Prävention des Typ-2-Diabetes mellitus: Bewährtes und Neues

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1 107 Prävention des Typ-2-Diabetes mellitus: Bewährtes und Neues Prevention of type 2 diabetes mellitus: established and new aspects Autoren R. A. Ritzel 1 B. Isermann 1 H. J. Woerle 2 Institut 1 Medizinische Klinik I, Universität Heidelberg 2 Medizinische Klinik II, Klinikum Großhadern, Ludwigs-Maximilian Universität München Einleitung Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine Erkrankung mit zunehmender Prävalenz, die trotz der zahlreichen Therapiemöglichkeiten regelhaft einen chronischen progredienten Verlauf nimmt, mit mikro- und makrovaskulären Komplikationen assoziiert ist, Morbidität und Mortalität der betroffenen Personen steigert und hohe Kosten für die Gesundheitssysteme verursacht. Übergewicht und Adipositas betrifft in Deutschland 0% bzw. 14% der Erwachsenen [1] und ist als Risikofaktor eng mit der hohen Diabetesprävalenz verknüpft. Kurative Therapieprinzipien stehen für den Diabetes mellitus bislang nicht zur Verfügung. Die Primärprävention von Diabetes mellitus und Adipositas ist daher ein wichtiges Ziel, das in der Vergangenheit wiederholt formuliert wurde [16, 24, 32, 34] und auch im Rahmen des Nationalen Aktionsforums Diabetes mellitus breite Unterstützung findet. Ein dreistufiges Interventionskonzept soll zunächst Personen mit einem gesteigerten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus identifizieren, um dann eine präventive Behandlung zu initiieren, die auf einer Umstellung des Lebensstils basiert. Anschließend ist eine langfristige und kontinuierliche Weiterbetreuung vorgesehen. Eine breite, erfolgreiche praktische Umsetzung von Präventionskonzepten mit Lebensstil-Intervention außerhalb von klinischen Studien steht noch aus. Kosten-/Nutzenanalysen zeigen aber, dass Diabetesprävention durch Lebensstilintervention aus gesundheitsökonomischer Sicht kosteneffektiv sein kann [8]. Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Weiterentwicklung von pharmakologischen Präventionsstrategien, die jedoch bislang nicht zugelassen sind. Aus pathophysiologischer Sicht ist es sinnvoll, Störungen des Glukosestoffwechsels möglichst frühzeitig zu behandeln, da selbst geringfügige Erhöhungen insbesondere der postprandialen Blutzuckerkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Gesamtmortalität einhergehen [13]. So kommt es z.b. bereits bei normalem HbA 1c (< 6%) pro 1% HbA 1c -Anstieg zu einem deutlichen Anstieg (um 40 0 mg/dl) der postprandialen Glukosekonzentrationen, wohingegen die Nüchternblutzuckerkonzentrationen nur minimal erhöht sind [39]. Diabetesprävention durch Lebensstil- Intervention Durch eine Reihe von internationalen Studien (DPS, DPP, Da Qing, IDPP-1) ist belegt (Tab. 1), dass durch eine Umstellung des Lebensstils die Primärprävention des Diabetes mellitus Typ 2 möglich ist. In der Finnischen Diabetes Prevention Study (DPS) wurden Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) entweder in eine Interventions- oder eine Kontrollgruppe randomisiert [37]. Die Intervention bestand aus einer individualisierten Ernährungsberatung (7 Termine im ersten Jahr der Studie und 4 pro Jahr im weiteren Verlauf) und einem individualisierten Sportprogramm, das zur Motivationssteigerung der Teilnehmer auch die Organisation von Gruppenveranstaltungen (Wandern) und Wettkämpfen zwischen den Studienzentren beinhaltete. Diese Intervention war gut geeignet, das Auftreten eines Diabetes mellitus zu verhindern, nach einem mittleren Follow-Up von 3,2 Jahren wurde das Diabetesrisiko um 8% reduziert. Im amerikanischen Diabetes Prevention Program (DPP), das in einem Untersuchungsarm ebenfalls eine intensive Lebensstilintervention beinhaltete, zeigte sich eine vergleichbare Reduktion der Diabetesinzidenz um 8% [18]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Personen mit IGT durch Lebensstil-Intervention auch in der Chinesischen Da Qing Studie [23] und dem Indischen Diabetes Prevention Program (IDPP-1) erzielt. Diabetologie Schlüsselwörter qdiabetes qprävention qbetazellen Key words qdiabetes qprevention qbeta-cells eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI 10.10/s Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenz Dr. med. Robert A. Ritzel Medizinische Klinik I Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel /63622 Fax 06221/ Robert.Ritzel@med.uniheidelberg.de

2 108 Übersicht Review article Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die praktischen Ziele einer primären Diabetesprävention durch Umstellung des Lebensstils formuliert [16]: 3 Reduktion des Körpergewichts um mindestens %, 3 Steigerung der körperlichen Aktivität auf 30 Minuten Dauer pro Tag an mindestens Tagen in der Woche, 3 ausgewogene Ernährung mit einem Gesamtfettanteil von < 30% der aufgenommenen Energie, einem Anteil gesättigter Fettsäuren < 10% und einem hohen Anteil (1 g/1000 kcal) von Faser- und Ballaststoffen. Diese Ziele stehen jedoch im Gegensatz zur Entwicklung der jeweiligen Parameter in der Bevölkerung. Es wird eine Herausforderung sein, in Zukunft gerade die Personen, die u.a. durch einen von den o.g. Eckpunkten abweichenden Lebensstil ein erhöhtes Diabetesrisiko entwickelt haben, zur langfristigen Änderung ihrer Gewohnheiten zu überzeugen. Diabetesprävention durch Umstellung oder besser Erlernen eines bestimmten Lebensstils sollte schon beginnen, bevor das individuelle Diabetesrisiko durch Bewegungsmangel und falsche Ernährung erhöht wird, z.b. durch intensive Förderung von Ernährungs- und Sportprogrammen in Kindergärten und Schulen. Modellprojekte zur Diabetesprävention, die die o.g. Empfehlungen zur Lebensstil-Intervention in ein dreistufiges Interventionskonzept (Identifikation von Risikogruppen, Intervention, langfristige Weiterbetreuung) integrieren, untersuchen derzeit, ob eine Implementierung der Diabetesprävention in die klinische Praxis möglich ist [33]. Für eine erfolgreiche Diabetesprävention sind Behandlungsmethoden erforderlich, die bei den betroffenen Personen eine hohe Akzeptanz haben. Dies trifft erfahrungsgemäß eher für die pharmakologischen Interventionen, als für die Lebensstil-Intervention zu. Insgesamt liegt die Number needed to treat (NNT) der pharmakologischen Diabetesprävention mit Metformin oder Acarbose höher als bei einer Lebensstil-Intervention, für die Thiazolidindione jedoch in einem vergleichbaren Bereich. Basierend auf diesen Daten erscheint es daher sinnvoll, insbesondere die Kombination aus Lebensstil-Intervention und Thiazolidindion für die Prävention des Typ-2-Diabetes zu untersuchen. Dadurch würden allerdings höhere Kosten entstehen, die die Kosteneffektivität von Diabetesprävention in Frage stellen. Einschränkend für eine breite praktische Anwendung einer pharmakologischen Diabetesprävention können auch unerwünschte Wirkungen sein. Im Rahmen der Einnahme von Rosiglitazon im DREAM-Trial traten z.b. im Vergleich zur Plazebogruppe neben einer Gewichtszunahme von 2,2 kg auch vermehrt Fälle von Herzinsuffizienz auf (0,% versus 0,1% der Personen; dies entspricht einer Hazard Ratio von 7,0) [14]. Da von der DREAM-Studie Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung explizit ausgeschlossen wurden, ist damit zu rechnen, dass der Anteil von Patienten mit Herzinsuffizienz unter Behandlung mit Rosiglitazon höher liegt, wenn alle Patienten mit einem erhöhten Diabetesrisiko behandelt werden. Wie von den Autoren der Studie gefordert, müssen daher weitergehende Untersuchungen klären, welche Personen ein besonderes Risiko für die Entwicklung einer spezifischen Nebenwirkung (z.b. Herzinsuffizienz) besitzen. Ein weiterer Aspekt, der den Einsatz von Glitazonen einschränken könnte, ist eine erhöhte Frakturrate bei Frauen während einer Therapie mit Rosiglitazon [17]. Eine kürzlich publizierte rankurzgefasst Die Lebensstil-Intervention ist eine wirksame Strategie zur Primärprävention des Typ-2-Diabetes, erfordert jedoch aufgrund einer eher geringen Therapieadhärenz ein intensives Engagement aller an der Patientenversorgung beteiligten Institutionen. Diabetesprävention durch pharmakologische Intervention Bezüglich der Prävention eines Diabetes mellitus Typ 2 besitzen Metformin, Acarbose und Thiazolidindione eine in prospektiv randomisiert durchgeführten Studien belegte Wirkung (Tab. 1). Metformin wurde in der DPP-Studie im Vergleich zu Lebensstil- Intervention und Plazebo untersucht und hat die Diabetesinzidenz bei Personen mit IGT oder Impaired Fasting Glucose (IFG) nach einem mittleren Follow-Up von 2,8 Jahren im Vergleich mit Plazebo um 31% reduziert [18]. Im direkten Vergleich ist Metformin jedoch nur halb so wirksam wie eine Modifikation des Lebensstils. In der IDPP-1-Studie ist Metformin ebenfalls mit einer Lebensstil-Intervention bei Personen mit IGT verglichen worden [28]. Die Risikoreduktion für das Auftreten eines Diabetes mellitus lag nach 2, Jahren bei 26,4% (Metformin) bzw. 28,% (Lebensstil-Intervention). Die Kombination beider Prinzipen hatte keinen zusätzlichen Effekt (Risikoreduktion von 28,2%). Im STOP-NIDDM Trial wurde Acarbose bei Personen mit IGT im Vergleich zu Plazebo untersucht [7]. Acarbose hat nach Tab. 1 Number needed to treat (NNT) in wichtigen Präventionsstudien des Diabetes mellitus Typ 2. Studie Patienten Untersuchtes Prinzip NNT Zitat mit DPS IGT Lebensstil-Intervention 8/3,2 J [37] DPP IGT Lebensstil-Intervention 7/3 J [18] Da Qing IGT Lebensstil-Intervention 4/6 J [23] IDPP-1 IGT Lebensstil-Intervention 6,4/2, J [28] STOP-NIDDM IGT Acarbose 11/3,3 J [7] DPP IGT Metformin 14/3 J [18] IDPP-1 IGT Metformin 6.9/2, J [28] TRIPOD GDM Troglitazon 6/2, J [2] DREAM IFG/IGT Rosiglitazon 7/3 J [14] IDPP-1 IGT Lebensstil-Intervention und Metformin 6./2, J [28] IGT = Impaired Glucose Tolerance (gestörte Glukosetoleranz), GDM = Anamnese für einen Gestations-Diabetes mellitus, IFG = Impaired Fasting Glucose (erhöhte Nüchternglukose), J=Jahre einem mittleren Follow-Up von 3,3 Jahren die Diabetesinzidenz um 2% reduziert. Auch hier bleibt festzuhalten, dass im indirekten Vergleich eine Lebensstilintervention wirksamer ist, die Entstehung eines Diabetes mellitus zu verhindern. Von den Thiazolidindionen sind das mittlerweile vom Markt genommene Troglitazone und Rosiglitazon in Risikogruppen für die Entwicklung eines Diabetes mellitus untersucht. Troglitazon (TRIPOD Studie) hat bei Frauen mit früherem Gestationsdiabetes nach einem mittleren Follow-Up von 2, Jahren im Vergleich zu Plazebo die Diabetesinzidenz um 0% gesenkt [2]. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde auch für Rosiglitazon berichtet (DREAM Trial), die Diabetesinzidenz wurde bei Personen mit IGT und/ oder IFG nach einem mittleren Follow-Up von 3 Jahren um etwa 60% gesenkt [14]. Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: R. A. Ritzel et al., Prävention des Typ-2-Diabetes

3 109 domisierte Untersuchung berichtet, dass eine Therapie mit Rosiglitazon bei Frauen bereits nach 14 Wochen zu einer 2%-igen Reduktion der Knochendichte am Schenkelhals führt [1]. Weitere Studien sind erforderlich, um die pathophysiologischen Zusammenhänge genau zu verstehen und Risikopersonen (Alter, Begleiterkrankungen) zu identifizieren. Ebenso muss geklärt werden, ob durch Medikamente, deren Wirksamkeit zur Prävention eines Diabetes mellitus primär anhand des Glukosestoffwechsels beurteilt wird, langfristig auch das Auftreten von mikro- und makrovaskulären Folgeerkrankungen beeinflusst wird, da Folgeerkrankungen pathogenetisch nicht ausschließlich mit dem Glukosemetabolismus bzw. der Manifestation eines Diabetes mellitus gekoppelt sind. In der DREAM-Studie war dies bei kardiovaskulären Ereignissen nicht der Fall, die Beobachtungsdauer und die Ereignisrate waren jedoch niedrig [14]. Eine weitere Frage ist, ob medikamentöse Präventionsstrategien auch bei langfristiger Einnahme sicher sind. Die vorliegenden Studien sind überwiegend mit Personen im mittleren Alter von 0 Jahren über 3 Jahre durchgeführt worden. Viele Personen, die ein erhöhtes Diabetesrisiko aufweisen, sind jedoch jünger und müssten die Pharmaka möglicherweise über viele Jahre bis zu Jahrzehnten einnehmen. In diesem Zusammenhang ist es außerdem wichtig, ob die Medikamente einen nachhaltigen Effekt auf den Glukosestoffwechsel haben, d.h. auch nach Beendigung der Therapie vor der Entstehung eines Diabetes mellitus schützen. Bei Acarbose [7], Metformin [18], Troglitazon [2] und Rosiglitazon war dies nicht der Fall, so dass mit diesen Substanzen eine Dauertherapie notwendig wäre. Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung als Follow-Up der Finnischen DPS-Studie zeigte interessanterweise, dass eine Lebensstil-Intervention dagegen nach Beendigung der aktiven Studie die Diabetesinzidenz anhaltend reduziert [21] vermutlich, weil einige Komponenten der Intervention (Ernährung, körperliche Aktivität) tatsächlich langfristig in den Lebensstil integriert wurden. kurzgefasst Mehrere Substanzen (Acarbose, Metformin, Glitazone) sind bei Risikopatienten geeignet, die Diabetesmanifestation zu verzögern. Offene Fragen sind die langfristige Sicherheit der Medikamente, die Wirkung auf diabetische Folgeerkrankungen und die Kosteneffektivität. Ausblick Ein wichtiger Aspekt bei der zukünftigen Beurteilung der Wirksamkeit unterschiedlicher Substanzen ist der protektive Effekt an den Betazellen. Morphometrische Analysen von humanen Autopsiepankreata haben nämlich gezeigt, dass nicht nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ein Betazellmangel vorliegt, sondern auch bei Personen mit IFG [4]. Im Vergleich zu stoffwechselgesunden Personen findet sich bei IFG ein Betazelldefizit von 0%. Die Ursache dafür ist bislang nicht geklärt, longitudinale Untersuchungen fehlen. In Frage kommt, dass die Betazellmasse bei diesen Personen a priori, d.h. lebenslang reduziert war, oder dass es durch einen oder mehrere Faktoren zu einer Reduktion einer zuvor normalen Betazellmasse kommt. Bei Personen mit manifestem Diabetes mellitus findet sich eine Steigerung der Betazellapoptose ohne Einschränkungen der regenerativen Mechanismen (Inselneogenese, Replikation) [4], so dass möglicherweise analog zum Tiermodell [3,26] ein vermehrter Betazellverlust auch schon vor Diabetesmanifestation eine Adaption der Betazellmasse an einen chronisch gesteigerten Insulinbedarf verhindert. Eine Aufklärung der Kausalzusammenhänge wird beim Menschen vermutlich auch langfristig nicht möglich sein, da die Techniken zur Analyse des Betazell-Turnovers fixiertes und entsprechend markiertes Gewebe erfordern, das aufgrund der möglichen Komplikationen nicht durch wiederholte Pankreasbiopsien gewonnen werden kann und in Form eines relativ kleinen Biopsiezylinders auch nicht ausreichend repräsentativ wäre. Bei einer erfolgreichen Betazellkompensation, das zeigen die Analysen der Inselmorphologie bei adipösen nicht-diabetischen Personen, erfolgt im Pankreas eine Expansion der Betazellmasse um 0% [4]. Daraus resultiert die wichtige Frage wie viel Betazellmasse der Mensch denn für die Stabilisierung des Glukosestoffwechsels benötigt? Eine genaue Analyse des Zusammenhangs zwischen Betazellmasse und Nüchternglykämie zeigte, dass erst ein kritisches Betazelldefizit von mehr als ca. 0% zu einem Anstieg der Blutzuckerkonzentrationen führt [29]. Durch den steilen Anstieg des Blutzuckers bei progredientem Betazellmangel wird deutlich, dass gerade bei einem höhergradigen Betazelldefizit kleine Veränderungen der Betazellmasse relativ großen Einfluss auf die Glukosekonzentrationen nehmen. Das bedeutet, dass eine Zunahme der Betazellmasse durch Förderung der regenerativen Mechanismen (Inselneogenese, Replikation und Differenzierung von Betazellen aus Progenitorzellen) und/oder Reduktion von programmiertem Betazelltod bei Personen mit IFG die Progression des Betazellfunktionsverlustes wirksam aufgehalten werden könnte, wenn als Netto-Effekt eine Zunahme der Betazellmasse resultiert. In vitro und im Tiermodell wird der Betazell-Turnover durch Therapieprinzipien positiv beeinflusst, die auf Aktivierung des GLP-1-Rezeptors basieren (Inkretin-Mimetika) [9]. Ob diese auch beim Menschen wirksam sind, bleibt abzuwarten. Es gibt nur wenige Untersuchungen mit humanem Inselgewebe [10], und die regenerative Kapazität des humanen Pankreas ist insgesamt deutlich geringer als bei Nagetieren. Untersuchungen von humanem Pankreasgewebe zeigen, dass aufgrund der niedrigen Rate der regenerativen Mechanismen eine mehrjährige Therapie erforderlich sein würde [], bis durch eine Zunahme der Betazellmasse auch eine Verbesserung der Betazellfunktion und des Glukosestoffwechsels resultiert. Derzeit fehlen jedoch noch geeignete Methoden, um die Betazellmasse in vivo zu bestimmen und damit den Erfolg einer Intervention direkt messen zu können. Denkbar ist, dass die trophische Wirkung der Inkretin-Mimetika auf die Betazellen bei IFG oder IGT ausgeprägter ist als bei einem manifesten Diabetes mellitus. Da nämlich bei Hyperglykämie zusätzliche Faktoren zur Apoptoseinduktion in den Betazellen beitragen (z.b. Gluko- und Lipotoxizität, verstärkter Betazellstress, vermehrte Expression des betazelltoxischen Hormons Islet Amyloid Polypeptide, IAPP) und insbesondere die replizierenden Betazellen eine hohe Apoptosevulnerabilität besitzen [30], würde die Gesamtwirkung einer Intervention auf den Betazell-Turnover bei Diabetes mellitus geringer ausfallen. Insgesamt handelt es sich bei den Inkretin-Mimetika um eine Substanzklasse, die langfristig auch für die Prävention des Diabetes mellitus von Bedeutung sein kann. Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: R. A. Ritzel et al., Prävention des Typ-2-Diabetes

4 1060 Übersicht Review article Für Acarbose und Metformin sind keine direkten Betazell-protektiven Wirkungen beschrieben worden, während die Thiazolidindione Betazellapoptose reduzieren können [20, 41]. Indirekte Hinweise lassen sich auch aus der kürzlich vorgestellten ADOPT Studie ableiten, in der Typ-2-Diabetiker nach Erstdiagnose mit unterschiedlichen Medikamenten behandelt werden [17]. Rosiglitazon hat hier den Betazellfunktionsverlust (HOMA-Analyse) stärker verlangsamt als Metformin. In diesem Zusammenhang wäre auch interessant, ob eine exogene Insulintherapie, z.b. mit einem Basalinsulin, bei Personen mit einem erhöhten Diabetesrisiko durch Reduktion des chronischen Betazellstresses einem Betazelldefizit und Betazellfunktionsverlust entgegenwirken kann. Dies wird z.b. in der ORIGIN-Studie untersucht, die mit dem Endpunkt Diabetesentwicklung Insulin Glargin bei Personen mit IFG/IGT einsetzt. Ergebnisse der ORIGIN Studie werden jedoch erst im Jahr 2008 vorliegen. Chronischer Betazellstress (oxidativer Stress, Stress im endoplasmatischen Retikulum) führt sowohl zu Betazelldysfunktion, als auch programmiertem Zelltod und ist daher ein wichtiges Bindeglied zwischen Adipositas, Insulinresistenz und der Entstehung des Typ-2-Diabetes mellitus [22]. Das Ziel aktueller grundlagenwissenschaftlicher Projekte ist ein besseres Verständnis der Regulation von Betazellstress. Das könnte in Zukunft zur Entwicklung von Substanzen führen, die selektiv eine Protektion der Betazelle vermitteln und damit für die Diabetesprävention interessant sind. Kürzlich wurde z.b. berichtet, dass das Inkretin-Mimetikum Exenatide Betazellen vor oxidativem Stress schützt [6]. Für DPP IV-Inhibitoren, die die lokalen und systemischen Konzentrationen des Inkretinhormons GLP-1 durch Verlangsamung der Degradation anheben, ist ebenfalls ein protektiver Effekt an Betazellen beschrieben worden [27]. Eine weitere Substanz, die im Kontext der Diabetesprävention interessant sein könnte, ist Rimonabant, das selektiv die Cannabinoid-Typ-1-Rezeptoren blockiert und für die Therapie der Adipositas mit begleitenden kardiovaskulären Risikofaktoren zugelassen ist [12]. Die vorliegenden klinischen Studien sind nicht mit dem Endpunkt Diabetesinzidenz durchgeführt worden, es zeigte sich aber, dass bei nicht-diabetischen Personen mit Adipositas eine Gewichtsreduktion durch Rimonabant im Vergleich zur Plazebogruppe nicht zu einer Reduktion der Nüchternglukosekonzentrationen geführt hat [2, 38]. Anders als in den o.g. Diabetespräventionsstudien wurden hier jedoch nicht-diabetische Personen untersucht und die Studiendauer war mit einem Jahr eher kurz. Bei Typ-2-Diabetikern bewirkt Rimonabant eine Gewichtsreduktion und ein Absinken des Nüchternblutzuckers und des HbA 1c [31]. Es muss daher in zusätzlichen Studien geklärt werden, ob Rimonabant bei Personen mit IGT und/oder IFG die Progression zum Diabetes mellitus verhindern kann. In einem Arm der schon oben erwähnten DREAM-Studie ist auch der ACE-Inhibitor Ramipril mit dem Endpunkt Diabetesprävention untersucht worden [36]. Hintergrund ist der Bericht aus der HOPE-Studie, dass eine Therapie mit Ramipril bei nicht-diabetischen Personen mit kardiovaskulären Risikofaktoren die Rate an Diabeteserstmanifestationen reduziert hat [40]. Es zeigte sich jedoch, dass eine dreijährige Therapie mit Ramipril bei Personen mit IGT und/oder IFG nicht zu einer Reduktion der Diabetesinzidenz geführt hat. Ein viel beachteter Aspekt der Diabetesprävention ist das genetische Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. In den Studienpopulationen der DPS und DPP sind einige Genvarianten identifiziert worden, die bei den Personen mit IFG oder IGT mit einem erhöhten Risiko für die Progression zu einem Diabetes mellitus assoziiert sind [11, 19]. Eindeutige differentialtherapeutische Schlussfolgerungen lassen sich derzeit aber noch nicht ziehen. Eine kürzlich publizierte Fall-Kontrollstudie hat vier Genloci mit Varianten identifiziert, die mit einem erhöhten Diabetesrisiko assoziiert sind. Interessanterweise handelt es sich dabei in drei Fällen um Gene, die insbesondere für die Betazellentwicklung und Betazellfunktion von Bedeutung sind [3]. Dies unterstreicht die Bedeutung der Betazell- und Inselbiologie für das Verständnis des Diabetes mellitus. kurzgefasst Für den langfristigen Erfolg präventiver Strategien ist aufgrund des chronisch progredienten Verlaufs des Typ-2-Diabetes eine protektive Wirkung an den Betazellen wichtig. Fazit Die Prävention des Typ-2-Diabetes mellitus ist aufgrund der ansteigenden Prävalenz ein dringliches Ziel, das Interventionsstrategien mit einer hohen Akzeptanz bei den betroffenen Personen erfordert. Die Umstellung des Lebensstils ist wirksam, jedoch das zeigen die Erfahrungen aus der Therapie der Adipositas durch eine niedrige Therapieadhärenz gekennzeichnet. Einige der intensiven Maßnahmen der Lebensstil-Intervention aus den erfolgreichen Studienprotokollen (persönlicher Fitnesstrainer, Sportgeräte) erscheinen für eine direkte Umsetzung in die Praxis und Kostenerstattung durch die Gesundheitssysteme zu teuer. Daher ist es sinnvoll, neue Motivationsstrategien für die Umstellung des Lebensstils zu suchen, insbesondere aber auch das Erlernen eines bestimmten Lebensstils bezüglich Ernährung und körperlicher Aktivität in Kindergärten und Schulen zu fördern. Die Translation von pharmakologischen Interventionsstrategien in die klinische Praxis steht aus, bislang ist keine Substanz für diese Indikation zugelassen. Um dies zu beschleunigen, sollten IGT und IFG als behandlungsbedürftige Krankheitsbilder anerkannt werden. Die Substanzen müssen bezüglich ihrer Wirkung auf den pathogenetisch wichtigen Betazell-Turnover untersucht werden. Interessante neue Ansatzpunkte sind die Inkretin-Mimetika und die exogene Insulintherapie. In klinischen Studien muss geprüft werden, ob die Kombination aus Lebensstil-Intervention und pharmakologischer Therapie zu einer Addition der präventiven Wirkungen führt. Langfristig muss Diabetesprävention aber daran gemessen werden, ob durch eine Senkung der Diabetesprävalenz auch die assoziierten Folgeerkrankungen seltener werden. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma besitzen, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: R. A. Ritzel et al., Prävention des Typ-2-Diabetes

5 1061 Konsequenz für Klinik und Praxis 3Aufgrund der zunehmenden Prävalenz ist die Primärprävention des Typ-2-Diabetes mellitus ein wichtiges Ziel. Sowohl eine Umstellung des Lebensstils als auch Pharmaka sind wirksam. 3Lebensstil-Intervention ist die Basis der Diabetesprävention, die Therapieadhärenz ist jedoch gering. Die Implementierung in die klinische Praxis wird in Modellprojekten untersucht. 3Pharmakologische Präventionsstrategien sind bislang nicht zugelassen, so dass diese nur bei einzelnen Patienten eine Alternative sind. Literatur 1 Leben in Deutschland Haushalte, Familien und Gesundheit Mikrozensus 200. Wiesbaden: Statistisches Bundesamt, 2 Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic betacell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002; 1: Butler AE, Jang J, Gurlo T, Carty MD, Soeller WC, Butler PC. Diabetes due to a progressive defect in beta-cell mass in rats transgenic for human islet amyloid polypeptide (HIP Rat): a new model for type 2 diabetes. Diabetes 2004; 3: Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 2: Butler PC, Ritzel RA, Butler AE, Rizza RA. Islet Turnover in Lean and Obese Humans (Abstract). Diabetes 2004; 3 (Suppl 2): P Chen J, Couto FM, Minn AH, Shalev A. Exenatide inhibits beta-cell apoptosis by decreasing thioredoxin-interacting protein. Biochem Biophys Res Commun 2006; 346: Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 39: Diabetes Prevention Program Research G. Within-Trial Cost-Effectiveness of Lifestyle Intervention or Metformin for the Primary Prevention of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2003; 26: Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003; 144: Florez JC, Jablonski KA, Bayley N et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med 2006; 3: Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Gerich JE. Postprandial hyperglycemia and cardiovascular disease. Endocr Pract 2006; 12 (Suppl 1): Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: Grey A, Bolland M, Gamble G et al. The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-{gamma} Agonist Rosiglitazone Decreases Bone Formation and Bone Mineral Density in Healthy Postmenopausal Women: A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Hauner H, Landgraf R, Schulze J, Spranger J, Standl E. Prevention of type 2 diabetes mellitus. Position paper of the National Action Forum for Diabetes Mellitus. Dtsch Med Wochenschr 200; 130: Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 3: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: Kubaszek A, Pihlajamaki J, Komarovski V et al. Promoter polymorphisms of the TNF-alpha (G-308A) and IL-6 (C-174G) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes 2003; 2: Lin CY, Gurlo T, Haataja L, Hsueh WA, Butler PC. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma by rosiglitazone protects human islet cells against human islet amyloid polypeptide toxicity by a phosphatidylinositol 3 -kinase-dependent pathway. J Clin Endocrinol Metab 200; 90: Lindstrom J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006; 368: Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 2004; 306: Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: Pfeiffer AF. Präventionsstrategien für Prädiabetes. Dtsch Med Wochenschr 200; 130: Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. Jama 2006; 29: Pick A, Clark J, Kubstrup C et al. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat. Diabetes 1998; 47: Pospisilik JA, Martin J, Doty T et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 2003; 2: Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006; 49: Ritzel RA, Butler AE, Rizza RA, Veldhuis JD, Butler PC. Relationship between beta-cell mass and fasting blood glucose concentration in humans. Diabetes Care 2006; 29: Ritzel RA, Butler PC. Replication increases beta-cell vulnerability to human islet amyloid polypeptide-induced apoptosis. Diabetes 2003; 2: Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. The Lancet 2006; 368: Schwarz P. Gezielte Diabetesprävention in Risikogruppen: Pro. Dtsch Med Wochenschr 200; 130: Schwarz PE, Gruhl U, Schuppenies A, Schulze J, Bornstein SR. [Prevention of diabetes mellitus: the future of German diabetology]. Hamostaseologie 2007; 27: Schwarz PE, Schuppenies A, Gruhl U et al. Prevention of type 2 diabetes in Germany. Ideas, evidence, implementation. Med Klin (Munich) 2006; 101: Sladek R, Rocheleau G, Rung J et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 2007; 44: The DTI. Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes. N Engl J Med 2006; 3: Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 200; 36: Woerle HJ, Pimenta WP, Meyer C et al. Diagnostic and therapeutic implications of relationships between fasting, 2-hour postchallenge plasma glucose and hemoglobin a1c values. Arch Intern Med 2004; 164: Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B et al. Ramipril and the development of diabetes. Jama 2001; 286: Zeender E, Maedler K, Bosco D, Berney T, Donath MY, Halban PA. Pioglitazone and sodium salicylate protect human beta-cells against apoptosis and impaired function induced by glucose and interleukin-1beta. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: R. A. Ritzel et al., Prävention des Typ-2-Diabetes