäß den vorläufigen Daten und nach eigener Erfahrung scheint die Stammzellmobilisierung nicht durch vier Zyklen einer Lenalidomid enthaltenden Therapie beeinträchtigt zu werden. Die zweite Transplantation hängt dann ab von der Risiko-Stratifikation, der Verfügbarkeit eines Spenders und der Entscheidung des Patienten. Die Transplantation wird entweder als eine zweite autologe Transplantation nach Melphalan 200 mg/m 2 als allogene Transplantation mit reduzierter Konditionierungsintensität (RIC) mit Fludarabin (5 x 30 mg/m 2 ) und Treosulfan (3 x 14 g/m 2 ) durchgeführt. Die Lenalidomid Erhaltungstherapie beginnt für beide Transplantationsgruppen mit einer Anfangsdosis von 10 mg/tag und kontinuierlicher Verabreichung nach der hämatopoetischen Regeneration, bei Abwesenheit von GvHD (Gesamtgrad Grad II, Hautbeteiligung Grad II) und sofern keine infektiösen Komplikationen bestehen, im Falle einer allogenen Transplantation beginnend zwischen dem Tag 100 bis 180 nach der Transplantation. Die Lenalidomid Erhaltungstherapie soll für die Dauer von 12 Monaten durchgeführt werden. Studienziele: Primäres Ziel: Ermittlung der Wirksamkeit eines neuen Induktionsschemas (RAD: Kombination von Lenalidomid, Adriamycin und Dexamethason), gefolgt von einer risikodefinierten Transplantationsstrategie und nachfolgender Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten mit einem symptomatischen multiplen Myelom Sekundäre Ziele: Bewertung der Langzeit-Wirksamkeit und Sicherheit des Behandlungsschemas Studiendesign: Multizentrische, offene, prospektive, zweiarmige Phase II - Studie bei Patienten mit einem neu diagnostizierten multiplen Myelom, die eine Behandlung benötigen und geeignet sind, sich einer

3 DSMM XII Seite 3 von 10 autologen und allogenen peripheren Blutstammzelltransplantation zu unterziehen. Regeln für den Fall von unerwarteten Schwierigkeiten bei der Mobilisation und dem Anwachsen von autologen peripheren Blutstammzellen sind festgelegt. Zwei Interimsanalysen werden durchgeführt werden. Die Sicherheitsdaten werden von einem DSMC beurteilt werden. Ein- und Ausschlusskriterien: Die Ein- und Ausschlusskriterien folgen auf den Seiten 4 bis 9. Studienendpunkte Primäre: Ansprechrate (scr, CR, VGPR) bei Beginn der Lenalidomid-Erhaltungstherapie Sekundäre: Andere Wirksamkeitsparameter entsprechend den internationalen einheitlichen Kriterien für das Ansprechen inklusive dem objektiven Ansprechen (scr, CR, VGPR, PR), dem progressionsfreien Intervall (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) sowie dem Zeitintervall bis zur nächsten Anti-Myelom Therapie Inzidenz von unerwünschten Ereignissen mit Berücksichtigung von Art, Schwere und Beziehung zur Studienbehandlung Studiendauer: 4 Jahre Dosierungsschemata: RAD Chemotherapie (28-Tage Zyklus): Lenalidomid 25 mg, p.o., d 1-21 Adriamycin 9 mg/m², i.v., d 1-4, kont. 24 h Dexamethason 40 mg, p.o., d 1-4 und d Pegfilgrastim 6 mg, s.c., d6; Wh d 29 CE Chemotherapie: Cyclophosphamid 2500 mg/m 2, iv, d 1 Etoposid 200 mg/m 2 iv, d 1-3 G-CSF 5 µg/kg KGW s.c., beginnend d 5 Hochdosis Melphalan-Therapie: Melphalan 100 mg/m² und d, i.v., d - 3 und - 2 Transfusion von autologen Stammzellen Tag 0 Treosulfan/Fludarabin Konditionierung: Fludarabin 30 mg/m² und d, iv, Tag -6 bis -2 Treosulfan 14 g/m² und d, iv, Tag -6 bis -4 ATG Fresenius (S), nur MUD: 10 mg/kg KGW und d, iv, Tag-4 bis -2 Gesamte Stichprobengröße: 146 Patienten Versorgung mit der Studienmedikation: Lenalidomid wird als 5 mg, 10 mg und 25 mg Kapseln für die Dauer der klinischen Prüfung von der Firma Celgene Corporation zur Verfügung gestellt. Transplantation von allogenen Stammzellen Tag 0. (Herkunft: unmanipuliertes Knochenmark peripheres Blut) Lenalidomid Erhaltungstherapie: Lenalidomid 10 mg, p.o., täglich für die maximale Dauer von 12 Monaten Treosulfan (Ovastat ) wird von der Firma medac GmbH als Pulver zur Auflösung als Infusion (1000 mg und 5000 mg Treosulfan pro Fläschchen) zur Verfügung gestellt.

4 DSMM XII Seite 4 von 10 Ein- und Ausschlusskriterien: Wegen der Komplexität des Studienprotokolls sind die Ein- und Ausschlusskriterien in vier Unterabschnitte unterteilt: Einschlusskriterien 1. Grundsätzliche Einschlusskriterien (vor Beginn der RAD Induktionstherapie) 1. Intellektuelle Fähigkeit zum Verständnis der Patienteninformation und der Tragweite der Einwilligung, Einwilligungsfähigkeit zum Unterzeichnen der Einwilligungserklärung 2. Alter 18 und 65 Jahre zum Zeitpunkt des Unterzeichnens der Einwilligungserklärung 3. Fähigkeit, die vorgesehenen Studienbesuche und andere Protokollerfordernisse einzuhalten 4. Neu diagnostiziertes multiples Myelom mit den folgenden Diagnosekriterien: 4.1. Im Knochenmark 10 % monoklonale Plasmazellen (histologisch) und/ mit Biopsie bewiesenes Plasmozytom 4.2. Nachweis von monoklonalem Protein im Serum und/ Urin bei der Immunfixation 4.3. Mit dem multiplen Myelom in Beziehung stehende Endorganschäden, zumindest einer der folgenden: [C] erhöhte Kalziumwerte im Serum (> 11,5 mg/dl obere Grenze des Normalwertes) [R] Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl) [A] Anämie (Hb < 10 g/dl 2g/dL < normal) [B] Lytische Knochenläsionen diffuse, strähnige Osteoporose symptomatische Hyperviskosität rekurrente bakterielle Infektionen ( 2 pro Jahr) und messbare Krankheitsparameter IgG Myelom: Konzentration des monoklonalen Paraproteins (M-Protein) im Serum 1,0 g/dl Konzentration des M-Proteins im Urin 200 mg/24 Std. IgA Myelom: Konzentration des M-Proteins 0,5 g/dl Konzentration des M-Proteins im Urin 200 mg/24 Std. IgD Myelom: Konzentration des M-Proteins 0,05 g/dl Konzentration des M-Proteins im Urin 200 mg/24 Std. Leichtketten-Myelom: Konzentration des M-Proteins 1,0 g/dl Konzentration des M-Proteins im Urin 200 mg/24 Std. 5. Maximal zwei Zyklen einer nicht festgelegten Antimyelom-Therapie mit Ausschluss solcher, die Thalidomid enthalten (d.h. Dexamethason, AD, ID, VAD, VID, Melphalan/Prednison) 6. Kardiale Auswurffraktion (LVEF) mindestens 55%, beurteilt mit 2D- Echokardiographie innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Zyklus von RAD 7. DLCO mindestens 60 % im Vergleich zu Kontrollen von Personen gleichen Alters

5 DSMM XII Seite 5 von ECOG- Performance-Status 2 bei Studienbeginn 9. Laborwerte innerhalb der folgenden Bereiche: Anzahl der neutrophilen Leukozyten 1,5 x 10 9 /L Anzahl der Thrombozyten 75 x 10 9 /L Berechnete Kreatininclearance 50 ml/minute Gesamtbilirubin 1,5 mg/dl AST (SGOT) und ALT (SGPT) 2 x ULN 10. Gebärfähige Frauen müssen: o o Verstehen, dass die Studienmedikation ein potentielles teratogenes Risiko birgt Zustimmen (sowie in der Lage sein, dies einzuhalten), kontinuierlich eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden und zwar 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, während der gesamten Behandlung mit Studienmedikation (einschließlich Dosis- Unterbrechungen) und für weitere 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Studienmedikation, selbst bei Amenorrhoe. Diese Aussage trifft zu, sofern die Probandin sich nicht zu absoluter und kontinuierlicher Abstinenz verpflichtet, diese Verpflichtung ist monatlich erneut zu bestätigen. Als sichere Methode der Empfängnisverhütung gelten: * Implantat** Levonorgestrel-abgebendes Intrauterinpessar (IUS) ** Depot-Medroxyprogesteron-Acetat Sterilisation durch Tubenligatur o Geschlechtsverkehr ausschließlich mit männlichen Partnern, die sich einer Vasektomie unterzogen haben (Nachweis durch zwei negative Samen-Analysen) Ovulationshemmende ausschließlich Progesteron-basierte orale Kontrazeptiva (d. h. Desogestrel) * Wegen des erhöhten Risikos für venöse Thrombembolien bei Patienten mit Plasmozytom werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Sofern eine Probandin kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, muss sie zu einer der o.g. Methoden wechseln. Das erhöhte Risiko von venösen thrombembolischen Ereignissen bleibt noch 4-6 Wochen nach Beendigung der kombinierten oralen Kontrazeption bestehen. **Die prophylaktische Verabreichung von Antibiotika zum Zeitpunkt des Einsetzens des Implantats sollte aufgrund des Infektionsrisikos erwogen werden, insbesondere bei Patienten mit Neutropenie. Zustimmen, einen ärztlich überwachten Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mlu/ml durchführen zu lassen (im Zeitraum von höchstens 3 Tagen vor Beginn der Studienmedikation, wobei die Probandin seit mindestens 4 Wochen eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwendet). Eine Frau die Partnerin eines männlichen Patienten werden als gebärfähig eingestuft, solange sie nicht wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllen: Alter 50 Jahre und natürliche Amenorrhoe seit 1 Jahr (Amenorrhoe in Folge einer Tumortherapie schließt Gebärfähigkeit nicht aus), vorzeitige Ovarialinsuffizienz bestätigt durch einen spezialisierten Gynäkologen, frühere bilaterale Salpingo- Oophorektomie Hysterektomie, XY-Genotyp, Turner s Syndrom Uterusagenesie

6 DSMM XII Seite 6 von 10 Diese Vorgabe gilt auch für gebärfähige Frauen, die kontinuierlich absolute Abstinenz einhalten. o Zustimmen, alle 4 Wochen einen ärztlich überwachten Schwangerschaftstest durchführen zu lassen einschließlich der 4 Wochen nach Beendigung der Studienmedikation, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation durch Tubenligatur. Diese Tests sollen frühestens 3 Tage vor Beginn der nächsten Behandlungsphase durchgeführt werden. Diese Vorgabe gilt auch für gebärfähige Frauen, die kontinuierlich absolute Abstinenz einhalten. In Fällen, wo die sofortige Initiierung einer Therapie erforderlich ist, darf nicht sofort mit der RAD-Therapie begonnen werden. Stattdessen sollte eine gepulste Dexamethason Therapie (40 mg pro Tag an den Tagen 1-4, 9-12, 17-20) als Überbrückungstherapie zur Verhinderung einer weiteren Progression des Myeloms verabreicht werden. Männliche Patienten müssen: o o Alle Patienten müssen: Zustimmen Kondome zu benutzen, und zwar während der gesamten Behandlungsdauer mit Studienmedikation, während jeglicher Dosisunterbrechung und bis zu einer Woche nach Beendigung der Studientherapie sofern ihre Partnerinnen schwangere gebärfähige Frauen sind und keine Kontrazeption anwenden. Zustimmen, während der Behandlung mit Studienmedikation sowie für eine Woche nach Absetzen der Studienmedikation keinen Samen zu spenden. o Zustimmen, während der Behandlung mit Studienmedikation sowie eine Woche nach Absetzen der Studienmedikation kein Blut zu spenden. o Zustimmen, die Studienmedikation nicht an andere Personen weiterzugeben und dem Prüfarzt jegliche nicht verwendete Studienmedikation zurückzugeben. 11. Rezidivfrei von früheren malignen Erkrankungen Tumoren seit 5 Jahren mit Ausnahme von adäquat behandelten Basalzellkarzinom, Plattenepithelzellkarzinom der Haut Carcinomata in situ der Zervix der Brust 12. Bereitschaft, sich niedermolekulare Heparine (entweder Enoxaparin 40 mg einmal täglich Dalteparin IU einmal täglich) als prophylaktische Antikoagulationstherapie für die ersten sechs Monate nach Diagnosestellung/ Studieneinschluss zu verabreichen. Bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion müssen Messungen der Anti-Faktor-Xa-Aktivität durchgeführt werden. 13. Nicht mehr als zwei Zyklen einer gegen das Myelom gerichteten Standard- Chemotherapie; Plasmapherese wegen Hyperviskosität, Strahlentherapie wegen symptomatischen Frakturen chirurgische Maßnahmen wegen Kompressionssyndromen sind erlaubt. Die Patienten dürfen keine Progression unter konventioneller zytotoxischer Vorbehandlung haben. 14. Die Patienten müssen willens und dazu in der Lage sein, sich einer autologen und (für den Fall der Zuordnung in den autologen-allogenen Arm), sich einer allogenen Transplantation zu unterziehen

7 DSMM XII Seite 7 von Verfügbarkeit von Knochenmarkproben für die Bewertung von zytogenetischen Faktoren mit FISH-Analyse (in zentralem diagnostischem Labor). 2. Einschlusskriterien für die autologe Stammzelltransplantation (CE und Hochdosis-Melphalan ein zwei Zyklen in Abhängigkeit von der Risikostratifikation) 16. Stabile Erkrankung besser (SD) bei der Beurteilung nach vier Zyklen RAD 17. Serologisch HIV-negativ und kein Nachweis von Hepatitis Typ A, Typ B, C Treponema pallidum 18. Adäquate Anzahl an CD34 peripheren Blut-Vorläuferzellen (PBPCs), gesammelt vor dem ersten Zyklus von Hochdosis-Melphalan: mind. 4 x 10 6 CD34+/kg KGW 19. Keine aktive Infektion schwere Organbeeinträchtigung 20. Anzahl der neutrophilen Leukozyten 1,0 x 10 9 /L 21. Thrombozytenzahl 75 x 10 9 /L 3. Einschlusskriterien für allogene Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit Treosulfan/Fludarabin (Gruppe mit weniger günstigem Risiko) 22. Verfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisters (MRD) nicht verwandten Spenders (MUD). HLA-Identität wird durch die folgenden Marker definiert: HLA-A, HLA-B, HLA_DRB1, HLA-DQB1 23. Schriftliche Einverständniserklärung des Spenders zur Mobilisierung und Sammlung seiner Stammzellen und zur Sammlung seiner Lymphozyten 24. Der Spender ist HIV-negativ, kein Nachweis von Hepatitis Typ A, B, C Treponema pallidum 25. Transplantatgröße (unbearbeitet) - Knochenmark: 2-10 x 10 6 CD34+ - Zellen / kg KGW des Empfängers 2 x 10 8 kernhaltige Zellen kg KGW des Empfängers - peripheres Blut:4 10 x 10 6 CD34+ - Zellen /kg KGW des Empfängers 26. Falls weiblicher Spender: negativer Schwangerschaftstest 27. Kein Myokardinfarkt schwere kardiale Arrhythmie (Lown Stadium 4b) 28. Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Treosulfan und/ Fludarabin 29. Kein Pleuraerguss Aszites > 1,0 L 30. Keine aktuellen malignen Erkrankungen maligne Tumoren 31. Serologisch Hochrisiko- Parameter und/ zytogenetische Abnormalitäten: wenigstens eines der folgenden serologischen Parameter: Serum-Beta-2 Mikroglobulin 3,5 mg/l LDH-Wert oberhalb des oberen Wertes des Normalbereiches (ULN) Serumalbumin 3,5 g/dl IgA Isotyp Hämoglobinwert < 10,0 g/dl

8 DSMM XII Seite 8 von 10 und / wenigstens eines der folgenden chromosomalen Merkmale in der FISH- Interphase: del(13) t(4;14) del(17p) t(14;16) 4. Einschlusskriterien für die Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach zweimaliger Hochdosis-Melphalan Therapie zweimaliger Transplantation (autologallogen; in der Hochrisikogruppe) 32. Abschluß beider Transplantationen wie im Protokoll vorgesehen 33. Im Falle einer zweimaligen Hochdosis-Melphalan Therapie: wenigstens 8 Wochen und nicht mehr als 16 Wochen nach dem Ende der zweiten Transplantation 34. Im Falle einer autolog-allogenen Transplantation: wenigstens 100 Tage und nicht mehr als 180 Tage nach dem Ende der letzten Transplantation 35. Hämatologisches Engraftment nach dem letzten Transplantat Anzahl der neutrophilen Leukozyten 2,0 x 10 9 /L Thrombozyten 75 x 10 9 /L 36. keine offenkundigen Anzeichen einer Progression des muliplen Myeloms 37. Für Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation: GVHD insgesamt II, keine Immunsuppressiva außer Kortikosteroiden (Äquivalent von 2 mg/kg KGW Methylprednison weniger), Haut GVHD II, Ausschluss von infektiösen Komplikationen, Mikroangiopathie anderen schweren Transplantat bezogenen Komplikationen Ausschlusskriterien 1. Grundsätzliche Ausschlusskriterien (für die RAD Induktionstherapie) 1. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, Abweichung von Laborwerten psychiatrische Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten zum Erteilen der Einwilligung durch seine Unterschrift in der Einwilligungserklärung einschränken 2. Progressive Erkrankung (PD) nach der initialen Behandlung mit z.b. Dexamethason, Dexamethason-Anthrazyklin-Kombinationen Mephalan/Prednison. Diese Patienten werden als an refraktärer Erkrankung leidend eingestuft, die Behandlung von refraktärer Erkrankung ist kein Endpunkt des Studienprotokolls 3. Schwangere und stillende Frauen 4. Jeder Zustand, einschließlich des Bestehens von Laborabnormalitäten, welche den Patienten einem nicht akzeptablen Risiko aussetzt, falls er/sie an der Studie teilnimmt die Bewertung von Daten der Studie beeinträchtigen könnte 5. Verwendung einer anderen experimentellen Substanz experimentellen Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der Baseline- Untersuchung 6. Neuropathie einer Schwere Grad 2

9 DSMM XII Seite 9 von Bekannte Hypersensitivität gegen Thalidomid 8. Entwicklung eines Erythema nodosum, sofern dieses durch ein desquamatives Exanthem während der Einnahme von Thalidomid ähnlicher Medikamente charakterisiert ist 9. Jede frühere Behandlung mit Lenalidomid 10. HIV-positiv infektiöse Hepatitis Typ A, B, C bei serologischer Testung 2. Ausschlusskriterium für den zweiten Zyklus von Hochdosis-Melphalan- Therapie 11. Der zweite Zyklus von Hochdosis-Melphalan darf nur begonnen werden, wenn zusätzlich zu den für die Stammzelltransplantation erforderlichen Zellen noch eine Sicherheitsreserve von wenigstens 2 x 10 6 CD34+- Zellen des Patienten vorhanden sind, die im Falle eines Nichtanwachsens/einer Abstoßung des Transplantates benutzt werden kann. 3. Ausschlusskriterien für die allogene Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit Treosulfan/Fludarabin (Gruppe mit dem ungünstigerem Risikoprofil) 12. Serumkreatinin trotz Konditionierung 2,0 mg/dl

10 DSMM XII Seite 10 von 10 Abbildung 1: Studiendesign * if patient s choice and if HLAmatched donor available Less favourable * Allo-SCT Treo/Flu R-Maint. RAD RAD RAD RAD Restaging CE Mel 200 mg/m² Very Favourable Mel 200 mg/m² R-Maint. d 29 d 85 d 135 PBSCT 12 months d 1 d 57 d days days days