Stellt Ziconotid eine Option in der Tumor-Schmerztherapie dar?

Transkript

1 Stellt Ziconotid eine Option in der Tumor-Schmerztherapie dar? Bremen, 26. März 2011

2 Stufenschema der WHO Stufe 3 Stufe 2 Stufe 1 NichtopioidAnalgetika + Koanalgetika Niederpotente Opioide + NichtopioidAnalgetika + Koanalgetika Hochpotente Opioide + NichtopioidAnalgetika + Koanalgetika

3 Erweitertes Stufenschema der WHO Stufe 4 Stufe 3 Stufe 2 Stufe 1 NichtopioidAnalgetika Schwach wirksame Opioide Hochpotente Opioide Prialt

4 Wann i.th Therapie? Indikation für die i.th. Therapie maligne und non- maligne chronische Schmerzen ursächliche Therapie nicht möglich bisherige systemische Schmerztherapie ohne Erfolg oder mit nicht tolerablen Nebenwirkungen verbunden Lebenserwartung sollte für die Pumpenimplantation länger als drei Monaten betragen die invasive Schmerztherapie ist nicht ultima ratio, sondern ist schon zu Beginn der Schmerzerkrankung eine gleichwertige Therapieoption invasive Methoden verhindern eine frühe Chronifizierung invasive Methoden sind manchmal konservativen Methoden überlegen invasive Methoden ersetzen die medikamentöse Schmerztherapie, die oftmals wegen unerwünschten Nebenwirkungen nicht durchgeführt werden kann (sehr reduzierte oder multimorbide Patienten

5 Voraussetzungen für die intrathekale Schmerztherapie Durchführung der gesamten konservativen (medikamentösen) Schmerztherapie (medikamentöse Therapie muss vor Indikationsstellung zur Pumpenimplantation ausgereizt sein) Überblick über die lieferbaren Pumpentypen mit speziellen Vorund Nachteilen Fundierte Möglichkeiten der Austestung mittels Spinal- oder Periduralkatheter auch unter häuslichen Bedingungen inklusive Auslassversuch. Vorhalten und Durchführung der Implantationstechniken und Implantation des gesamten intrathekalen Pumpen- und Kathetersystems Abdeckung und Beherrschung allfälliger Komplikationen bis hin zur notfallmäßigen Beatmung

6 Voraussetzungen für die intrathekale Schmerztherapie Anbieten und Durchführung des gesamten medikamentösen Spektrums der intrathekalen Therapiemöglichkeiten Qualifizierte Ärzte und Personal müssen für die Durchführung einer intrathekalen Therapie vorgehalten werden (auch außerhalb der Regelarbeitszeit); dies gilt auch für die häusliche Versorgung Möglichkeit des Auslesens und Programmierens der implantierten Pumpen

7

8 Pumpenquerschnitt

9 Synchromed II

10 Aktuell verwendete Gasdruckpumpen

11 MEDSTREAM programmierbare gasdruckbetriebene Medikamentenpumpe in 2 Volumen 20ml 11 40ml

12 MEDSTREAM Pumpe Auffüllseptum Filter Reservoir Ceramic drive System Chip Bolusseptum Auslass 12

13 Von der Natur zur Medizin Die Kegelschnecke Conus magus lebt in den Korallenriffen subtropischer und tropischer Gewässer. Die Schnecke nutzt ein hochaktives Gift, das ihre Beute innerhalb von Sekunden lähmt. Das Gift enthält relativ kleine basische Peptide, Conotoxine. Ziconotid ist ein synthetisches Äquivalent zu dem ω-conotoxin MVIIA von Conus magus.

14

15

16 Ziconotid: Struktur Polybasisches Peptid, Kette von 25 Aminosäuren, durch 3 Disulfidbrücken stabilisiert Relativ stabil, sehr hydrophil

17 Indikation für Ziconotid Ziconotid ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei Patienten angezeigt, die eine intrathekale Analgesie benötigen (1) sowohl als first-line (2) oder als second-line Therapie bei bisherigen erfolglosen i.th. Opioidtherapien. Wirksamkeit ist belegt bei: tumor-assoziierten Schmerzen neuropathischen Schmerzen therapierefraktären Schmerzen Schmerztypologie (nach bisherigen Erfahrungen): Non-maligne Schmerzen: (1) Failed back surgery, PNS (22 Patienten) (2) Morbus Bechterew (2 Patient) Maligne Schmerzen (7 Patienten) Querschnittslähmung (6 Patienten) Multiple Sklerose (2 Patient)

18 PRIALT und intrathekale Pumpen Die intrathekale Applikation stellt die einzige Möglichkeit dar, PRIALT zu verabreichen (Peptid passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht) PRIALT ist zur Anwendung durch externe und interne Pumpen zugelassen. Keine Pumpenspezifikation in Europa; Erfahrungen mit elektronisch programmierbaren Pumpen und mit Gasdruckpumpen Verwendung möglich Derzeit sind lediglich Morphin und Ziconotid zur intrathekalen Schmerztherapie in Deutschland zugelassen. Andere Präparate werden off label eingesetzt. PRIALT verfügt über eine umfangreichere Datenlage als die Morphine.

19 Verwendung von Pumpen Während der Testungsphase kommen externe Pumpen mit einer FR von 0,24 bis 1,5 ml/d zum Einsatz In den Zulassungs-Studien wurden ausschließlich elektronisch programmierbare Synchromed II Pumpen verwendet. Verwendung von Gasdruckpumpen: Eine intrathekale Schmerztherapie mit Prialt ist auch mit implantierten Gasdruckpumpen möglich. Folgende Aspekte sind dabei zu berücksichtigen: (1) Gasdruckpumpen haben eine fixe Flußrate (0,5-1,5 ml/d) (2) Dosierung bzw. Dosisänderungen sind nur über die Veränderungen der Konzentration möglich, d.h. es muss die entsprechende Lösung angefertigt werden. Hier müssen höhere Verdünnungen von Ziconotid verwendet werden als in den Fachinformationen empfohlen (laut Fachinfo. max. 5µg/ml in externen; und max. 25µ/ml in einer programmierbar implantierten Pumpe)

20 Lokalisation des Katheters optimale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt niedrigere Platzierung z.b. im Lendenbereich kann Inzidenz von Ziconotidbedingten, unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren Unsere bevorzugte Katherterlage: Segment in dem der Schmerz umgeschaltet wird

21 Umstellungsverfahren im Klinikum Ottobeuren Vorgehensweise: Prüfen der Indikation für die Therapie mit Ziconotid Selektion, Vorbereitung des Patienten / der Patientin Beginn der Therapie mit Ziconotid: (1) Implantation der Pumpe bei first-line Patienten (2) Umstellung (3) Stationär bzw. ambulant Dosisfindungsphase abhängig vom: (1) therapeutischen Erfolg (2) vom vereinbarten Therapieziel (3) der Verträglichkeit

22 Vorbereitung des Patienten / der Patientin Aufklärung über Therapie: a) Dokumentation der Aufklärung b) Besonderheit der Therapie c) Langsame Aufdosierung (Patient muss wissen, dass der Therapieerfolg erst in Tagen bzw. Wochen erreicht werden kann) Aufklärung über mögliche Unverträglichkeiten gemeinsames festlegen der therapeutischen Ziele: a) Schmerzlinderung (Reduktion des VAS-Wertes) b) Verträglichkeit nach der Sicht des Patienten

23 Vorgehensweise bei Umstellungen oder bei firstline Indikation Startdosis: Startdosis: 0,5 µg bis maximal 2,4µg/Tag In Einzellfällen können auch niedrigere Startdosen eingesetzt werden Dosistitration Dosistitration Dosiserhöhung um maximal 1,2 µg/tag, individuelle Abweichungen sind möglich (z.b. + 0,6 µg/tag) Dosiserhöhung in wöchentlichen Intervallen, individuelle Abweichungen sind möglich bei Tumorpatienten ist eine schnellere Titration möglich 1. Katheterlage: bei einer Katheterlage oberhalb Th 3 sollte sehr vorsichtig vorgegangen werden (niedrigere Startdosierung, sehr langsame Dosissteigerung, hohe Verdünnung)

24 Vorgehensweise bei einer Umstellung von Opioiden auf Ziconotid Pumpe entleeren Abdeckung mit oralen Opioiden bei der ambulanten Umstellung Bei stationären Umstellung hat sich eine PCA-Pumpe z.b. mit Oxycodon bislang gut bewährt

25 Prialt: Konzentration der Lösung ( Kreisklinik Ottobeuren) Prialt 100 µg/ml Prialt Lösung Konzentration in der Pumpe 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 100 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 99 ml NaCl 0,9% Lsg.) 1,0 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 50 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 49 NaCl 0,9% Lsg.) 2,0 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 45 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 44 NaCl 0,9% Lsg ) 2,22 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 42 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 41 NaCl 0,9% Lsg ) 2,38 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 35 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 34 NaCl 0,9% Lsg ) 2,87 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 30 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 29 NaCl 0,9% Lsg ) 3,33 µg/ml Prialt-Lösung 1 Amp. 1 ml Prialt (100 µg/ml) 25 ml (1 Amp. 1ml Prialt + 24 NaCl 0,9% Lsg ) 4,0 µg/ml Prialt-Lösung

26 Empfehlung für die Titration

27 Verdünnung und Pumpen

28 Case Report I: Maligne Schmerzen Initialen HA 43 m Diagnose Metast. Papillenkarzinom mit maligner Magenausgangsstenose Ulcusblutung Anamnese Whipple- OP 2003, Magenresektion2005, Radiatio Os sacrum Hüfte, Os Pubis links, Akute Blutung aus Anastomosenulcus 5/2007 Patient seit 5/2007 in unserer schmerztherapeutischen Behandlung Bisherige Therapie Fentanylpflaster 500 μg, Sevredol 20 mg, 2 stündlich, Novaminsulfat 3x 1 Kapsel, Buprenorphin sl 3x1, Voltarent resinat 3x1, Arcoxia 120 2x1, Lyrica 75 1x1 endoskopische Blutstillung PCA- Pumpe mit Dipidolor, Novamin als KI, am Folgetag Implantation eines intrathekalen Katheters mit sc. Port und externer Pumpe Pumpenmedikation: Morphin 40 mg, S-Ketamin 50 mg, Bupivacain ad 60 ml, FR 2-3 ml/d, Bolus 0,3 ml Nach 2 Tagen Sufenta 30 μg, Verzicht auf Bupivacain

29 Case Report I: Maligne Schmerzen Schmerzbeurteilung vorher: VAS 4-8 Ziconotid - Therapie Beginn nach generalisiertem Pruritus Ziconotid- Dosierung: 2,4 μg/d Nach 2 Tagen Steigerung auf 3,6 μg/d Schmerzbeurteilung danach: VAS 0-3 Einzelne Schmerzspitzen mit Actiq 800 mg gut therapierbar Beurteilung Sehr gute Besserung der Schmerzsituation Patient war bis zu seinem Tod weitestgehend schmerzfrei

30 Case Report I: Maligne Schmerzen

31 Case Report II: Maligne Schmerzen Diagnose Metastasierendes Rektumkarzinom Mixed Pain Anamnese Diagnose 2005 Metastasierung 2007 Bisherige Therapie Orale Therapie: Targin 20/ , Oxygesic , Trancolong 1-0-0, Effentora bei Bedarf; VAS 7-8 i.v. Therapie: PCA Pumpe mit Dipidolor, VAS 8-9 (stationäre Aufnahme) Schmerzbeurteilung vor Ziconotid-Therapie VAS 7-9 Katheterlage Ziconotid Therapie Schmerzbeurteilung unter Ziconotid-Therapie Schmerzreduktion auf VAS 0-2 Beurteilung Sehr gute Schmerzreduktion ohne jegliche Nebenwirkungen Th 6 Pumpenimplantation am , Tricumed IP 2000 V, FR 1,0 ml/d Intrathekale Therapie: Ziconotid 2,4 µg/ml/d Begleitmedikation: PCA Pumpe mit Dipidolor über 3 Tage Orale Opioidtherapie wurde abgesetzt

32 Case Report II: Maligne Schmerzen

33 Case Report III: Maligne Schmerzen Diagnose Metastasierendes Prostatakarzinom Mixed Pain Anamnese Diagnose Oktober 1998 Metastase BWK 10 Dezember 2002 Bisherige Therapie Orale Therapie: Durogesic 100, Novalgin 4 x 30 Trpf., Katadolon 1-11, Sevredol 20 bei Bedarf Erstvorstellung in der Schmerzambulanz am : VAS 9-10 ; Beginn einer peridural Therapie mit Bupivacain und Morphin Schmerzbeurteilung vor Ziconotid-Therapie VAS 6-8 Katheterlage Ziconotid Therapie Th 3 Pumpenimplantation am , Synchromed II Intrathekale Therapie: Ziconotid 2,0 µg/ml/d; Auftitration auf Begleitmedikation: PCA Pumpe mit Dipidolor Orale Therapie wurde abgesetzt 5 µg/d Schmerzbeurteilung unter Ziconotid-Therapie Schmerzreduktion auf VAS 1 2 Beurteilung Sehr gute Schmerzreduktion, konstante Ziconotid-Dosierung über 2 Jahre

34 Case Report III: Maligne Schmerzen

35 Case Report IV: Maligne Schmerzen Diagnose Myeloische Leukämie (austherapiert) Anamnese Akuter Schub mit massiven überwiegend neuropathischen Schmerzen Bisherige Therapie Orale Therapie: Oxygesic , Durogesic 200 Erstvorstellung in der Schmerzambulanz am : VAS 9-10 Beginn einer peridural Therapie mit Sufenta 2 µg/ml, 5ml/h, VAS 3-4 Schmerzbeurteilung vor Ziconotid-Therapie VAS 6-8 Katheterlage Ziconotid Therapie Schmerzbeurteilung unter Ziconotid-Therapie Schmerzreduktion auf VAS 1-2 Beurteilung Sehr gute Schmerzreduktion, bei konstanter Ziconotid-Dosierung von 3 µg/d Tod am durch akuten Herzinfarkt Th 3 Pumpenimplantation am , Tricumed IP 2000 V, FR 1,0 ml/d Intrathekale Therapie: Ziconotid 2,0 µg/ml/d; Auftitration auf 3 µg/d Begleitmedikation: Effentora bei Bedarf Orale Therapie wurde abgesetzt

36 Case Report IV: Maligne Schmerzen

37 Case Report V: Maligne Schmerzen Diagnose Metastasierendes Prostata- Karzinom Anamnese Prostataca seit 5 Jahren bekannt, WS,Beckenmetas seit 1Jahr Bisherige Therapie Konsilspinaler PortPrialt Innere, Beginn mit Targin Arcoxia, Biphosphonat,nach 2Tagen nach 2Tagen Implantation spinalerport (Prialt),nach 14 Tagen Tausch Port gegen Pumpe (IP2000V) Schmerzbeurteilung vor Ziconotid-Therapie Wechsend zwischen VAS6-8 Katheterlage Ziconotid Therapie Th 5 24 Std nach Portimplantation Schmerzreduktion von VAS8 auf VAS3 da sehr guter Erfolg und keine weitere Steigerung notwendig war Wechsel Port gegen Pumpe nach 14 Tagen Schmerzbeurteilung unter Ziconotid-Therapie Bei gleichbleibender Dosierungüber 11/2 Jahre VAS0-2 Beurteilung Sehr guter Erfolg,optimale Schmerzreduktion bei niedriger Dosierung

38 Case Report V: Maligne Schmerzen

39 Überblick über eigene Erfahrungen Ziconotid bislang bei 75 Patienten eingesetzt: 44 First-line Patienten (5 Neueinstellungen geplant) 31 Second-line Patienten durchschnittliche Dosierung: 4,98 µg/d niedrigste Dosierung: 0,7 µg/d höchste Dosierung: 15.0µg/d 11 Therapieabbrüche aus unterschiedlichen Gründen: technische Probleme (Flussrate zu hoch oder nicht konstant) Nebenwirkungen 9 Pat,davon 7 passager eigener Wunsch 4 Pat,bei 2 Pat. erneute erfolgreiche Prialt- Therapie Tod (maligne Erkrankungen) Tod (Unfall) Reduktion des durchschnittlichen VAS-Wertes von 8,4 auf 4,0, was als Therapieerfolg verbucht werden kann

40 Fazit: stellt Ziconotid eine Option in der Tumor-Schmerztherapie dar? Ziconotid bislang bei 10 Tumorpatienten eingesetzt: Rektumkarzinom metast. Papillenkarzinom mit maligner Magenausgangsstenose Prostatakarzinom myeloische Leukämie Pankreaskarzinom Reduktion des durchschnittlichen VAS-Wertes um mehr als 75 %, was als Therapieerfolg verbucht werden kann Die Lebensqualität der Patienten konnte deutlich verbessert werden.

41 US-Therapieempfehlungen 2007 Polyanalgesic Consensus Guideline 2007 for Management of Pain by Intraspinal Drug Delivery Line 1 Line 2 Line 3 Line 4 Line 5 Morphine or Hydromorphone or Ziconotide Fentanyl alone OR one of the following 2-drug combinations: Morphine (or Hydromorphone) + Ziconotide Morphine (or Hydromorphone) + Bupivacaine Morphine (or Hydromorphone) + Clonidine Clonidine alone OR one of the following drug combinations: Morphine (or Hydromorphone or Fentanyl) + Ziconotide + Bupivacaine Morphine (or Hydromorphone or Fentanyl) + Ziconotide + Clonidine Morphine (or Hydromorphone or Fentanyl) + Ziconotide + Bupivacaine + Clonidine Sufentanil alone OR mixed with Bupivacaine and/or Clonidine plus Ziconotide Ropivacaine, Buprenorphine, Midazolam, Meperidine, Ketorolac Deer et al. 2007

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!