Nutzenbewertung nichtmedikamentöser Behandlungsstrategien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2: Steigerung der körperlichen Aktivität

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1 Stellungnahme der Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herzkreislauferkrankungen Projektgruppe Prävention, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie Deutsche Diabetes-Gesellschaft Zum Rapid Report des IQWiG zum Thema Nutzenbewertung nichtmedikamentöser Behandlungsstrategien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2: Steigerung der körperlichen Aktivität Sehr geehrte Damen und Herren, Sehr geehrter Herr Kollege Windeler, In Ihrem Rapid Report vom zum o.g. Thema haben Sie die Nutzenbewertung von Interventionen zur Steigerung der körperlichen Aktivität im Vergleich zu keiner entsprechenden Intervention bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 hinsichtlich patientenrelevanter Therapieziele untersucht. Letztere wurden definiert als Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität, terminale Niereninsuffizienz, Amputationen, Erblindung sowie visusrelevante Netzhautveränderungen, schwere Hypoglykämien und sonstige unerwünschte Ereignisse wie z. B. Probleme des Stütz- und Bewegungsapparates. Bei Ihrer systematischen Literaturrecherche zeigt sich, dass es derzeit insgesamt weltweit bisher nur 9 inhaltlich relevante Studien gibt, die nach wissenschaftlichen fundierten Standards (RCTs) durchgeführt wurden, von denen 2 aus methodischen Gründen von der Bewertung ausgeschlossen werden mussten. Von diesen untersuchten 6 Studien den Effekt eines über mehrere Wochen oder Monate dauernden angeleiteten Trainingsprogramms und in 1 Studie wurde ein selbstständiges Heimtraining untersucht. Anhand Ihrer Auswertung kommen Sie zu dem Fazit, dass keine Studien vorliegen, die ausreichend Daten liefern für eine Nutzenbewertung von Interventionen zur Steigerung der körperlichen Aktivität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 hinsichtlich der patientenrelevanten Endpunkte Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität, terminale Niereninsuffizienz, Amputationen, schwere Hypoglykämien oder Erblindung sowie visusrelevante Netzhautveränderungen. Auch liegt kein Hinweis auf oder Beleg für einen Effekt auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität oder auf sonstige unerwünschte Ereignisse vor. Daher sei bei der bestehenden Studienlage weder ein Beleg für noch ein Hinweis auf einen Nutzen oder Schaden von gesteigerter körperlicher Aktivität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Hinblick auf die untersuchten patientenrelevanten Endpunkte gegeben.

2 Zu Ihren Ausführungen ist folgendes anzumerken: 1. Es ist durchaus wünschenswert, dass sich das IQWiG nicht-pharmakologischen Therapieevaluationen ebenso annimmt wie pharmakologischen Therapieevaluationen. Die geringe Anzahl von nur 7 relevanten Studien weltweit zeigt allerdings, dass die Kommission ein Thema gewählt hat, für dass es bisher sehr wenig Evidenz aus Studien gibt. Dies wird durch die geringe Anzahl von Patienten, die in diesen 7 Studien eingeschlossen wurden, bestätigt: insgesamt 707 in der Interventionsgruppe (IG) und 495 in der Kontrollgruppe (KG) (Angaben aus Tab. 1 auf S. 17). Aufgrund der Dropouts reduziert sich diese Zahl in der Interventionsgruppe um weitere 55 und in der Kontrollgruppe um weitere 49 Patienten. Damit reduziert sich die Zahl in der IG auf 652 und in der Kontrollgruppe auf 446 Diabetiker. Daraus resultiert, dass die IQWiG-Aussagen auf nur 7 Studien mit insgesamt Patienten beruhen. 2. Allerdings kann nicht einmal eine dieser Studien für das Thema Lebensstilintervention im Kontext von Morbidität und Mortalität herangezogen werden. Zwar werden im IQWiG-Bericht zwei Publikationen (Wisse et al. 12 und Balducci et al. 1 in Tab. 8 auf Seite 28 in der Weise zitiert, dass in diesen Studien Mortalitätsdaten untersucht wurden. Allerdings ist die Patientenzahl vor allem in der Studie von Wisse et al. 12 viel zu gering (n=38/n=36; IG/KG), um überhaupt eine Aussage zu dieser Thematik zu beantworten. Es wird sofort klar, dass eine derartige Analyse statistisch-wissenschaftlich nicht möglich ist. Selbst die größere Studie von Balducci et al. 1 (IG/KG: n=303/n=303) gibt in der Publikation an, dass als Endpunkte nicht Morbidität und Mortalität wie im IQWiG- Bericht angegeben - sondern Risikofaktoren ausgewählt wurden ( End points included HbA 1c level (primary) and other cardiovascular risk factors and coronary heart disease risk scores (secondary) ). Alles andere wäre statistisch auch nicht valide gewesen, weil selbst eine Patientenzahl mit insgesamt 606 Patienten für eine derartige Analyse nicht ausreicht. Die statistische Power-Kalkulation für eine derartige Studie hätte eine bei weitem größere Patientenzahl notwendig gemacht (Vergleich Look AHEAD Study mit >5.000 Diabetikern, s.u.). Zudem beträgt die Interventionszeit in dieser Studie nur 12 Monate, welches eine statistische Analyse hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ebenfalls reduziert bzw. nicht möglich erscheinen lässt, da die Ereignisrate in diesem Kollektiv insgesamt zu gering ist. Deshalb wurden von den Autoren auch keine Mortalitätsdaten, wie in Tab. 8 des IQWiG-Berichtes geschildert, angegeben. Unser Fazit: Die einzige Studie, die bisher überhaupt das Thema dieses IQWiG-Reports untersucht hat bzw. aktuell untersucht, ist die Look AHEAD Study. Diese wurde vor 8 Jahren gestartet und evaluiert, in wieweit eine Lebensstilintervention über mehrere Jahre Einfluss nimmt auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, Stoffwechsel, Lebensqualität und - auch - klinische kardiovaskuläre Endpunkte 4, 5, 8, 9. In dieser Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes eingeschlossen (Vergleich Balducci et al. 1 : 606 Patienten; insgesamt vom IQWiG analysiert: Diabetiker). Der Lebensstil-interventionszeitraum beträgt mehrere Jahre, die Follow-up Untersuchung 11,5 Jahre, somit viel länger als in jeder anderen bisher durchgeführten Studie. Dass mit klinischen Endpunkten selbst bei diesem großen Kollektiv erst in ca. 6 Jahren zu rechnen ist, unterstreicht, dass die Beantwortung der IQWiG-Fragestellung bisher weder aufgrund der in Studien insgesamt eingeschlossenen Patientenzahlen (n=1.202) noch aufgrund der relativ kurzen Beobachtungsdauer in diesen Studien (12 Monate) überhaupt möglich war.

3 1. Die Fragestellung des IQWiG-Reportes ist bisher überhaupt von keiner Studie weltweit abschließend evaluiert worden. Der Report kann somit die Fragestellung nicht beantworten, welches auch in der Diskussion im Report deutlich wird. 2. Die einzige und sicherlich mit Abstand größte Studie zu dem Thema die Look AHEAD Study wird im Report nicht erwähnt. Hier könnte argumentiert werden, dass diese Studie bisher noch nicht abgeschlossen und die Publikation der Ergebnisse zu klinischen Endpunkten wie kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erst in einigen Jahren erwartet wird. Das Studiendesign ist aber seit 2003 bekannt und Daten zu metabolischen Verbesserungen sind vielfach publiziert worden (s.o.). Diese Studie wird viele der hier adressierten Fragen beantworten können. 3. Grundsätzliche Bestätigung für den Benefit von körperlicher Aktivität auch beim Diabetes zeigt eine aktuell publizierte große prospektive Kohortenstudie (n= ) mit einer mittleren Beobachtungszeit von 8 Jahren (10). Bereits bei einer Aktivität von 15 min täglich zeigte sich eine um 14% niedrigere Gesamtmortalität, die bei Diabetikern bei moderater Aktivität um 22%, bei intensiver ( vigorous activity ) Aktivität um 34% niedriger war. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich für den Prädiabetes 10. Der aktuelle IQWiG-Bericht sagt somit alleinig aus, dass es bisher keinerlei Studienergebnisse zu der IQWiG-Fragestellung vorliegen. Dies bedeutet aber auch, dass keine Schlussfolgerungen hierüber getroffen werden können, weder positiv, noch neutral oder negativ. Dies führt der Bericht zwar in der Diskussion an, aber das Fazit bzw. die Botschaft, die von dem Report ausgeht ist unseres Erachtens so formuliert, dass der Leser annehmen muss, dass keine Effekte nachgewiesen wurden und somit das Interventionsmodul körperliche Aktivität in Frage gestellt werden kann oder muss. Zusätzlich bedürfen zwei Aspekte in diesem Kontext der Beachtung: Zum einen sind Forschungsmittel im Vergleich zu Medikamentenstudien in unvergleichbar geringerem Wert in nicht-pharmakologische Studien geflossen. Zum anderen kostet die Lebensstilintervention den Krankenkassen oder Patienten bisher weniger oder gar kein Geld (direkte KK-Kosten) im Vergleich zu Diabetesmedikamenten bei vergleichbaren metabolischen Effekten 2. So bestätigt eine aktuelle Metaanalyse (8.538 Patienten, 47 RCTs), dass der HbA 1c im Mittel um -0,67 (KI -0,84 bis -0,49) gesenkt werden kann 7, wie auch im Report angeführt wird. Zudem zeigen Daten aus dem Look AHEAD Study, dass die Verordnung von Medikamenten bei deutlich besseren metabolischen Werten reduziert werden konnte 5, 11. Es wäre kontraproduktiv, wenn aufgrund einer bisher durch Studien nicht zu beantwortenden Fragestellung, eine Aussage vermittelt wird (siehe Fazit des IQWiG-Reports), die beim Überfliegen des Textes suggerieren könnte, dass körperliche Aktivität als Intervention beim Typ 2 Diabetes keinen Effekt hat. Wir möchten Sie deshalb bitten, die Botschaft bzw. Fazit in dem Sinne umzuformulieren, dass es: 1. ausreichend Daten gibt, die zeigen, dass körperliche Aktivität die kardiometabolischen Risikofaktoren inklusive der Stoffwechselsituation (HbA 1c ) signifikant verbessert 3, 2. eine aktuelle Studie gibt (Look AHEAD Study), die sich der Fragestellung Morbidität und Mortalität in diesem Kontext annimmt 5, 6, 11, 3. auch bei den bisherigen Studien mit pharmakologischer Intervention nur Surrogatparameter (HbA 1c ) aber keine Endpunkte als primäre Endpunkte untersucht wurden, 4. dringend notwendig ist, nicht-pharmakologische, randomisierte Studien in Deutschland und Europa durchzuführen, die diese wissenschaftlichen Lücken schließen, 5. unbedingt eine Strategie beim BMBF/DFG bedarf, dass diese Studienansätze eine ausreichende Förderung erhalten.

4 Wir stehen ihnen zur Diskussion dieser Punkte sehr gerne zur Verfügung. Mit freundlichen Grüßen Prof. Dr. med. H. Gohlke, Vorsitzender Projektgruppe Prävention, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Prof. Dr. med. M. Halle, stellvertretender Vorsitzender AG Sportkardiologie und Mitglied PG Prävention, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) Prof. Dr. med. H. Hahmann, Präsident Deutsche Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herzkreislauferkrankungen (DGPR) Prof. Dr. med. H. Löllgen, Präsident Deutsche Gesellschaft für Sportmedizin und Prävention (DGSP) Prof. Dr. med. S. Matthaei, Präsident Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) Prof. Dr. Dr. med. J. Niebauer, MBA, Vorsitzender AG Sportkardiologie, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK)

5 Literatur 1. Balducci S, Zanuso S, Massarini M et al. The Italian Diabetes and Exercise Study ( IDES) : design and methods for a prospective Italian multicentre trial of intensive lifestyle intervention in people with type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18( 9) : Basevi V, Di MS, Morciano C, Nonino F, Magrini N. Comment on: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2011;34( Suppl. 1) :S11-S61. Diabetes Care 2011; 34( 5) :e Chudyk A, Petrella RJ. Effects of exercise on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2011; 34( 5) : Delahanty LM, Nathan DM. Implications of the diabetes prevention program and Look AHEAD clinical trials for lifestyle interventions. J Am Diet Assoc 2008; 108( 4 Suppl 1) :S66-S Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL et al. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care 2007; 30( 6) : Ryan DH, Espeland MA, Foster GD et al. Look AHEAD ( Action for Health in Diabetes) : design and methods for a clinical trial of weight loss for the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Control Clin Trials 2003; 24( 5) : Umpierre D, Ribeiro PA, Kramer CK et al. Physical activity advice only or structured exercise training and association with HbA1c levels in type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2011; 305( 17) : Unick JL, Beavers D, Jakicic JM et al. Effectiveness of Lifestyle Interventions for Individuals With Severe Obesity and Type 2 Diabetes: Results from the Look AHEAD trial. Diabetes Care 2011; 34( 10) : Wadden TA, Neiberg RH, Wing RR et al. Four-Year Weight Losses in the Look AHEAD Study: Factors Associated With Long-Term Success. Obesity ( Silver Spring) 2011; 19( 10) : Wen CP, Wai JP, Tsai MK et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet 2011; 378( 9798) : Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 2010; 170( 17) : Wisse W, Rookhuizen MB, de K et al. Prescription of physical activity is not sufficient to change sedentary behavior and improve glycemic control in type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2010; 88( 2) :e10-e13.