Prostaglandinrezeptors und von proinflammatorischen Zytokinen.

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1 Faktenblatt: Vitamin D Mai 2015 Verantwortlich: PD Dr. J. Hübner, Prof. K. Münstedt, Prof. O. Micke, PD Dr. R. Mücke, Prof. F.J. Prott, Prof. J. Büntzel, Prof. V. Hanf, Dr. C. Stoll Methode/Substanz Calcitriol hat verschiedene antiinflammatorische Wirkungen. Es hemmt die Synthese von Prostaglandinen und die Expression der COX-2, führt zur Heraufregulation der Hydroxyprostaglandindehydrogenase sowie zur Herabregulation des Prostaglandinrezeptors und von proinflammatorischen Zytokinen. Wirksamkeit in Bezug auf den Verlauf der Tumorerkrankung Epidemiologische Studien zur Inzidenz von Tumorerkrankungen zeigen, dass möglicherweise nicht allein die Vitamin-D-Zufuhr oder die erreichten 25(OH)DSpiegel alleine das Ergebnis bestimmen, sondern dass Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptors einen entscheidenden Einfluss haben. Ob dies auch für den Einfluss von Vitamin D bei bereits erkrankten Patienten gilt, wurde bisher nur in ersten Studien untersucht. In einem systematischen Review zum Einfluss des Vitamin-D-Spiegels auf das Überleben von Tumorpatienten wurde eine positive Wirkung insbesondere für kolorektale Karzinome belegt (Pilz 2013). Weitere Daten eines systematischen Reviews mit Metaanalyse von 2330 Patienten mit kolorektalem Karzinom und 4413 Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen eine signifikante Verminderung der tumorspezifischen- und der Gesamtmortalität in der höchsten im Vergleich zu niedrigsten Quintile (HR 0.71; 95% CI bzw. HR 0.65; 95% CI ) (Maalmi 2014). 1

2 Mammakarzinom Während eine Fallkontrollstudie keine Korrelation zwischen der Rezidivrate und dem 25(OH)D-Spiegel beim Mammakarzinom zeigt (Jacobs 2011), zeigen drei Kohortenstudien, davon eine aus Deutschland, dass höhere Konzentrationen mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert sind (Goodwin 2009, Vrieling 2011, Villasenor 2013). Eine gepoolte Analyse von vier Kohortenstudien belegt ebenfalls die verminderte Rezidivrate, allerdings nur bei östrogenrezeptorpositiven, nicht bei östrogenrezeptornegativen Patientinnen (Poole 2013). Prostatakarzinom In einem systematischen Review wurden randomisierte doppelblind plazebokontrollierte Studien mit Nahrungsergänzungsmitteln bei Patienten mit Prostatakarzinom untersucht. Acht RCTs wurden eingeschlossen. Die untersuchten Supplemente beinhalteten Isoflavone, Selen, Vitamin D, Kombinationen aus Antioxidantien mit Carotinoiden, Lycopin, Spurenelementen, Phytoöstrogenen und Vitaminen sowie Coenzym Q10 und ACC. Fünf RCTs zeigten keinen signifikanten Effekt im Vergleich zu Placebo, zwei berichten eine signifikante Verminderung des PSA-Spiegels durch eine Kombination von Antioxidantien, Isoflavonen, Lycopin, Spurenelementen und pflanzlichen Östrogenen sowie Vitaminen. Eine RCT zeigt keinen Unterschied in den PSA-Spiegeln (Posadzki 2013). In einer doppelblind randomisierten Studie erhielten Patienten vor radikaler Prostatektomie Vitamin D3 in unterschiedlichen Dosierungen (400, oder IU/d). Es zeigte sich kein Einfluss auf Ki67. In den höheren Vitamin-D- Dosierungen waren die PSA-Spiegel niedriger (Wagner 2013). Bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Active Surveillance zeigte sich kein Einfluss des Vitamin-D-Spiegels auf die PSA-Verdopplungszeit (Gilbert 2012). Zwei doppelblind placobokontrollierte randomisierte Studien zeigten, dass hochdosiertes Calcitriol das Ansprechen von Patienten auf Docetaxel signifikant verbessert (Beer 2005b, Beer 2007). 2

3 Eine gleichartige Studie konnte jedoch keine Überlegenheit von Calciferol gegenüber Placebo belegen (Attia 2008). In einer weiteren randomisierten Studie wurde Docetaxel mit hochdosiertem Calcitriol gegen Docetaxel mit Prednison getestet. Die Studie wurde wegen einer höheren Mortalität im experimentellen Arm abgebrochen (Scher 2011). Die beiden Docetaxel- Regime unterschieden sich jedoch, da im Calcitriol-Arm wöchentliches Docetaxel und im Prednison-Arm dreiwöchentliches Docetaxel eingesetzt wurde. Eine randomisierte kontrollierte Studie verglich Dexamethason alleine mit Dexamethason und Calcitriol. Hier ergab sich kein Vorteil (Trump 2006). Zwei Fallkontrollstudien zeigten eine Erhöhung des Risikos für ein Prostatakarzinom bei höheren Vitamin-D-Spiegeln (Albanes 2011), (Meyer 2013). Bronchialkarzinom Der 25(OH)Vitamin-D-Spiegel korreliert mit dem Gesamtüberleben und dem rezidiv- freien Überleben (Zhou 2007). Kolorektales Karzinom Höhere 25(OH)D-Spiegel korrelieren mit einer niedrigeren tumorspezifischen Mortalität und Gesamtmortalität (Fedirko 2012). Eine Metaanalyse zeigt, dass höhere 25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D]- Konzentrationen mit einer niedrigeren tumorspezifischen Mortalität assoziiert sind. Der Vergleich der höchsten zu niedrigsten Quintile ergibt eine OR von 0,63, p<0,0001 (Mohra 2014). Lymphome Eine sekundäre Analyse von Daten der Teilnahme der RICOVER-60 study bei älteren Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen zeigte, dass mit höheren Vitamin D-Spiegeln die Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, ein höheres 3

4 3-Jahres ereignisfreies- und Gesamtüberleben hatten (59% vs. 79%) (Bittenbring 2014). Wirksamkeit als supportive Therapie Muskuloskelettale Beschwerden unter Aromataseinhibitoren In einer randomisierten doppelblind placebokontrollierten Studie erhielten Patientinnen mit muskuloskelettalen Beschwerden unter Aromataseinhibitoren in Anpassung an den 25(OH)Vitamin D-Spiegel hochdosiertes Vitamin D3 oder Placebo. Es kam zu einer signifikanten Verbesserung der Beschwerden. Die Knochendichte am Femurhals nahm in der Placebogruppe ab, nicht in der Verumgruppe (Rastelli 2011). Interaktionen Calcitriol und verschiedene Chemotherapeutika wirken synergistisch. Unerwünschte Wirkungen Wurden bisher bei Tumorpatienten nicht beschrieben. Kontraindikationen Sind nicht bekannt. Literatur Albanes D et al. Serum 25-hydroxy vitamin D and prostate cancer risk in a large nested case-control study. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev (2011): Attia S et al. Randomized, double-blind phase II evaluation of docetaxel with or without doxercalciferol in patients with metastatic, androgen-independent prostate cancer, Clin Cancer Res, 2008 Arp 15;14(8): Beer TM et al. Ascent: the androgen-independent prostate cancer study of calcitriol enhancing taxotere, BJU Int. 2005b Sep, 96(4):

5 Beer TM et al. Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer, ra report from the ascent, Investigators, J Clin oncol 2007 Feb 20, 25 (6), Bittenbring JT, Neumann F, Altmann B, Achenbach M, Reichrath J, Ziepert M, Geisel J, Regitz E, Held G, Pfreundschuh M. Vitamin D deficiency impairs rituximab-mediated cellular cytotoxicity and outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with but not without rituximab. J Clin Oncol Oct 10;32(29): doi: /JCO Epub 2014 Aug 18 Fedirko V et al. Prediagnostic 25-Hydroxyvitamin D, VDR and CASR Polymorphisms, and Survival in Patients with Colorectal Cancer in Western European Populations. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. (2012). Gilbert R et al. Predictors of 25-hydroxyvitamin D and its association with risk factors for prostate cancer: evidence from the prostate testing for cancer and treatment study. Cancer Causes Control 23.4 (2012): Goodwin PJ et al. Prognostic effects of 25-hydroxyvitamin D levels in early breast cancer. J.Clin.Oncol (2009): Jacobs ET et al. Vitamin D and breast cancer recurrence in the Women's Healthy Eating and Living (WHEL) Study. Am.J.Clin.Nutr (2011): Maalmi H, Ordóñez-Mena JM, Schöttker B, Brenner H. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and survival in colorectal and breast cancerpatients: systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Cancer May;50(8): Meyer HE et al. Vitamin D, season, and risk of prostate cancer: a nested case-control study within Norwegian health studies. Am.J.Clin.Nutr (2013): Mohra SB, Gorham ED, Kim J, Hofflich H, Cuomo RE, Garland CF. Could Vitamin D sufficiency improve the survival of colorectal cancer patients? J Steroid Biochem Mol Biol Dec 19. pii: S (14) Pilz S et al. Vitamin d and cancer mortality: systematic review of prospective epidemiological studies. Anticancer Agents Med Chem Jan 1;13(1):

6 Poole EM et al. Postdiagnosis supplement use and breast cancer prognosis in the After Breast Cancer Pooling Project. Breast Cancer Res Treat Jun;139(2): doi: /s Epub 2013 May 10. Posadzki P et al. Dietary supplements and prostate cancer: a systematic review of double-blind,placebo-controlled randomised clinical trials. Maturitas Jun;75(2): doi: /j.maturitas Epub 2013 Apr 6. Rastelli AL, Taylor ME, Gao F, Armamento-Villareal R, Jamalabadi-Majidi S, Napoli N, Ellis MJ.Vitamin D and aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms (AIMSS): a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Breast Cancer Res Treat Aug;129(1): doi: /s Epub 2011 Jun 21. Scher HI, Jia X, Chi K, de Wit R, Berry WR, Albers P, Henick B, Waterhouse D, Ruether DJ, Rosen PJ, Meluch AA, Nordquist LT, Venner PM, Heidenreich A, Chu L, Heller G. Randomized, open-label phase III trial of docetaxel plus highdose calcitriol versus docetaxel plus prednisone for patients with castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol Jun 1;29(16): doi: /JCO Epub 2011 Apr 11. Trump DL et al. Phase II trial of high-dose, intermittent calcitriol (1,25 dihydroxyvitamin D3) and dexamethasone in androgen-independent prostate cancer, Cancer 2006 May 15, 106(10): Villaseñor A et al. Associations of serum 25-hydroxyvitamin D with overall and breast cancer-specific mortality in a multiethnic cohort of breast cancer survivors. Cancer Causes Control Apr;24(4): doi: /s Epub 2013 Jan 30. Vrieling A et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and postmenopausal breast cancer survival: a prospective patient cohort study. Breast Cancer Res (2011): R74. Wagner D et al. Randomized Clinical Trial of Vitamin D3 Doses on Prostatic Vitamin D Metabolite Levels and Ki67 Labeling in Prostate Cancer Patients. J Clin Endocrinol Metab Mar 5. [Epub ahead of print]. Zhou W et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non small-cell lung cancer patients, J Clin Oncol 2007 Feb 10, 25 (5),

7 Die Faktenblätter sind nach Kriterien der Evidenzbasierten Medizin erstellt. Angaben beziehen sich auf klinische Daten, in ausgewählten Fällen werden präklinische Daten zur Evaluation von Risiken verwendet. Um die Informationen kurz zu präsentieren, wurde auf eine abgestufte Evidenz zurückgegriffen. Im Falle, dass systematische Reviews vorliegen, sind deren Ergebnisse dargestellt, ggf. ergänzt um Ergebnisse aktueller klinischer Studien. Bei den klinischen Studien wurden bis auf wenige Ausnahmen nur kontrollierte Studien berücksichtigt. Die Recherche erfolgte systematisch in Medline ohne Begrenzung des Publikationsjahres mit einer Einschränkung auf Publikationen in Deutsch und Englisch. 7