Langzeitverlauf nach und Einflussfaktoren auf den Erfolg der Radioiodtherapie bei Morbus Basedow

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. H. Schicha Langzeitverlauf nach und Einflussfaktoren auf den Erfolg der Radioiodtherapie bei Morbus Basedow Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Antea Fee Harlis Rehfus aus Düsseldorf Promoviert am 12. August 2009

2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. H. Schicha 2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. W. Krone Erklärung: Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts habe ich Unterstützungsleistungen bzw. Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Universitätsprofessor Dr. med. H. Schicha Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den 9. Januar

3 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden ohne meine Mitarbeit in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln ermittelt. Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Messergebnisse wurden ohne meine Mitarbeit im Labor der Universität zu Köln ermittelt. Alle Daten wurden von mir nach entsprechender Anleitung durch Herrn Dr. med. C. Kobe selbst ausgewertet. 3

4 Danksagung Ich danke Herrn Professor Dr. med. H. Schicha für die Überlassung des Themas sowie für die freundliche und geduldige Unterstützung. Herrn Dr. med. C. Kobe danke ich ganz herzlich für die gute Betreuung, die Anregungen und die schnelle Hilfe bei Fragen und Problemen. Dank gebührt auch Herrn P. Frommolt vom Institut für medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln für die Hilfe bei statistischen Schwierigkeiten. 4

5 Meinen Eltern 5

6 Gliederung 1. Einleitung Hyperthyreose Typ Morbus Basedow Radioiodtherapie des Morbus Basedow Inhalt und Ziel der Studie Patienten und Methoden Auswahl der Patienten Einschlusskriterien und Ausschlussgründe Untersuchungszeitraum Methoden Labor Schilddrüsenvolumen Durchführung der Radioiodtherapie Datenerfassung Datenauswertung Ergebnisse Patientencharakteristika Alter der Patienten Geschlecht der Patienten Schilddrüsenvolumen Medikation Stoffwechsellage TRAK-Titer TG-Werte Applizierte Aktivität und erreichte effektive Herddosis Zeitraum zwischen der Erstdiagnose Morbus Basedow und Radioiodtherapie Endokrine Orbitopathie Rauchverhalten 30 6

7 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Alter der Patienten Geschlecht der Patienten Schilddrüsenvolumen und Erfolg bei Radioiodtherapie TSH-Werte TRAK-Titer TG-Werte Effektive Herddosis Erkrankungsdauer Endokrine Orbitopathie Rauchverhalten Therapieerfolg im Langzeitverlauf Schilddrüsenvolumen Langzeitverlauf des Schilddrüsenvolumens Reduktion des Schilddrüsenvolumens bis zur sonografischen Nachweisgrenze über die Zeit Prozentuale Reduktion des Schilddrüsenvolumens über die Zeit Reduktion des Schilddrüsenvolumens in Bezug auf die effektive Herddosis Thyreostatika L-Thyroxin Euthyreote Phase TSH-Wert Rezidive Diskussion Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Lebenslauf 77 7

8 1. Einleitung 1.1 Hyperthyreose Typ Morbus Basedow 1. Einleitung 1.1 Hyperthyreose Typ Morbus Basedow Die Erstbeschreibung des Morbus Basedow liegt über 800 Jahre zurück und wird dem persischen Arzt Sayyid Ismail Al-Jujani zugeschrieben. Sie ist im Thesaurus des Schah von Khwaraz zu finden. Im Jahre 1786 stellte Caleb Hillar Parry, ein englischer Arzt, die klinischen Symptome des Morbus Basedow dar. Ungefähr 20 Jahre später, in Italien, schilderten Giuseppe Flajani (1802) und Antonio Giuseppe Testa (1810) das Krankheitsbild. Sehr genau beschrieb später der irische Arzt Robert James Graves die Erkrankung. Die Veröffentlichung seiner Beobachtungen erfolgte aber erst nach seinem Tod im Jahre Nach ihm wird dieses Krankheitsbild im englischen Sprachraum auch Graves Disease genannt. Im deutschsprachigen Raum war Carl Adolph von Basedow 1840 der Erstbeschreiber. Er machte erstmals genaue Angaben bezüglich der Beteiligung der verschiedenen Organsysteme und stellte fest, dass es sich um eine Systemerkrankung handelt. Die Kennzeichen der mit Glotzaugen-Kachexie bezeichneten Erkrankung waren nach von Basedows Wohnort unter dem Begriff Merseburger-Trias zusammengefasst. Dabei handelt es sich um Tachykardie, Exophthalmus und Struma diffusa parenchymatosa. Bis 1894 versuchte man den Morbus Basedow durch spezielle Diät, Eisenpräparate und Seebäder zu behandeln. Früher war diese Erkrankung (wenn sich keine Spontanremission einstellte) unheilbar und konnte, begleitet von Angstzuständen, Gehirnzufällen und zunehmender Verschlechterung des Allgemein- und Ernährungszustandes, tödlich enden. Die Möglichkeit der operativen Therapie als Behandlungsstrategie befand sich noch in der Anfangsphase (6). Heute ist der Morbus Basedow mit einer Prävalenz von etwa 150 Erkrankungen pro Einwohner eine relativ häufige Erkrankung. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit thyroidaler und extrathyroidaler Manifestation. Die Pathogene- 8

9 1. Einleitung 1.1 Hyperthyreose Typ Morbus Basedow se konnte noch nicht vollständig geklärt werden. Als Auslöser werden sowohl immunologische und molekulargenetische als auch psychosoziale Ursachen genannt. Stress, niedriges Geburtsgewicht oder bestimmte Medikamente (Lithium, Interferonα) sind nur einige der möglichen auslösenden Parameter. Ein gehäuftes familiäres Auftreten und eine signifikante Häufung einiger HLA-Subtypen (HLA-B8 und DR3) machen eine genetische Prädisposition wahrscheinlich (26, 35, 40, 59). Laborchemisch wird der Morbus Basedow durch Nachweis von TSH-Rezeptor- Autoantikörpern (TRAK) gesichert. Oft können neben den TRAK auch Anti- Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (Anti-TPO-Antikörper) und Thyreoglobulin- Antikörper (TGAK) nachgewiesen werden. Die TRAK liegen bei der Mehrzahl der Patienten vor und können in über 95 % der Fälle nachgewiesen werden. Es handelt sich um autoreaktive Antikörper, die ihre Zielstruktur nicht zerstören, sondern stimulieren. Durch die Stimulation des Thyroidea stimulierenden Hormon (TSH)- Rezeptors wird die Synthese und Sekretion von Schilddrüsenhormonen induziert. Da diese außerhalb des Regelkreises erfolgt, kommt es zu einer hyperthyreoten Stoffwechsellage. Es können auch TRAK-negative Erkrankungen auftreten. In diesen Fällen, insbesondere ohne das Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie, ist die Unterscheidung zwischen einer disseminierten Autonomie und der Diagnose Morbus Basedow schwierig. Eine seltene Variante ist das Marine-Lenhart-Syndrom: Die Kombination eines Morbus Basedow mit einer fokalen Schilddrüsenautonomie. Der Morbus Basedow zeigt sich mit den klinischen Zeichen einer Hyperthyreose und der damit verbundenen pathologisch gesteigerten Stoffwechselaktivität, Herzrhythmusstörungen, psychomotorische Unruhe, feinschlägiger Tremor, Hyperhidrose, Wärmeintoleranz, Durchfälle, ungewollte aber reversible Gewichtsabnahme (48) und Haarausfall. Nur noch bei einem Teil der Patienten ist die Merseburger Trias (Tachykardie, Exophthalmus und Struma diffusa parenchymatosa) festzustellen. In der sonografischen Untersuchung fällt eine umschriebene oder diffuse Echoarmut mit Hypervaskularisation der gesamten Schilddrüse auf. In der Szintigraphie ist der Technetium-Uptake erhöht. 9

10 1. Einleitung 1.2 Radioiodtherapie des Morbus Basedow Heute werden bei der Therapie des Morbus Basedow mittel- bzw. langfristige Therapiestrategien verfolgt. Einerseits die konservativ-medikamentöse Therapie mit Thyreostatika (Rezidivrisiko 30 bis über 90 %, je nach Ausgangsbedingungen); bei stabiler Einstellung sind Kontrollen in 4 bis 6-wöchigen Abständen nötig. Andererseits die definitive Therapie (Operation oder Radioiodtherapie). Diese kann z.b. bei hoher Rezidivwahrscheinlichkeit erfolgen oder auch nach erfolglosem konservativmedikamentösem Therapieversuch. Die definitive Therapie hat beim Morbus Basedow heute meist das Ziel, die Schilddrüse weitgehend zu beseitigen (ablatives Konzept), da hiermit die Krankheit am schnellsten und sichersten zu beseitigen ist. In diesem Falle ist anschließend eine lebenslange Gabe von Schilddrüsenhormon zum Ausgleich der hieraus resultierenden Schilddrüsenunterfunktion erforderlich, später nur noch mit selteneren Kontrollen (1 2 x pro Jahr) (7, 31, 34). 1.2 Radioiodtherapie des Morbus Basedow Joseph Hamilton, ein aus Berkley stammender Neurologe, gilt als der Erfinder der Radioiodtherapie führte er die erste Anwendung von Iod-131 am Menschen durch. Das Ziel der Radioiodtherapie liegt in der Beseitigung der Hyperthyreose und der Volumenreduktion der Struma durch die Zerstörung von Schilddrüsengewebe mittels radioaktivem Iod-131. Das radioaktive Iod reichert sich, wie nicht-radioaktives Iod auch, in der Schilddrüse an. Nach Einnahme der Kapsel mit dem Iod-131 ist deshalb eine nebenwirkungsarme Bestrahlung der Schilddrüse möglich. Strahlenschäden, in benachbarten Organen, wie sie bei externer Strahlentherapie vorkommen, treten nicht auf. Erstes Ziel bei der Behandlung des Morbus Basedow ist die aktuelle Beseitigung der Symptome der Überfunktion. Kurzfristig erfolgt hierzu zunächst die Gabe thyreostatisch wirksamer Medikamente. Dabei erfolgen in der Anfangsphase engmaschige Kontrollen (z. B. alle 8 14 Tage) bis zum Erreichen einer stabilen Stoffwechsellage. Bis in die 90er Jahre war die subtotale Thyreoidektomie der Goldstandard beim operativen Vorgehen, wurde aber auf Grund der Rezidivrate und der langfristigen Entwicklung einer Hypothyreose zu Gunsten der nahezu totalen Thyreoidektomie 10

11 1. Einleitung 1.2 Radioiodtherapie des Morbus Basedow weitgehend verlassen. Ähnlich entscheidet sich der überwiegende Teil der Patienten angesichts des verzögerten Eintretens des Behandlungserfolgs, der Versagerquoten von bis zu 20 % und dem unklaren Langzeitverlauf mit hoher Wahrscheinlichkeit einer Hypothyreose bei der funktionsoptimierten Radioiodtherapie, für ein ablatives Konzept. Hierbei ist die weitgehende Beseitigung der Schilddrüse und damit der Überfunktion Ziel der Therapie. Eine anschließende lebenslange Gabe von Schilddrüsenhormonen (L-Thyroxin) ist zum Ausgleich der Unterfunktion erforderlich und erfordert nur noch seltene Kontrollen (etwa 1 2 x pro Jahr) (7, 31, 34). Mögliche Nebenwirkungen der Radioiodtherapie sind vorübergehende Kopf- und Halsschmerzen, seltener eine entzündliche Schwellung der Speicheldrüsen, eine Strahlenthyreoiditis (sehr selten), oder die Erstmanifestation oder Progredienz einer endokrinen Orbitopathie (4). Diese kann durch die prophylaktische Gabe von Glucocorticoiden verhindert werden (13). Die langfristige Hypothyreose ist beim ablativen Konzept Therapieziel und somit beabsichtigt. Da die Strahlenexposition außerhalb der Schilddrüse sehr gering ist, kommen strahleninduzierte Spätfolgen wie Schilddrüsenkarzinome oder Leukämie nicht vor (36, 41). Eine Schwangerschaft 6 Monate nach Therapie ist risikofrei möglich (54). Fehlbildungen oder Aborte in der Nachkommenschaft kamen nicht vermehrt vor (41). In groß angelegten Kohortenstudien mit über (45) bzw (24) Patienten konnte keine erhöhte Krebsmortalität der mit Iod-131 behandelten Patienten festgestellt werden. 11

12 1. Einleitung 1.3 Inhalt und Ziel der Studie 1.3 Inhalt und Ziel der Studie Die verschiedenen Faktoren, wie z.b. Alter, Geschlecht, TSH-Wert, TG-Wert, TRAK- Wert, Schilddrüsenvolumen oder Rauchverhalten, die sowohl Verlauf des Morbus Basedow selbst als auch den Erfolg einer Radioiodtherapie beeinflussen können, sind weder alle bekannt noch sind die bekannten abschließend evaluiert. Inhalt und Ziel der durchgeführten Studie ist es, den Langzeitverlauf nach Radio- iodtherapie nachzuvollziehen und zwar insbesondere in Bezug auf den Therapieerfolg, das Schilddrüsenvolumen und den Bedarf an L-Thyroxin. Darüber hinaus ist das Ziel, mögliche Risikofaktoren zu analysieren, insbesondere im Dosisbereich unter 200 Gray und im Langzeitverlauf. 12

13 2. Patienten und Methoden 2.1 Auswahl der Patienten 2. Patienten und Methoden 2.1 Auswahl der Patienten In der vorliegende Studie wurden die Krankenakten von Privatpatienten der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln retrospektiv ausgewertet. Alle Patienten hatten sich, nachdem bei ihnen eine immunogene Hyperthyreose vom Typ Morbus Basedow diagnostiziert wurde, einer Radioiodtherapie mit Iod-131 unterzogen. Patienten, die sich an der Nuklearmedizin der Universität zu Köln einer zweiten Radioiodtherapie unterziehen mussten, da die erste nicht das Therapieziel, die dauerhafte Beseitigung der Hyperthyreose, erreichte, werden im Folgenden als Therapieversager bezeichnet. Patienten, deren erste Therapie erfolgreich verlief, als Erfolgreiche Einschlusskriterien und Ausschlussgründe Die folgenden Einschlusskriterien wurden festgelegt: Sicherung der Diagnose Morbus Basedow durch klinische und labortechnische Untersuchungen. Beobachtungszeitraum von mindestens 3 Monaten nach Radioiodtherapie. Die Patienten mussten zwischen August 2005 und August 2006 für ihre Nachuntersuchungen in der Privatambulanz von Herrn Professor Schicha vorstellig geworden sein. Ausschlussgrund: Nicht statistisch erfasst wurde die zweite Radioiodtherapie nach Erhalt einer erfolglosen ersten Radioiodtherapie. Diese Patienten werden unter Therapieversager geführt. 13

14 2. Patienten und Methoden 2.1 Auswahl der Patienten Untersuchungszeitraum Festgehalten wurden die klinischen Daten der Patienten zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie und bei jeder Kontrolle. Da sich der Effekt der Radioiodtherapie auf das klinische Bild des Morbus Basedow erst im Verlauf der Therapie nachweisen lässt, wurden retrospektive Beobachtungsintervalle von 3, 6 und 12 Monaten, danach jährlich, nach Verabreichung des Radiotherapeutikums festgelegt. Der Beobachtungszeitraum beginnt mit Gabe der Aktivität und endet mit der letzten Datenerhebung des jeweiligen Patienten. Im vorliegenden Kollektiv beträgt dieser Zeitraum zwischen 3 Monaten und maximal 27 Jahren. Als Erfolg der Radioiodtherapie wird in der vorliegenden Studie die Beseitigung der Hyperthyreose innerhalb von 6 Monaten nach Radioiodtherapie definiert. Die erste Erfolgskontrolle der Therapie erfolgte 3 Monate nach Radioiodtherapie. 14

15 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden 2.2 Methoden Labor Wichtig für Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle sind die Laborparameter freies Triiodthyronin (ft3), freies Thyroxin (ft4), Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH) basal, TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) und Thyreoglobulin (TG). Freies Triiodthyronin, freies Thyroxin und der basale TSH-Wert spiegeln die Stoffwechsellage des Patienten wider und ergänzen somit den klinischen Eindruck. FT3 und ft4 wurden bestimmt mittels RIA-Assay der Firma Ciba Corning, der TSH-Wert mit IRMA-Assay von Sorin. Der TRAK-Wert gibt die Zahl der Antikörper gegen TSH-Rezeptoren an, welche typischerweise bei einer Immunhyperthyreose des Typs Morbus Basedow vorliegen. Der Antikörpertiter wird mit dem TRAK-Assay der Firma Brahms Diagnostika GmbH bestimmt. Das Thyreoglobulin enthält, als Hauptbestandteil des Schilddrüsenkolloids, etwa 90% des an Protein gebundenen Iods. Eine Erhöhung des TG (Thyreoglobulin)-Wertes wird oft bei Hyperthyreosen gefunden. 15

16 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden Schilddrüsenvolumen Um die Volumenabnahme der Schilddrüse zu erfassen, wurde die Schilddrüsenvolumenbestimmung jeweils während der Eingangsuntersuchung, bei der Voruntersuchung zur Radioiodtherapie und bei jeder weiteren Kontrolluntersuchung nach der Radioiodtherapie durchgeführt. Das Schilddrüsenvolumen der Patienten wurde sonografisch ermittelt. Verwendet wurden Realtime-Geräte der Firma Siemens (Sonoline Prima), sowie Typ CS 9100 Oculsus der Firma Picker mit jeweils einem 7,5 MHz Linearschallkopf. Der große Vorteil der sonografischen Untersuchung liegt in ihrer Einfachheit. Das Verfahren ist schnell durchführbar, es ist nicht invasiv, es belastet den Patienten nicht, es ist preisgünstig und gefahrlos durchführbar. Nach der Formel für das Rotationsellipsoid [Volumen (cm 3 ) = Länge (cm) x Breite (cm) x Tiefe (cm) x 0,5], das als gute Näherung an die tatsächliche Form der beiden Schilddrüsenlappen angesehen wird, berechnet das verwendete Gerät nach manueller Definition der Organgrenzen das Volumen der in dem Sonogramm markierten Strukturen. Dabei fließen jeweils die maximale Organbreite, -tiefe und -länge in die Kalkulation ein. Die vergleichsweise hohe Genauigkeit der Untersuchung und ihre Einfachheit machen die Sonografie zu einem unschlagbaren Medium der diagnostischen und volumetrischen Bildgebung. Zusätzlich zur sonografischen Volumenbestimmung erfolgt bei den behandelten Patienten vor der Radioiodtherapie eine quantitative Szintigraphie, die Aufschluss über die Funktion der Schilddrüse gibt. Da sich das radioaktiv markierte Technetium in den aktiven Zellen der Schilddrüse ablagert, kann der Uptake bestimmt werden. Die Bestimmung des Uptakes wird an der Schilddrüse mit Tc-99m durchgeführt und bedeutet die Aufnahme eines Radionuklids und dessen Anreicherung in Organen. 16

17 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden Durchführung der Radioiodtherapie 10 bis 14 Tage vor der Radioiodtherapie wurde bei allen Patienten, mittels des ambulanten Radioiodtests, die zu verabreichende Aktivität ermittelt. Zwei Tage nach Absetzen der Thyreostatika wurde eine sonografische Volumetrie durchgeführt und eine Testkapsel mit 2,5 MBq Iod-131 verabreicht. Danach wird aus den nach 6 und 24 Stunden und nach 5 Tagen erfassten Messdaten die zu applizierende Aktivität mit Hilfe der Marinelli-Formel bestimmt: Aktivität (MBq) = [Dosis (Gy) x Herdvolumen (ml) / maximaler Uptake (%) x Halbwertzeit effektiv (d)] x K. Die Konstante K beträgt 25. Beim Morbus Basedow entspricht das Herdvolumen dem Schilddrüsenvolumen. Alternativ kann der Radioiod-Uptake auch nach der Bockisch- Methode bestimmt werden. Dabei berechnet man die Therapieaktivität aus dem Uptake zu nur einem Zeitpunkt und einer experimentellen Konstante, die aus dem Vergleich der Therapieaktivität, die sich aus der Marinelli-Formel ergibt, optimiert wurde (62). Bei der Radioiodtherapie wird nach dem selben Schema vorgegangen wie beim Radioiodtest; die stationäre Dosimetrie erfolgt unmittelbar nach Verabreichung der Aktivität und dann alle 12 Stunden. Dabei wird sowohl die Schilddrüsenaktivität als auch die Ganzkörperaktivität bestimmt. 4 bis 7 Tage nach Verabreichung der Aktivität wird die thyreostatische Behandlung der Patienten wieder aufgenommnen. Sie wird beibehalten, bis sich der Erfolg der Radioiodtherapie einstellt. In dieser Zeit werden die Patienten alle 2 bis 3 Wochen untersucht, um die Veränderung der Stoffwechsellage zu erfassen und die Medikation anzupassen. Bei Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie wurde den Patienten zusätzlich eine vierwöchige Glucocorticoidprophylaxe gegeben. Es wurden ca. 0,4-0,5 mg Prednisolon / kg Körpergewicht / Tag verabreicht. Das Ausschleichen erfolgte mit 2,5 mg / Tag. Bei Fehlen einer endokrinen Orbitopathie wurde, nach Ausschluss der Kontraindikationen (Diabetes mellitus, Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi oder Elektrolytstörungen), eine Prophylaxe mit der halben Dosis durchgeführt. 17

18 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden Bei der ablativen Radioiodtherapie eines Morbus Basedow ist die resultierende Hypothyreose Therapieziel und durch Schilddrüsenhormongabe einfach auszugleichen. Da der Patient regelmäßig nachuntersucht wird, ist die beginnende Unterfunktion frühzeitig erkennbar. Die ablative Radioiodtherapie erfolgte auf der Therapiestation der Nuklearmedizin der Universität zu Köln. Das Iod-131 wurde dem nüchternen Patienten in Form einer Hartgelatinekapsel mit etwas Flüssigkeit verabreicht, nachdem die jeweils individuelle Dosis errechnet war. 4 bzw. 8 Stunden nach Applikation und im weiteren Verlauf dann 2 Mal täglich wurde sowohl die Aktivität der Schilddrüse als auch des gesamten Körpers bestimmt. Damit das Iod-131 möglichst lange in der Schilddrüse verbleibt, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Therapie eine euthyreote Stoffwechsellage haben. Dies wurde durch thyreostatische Therapie erreicht. Für die therapeutische Wirkung dieser Therapie ist von Bedeutung, dass die Strahlung des Iod-131 überwiegend aus Betastrahlung besteht und zu einem kleineren Anteil aus Gammastrahlung, was für die Messung der Aktivität wichtig ist. Denn die Betastrahlung hat mit 2 mm in Wasser eine nur sehr geringe Reichweite. Diese geringe Reichweite ist therapeutisch von Vorteil, denn so wird nur das Schilddrüsengewebe bestrahlt und umliegendes Gewebe nicht in Mitleidenschaft gezogen. Die Gammastrahlung ermöglicht es, die Aktivität in der Schilddrüse von außen zu erfassen. 18

19 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden Datenerfassung Folgende Parameter eines jeden Patienten wurden aufgenommen: Name Vorname Geburtsdatum Geschlecht Rauchverhalten Grad der endokrinen Orbitopathie Zeitpunkt der Erstdiagnose des Morbus Basedow Zeitpunkt der Radioiodtherapie Alter bei Radioiodtherapie Dosis (Gy) Zeitraum zwischen Diagnose und Radioiodtherapie Dauer bis zum Erreichen des Therapieziels nach Radioiodtherapie Dauer einer eventuellen Euthyreose nach Radioiodtherapie TRAK-Titer zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie TG zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie Medikation zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie, nach 3, 6, 12 Monaten und dann jährlich TSH-Werte zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie, nach 3, 6, 12 Monaten und dann jährlich Schilddrüsenvolumen zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie, nach 3, 6, 12 Monaten und dann jährlich Rezidiv der Überfunktion 19

20 2. Patienten und Methoden 2.2 Methoden Datenauswertung Die Datenerfassung erfolgte in eigens entworfenen Tabellen im Format Microsoft Excel 2000, Version SR-1 Premium. Die Eingabe der erfassten Daten erfolgte direkt aus den Patientenakten. Auch die Auswertung wurde mit Excel durchgeführt. Eine statistische Beratung hat durch Herrn P. Frommolt vom Institut für medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln stattgefunden. 20

21 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Im Zeitraum zwischen August 2005 und August 2006 wurden 116 zurückliegende Behandlungen erfasst. Bei 9 der Patienten handelte es sich um eine erfolgreiche zweite Therapie nach erfolgloser erster Radioiodtherapie. Bei 6 Patienten lag der Abstand zwischen Radioiodtherapie und Beobachtungszeitpunkt unter 3 Monaten. Gemäß den Ausschlusskriterien (s. S. 13) berücksichtigt die vorliegende Studie diese beiden Gruppen nicht. Somit wurden 101 Patienten eingeschlossen Alter der Patienten Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 78 Jahren. Der Gesamtmedian beträgt 47 Jahre. Das durchschnittliche Alter (Gesamtmittelwert) zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie war 48 Jahre. Die jüngste weibliche Patientin war 18 Jahre alt und die älteste 70. Der jüngste männliche Patient war 35, der älteste 78 Jahre alt Patienetnanzahl (n = 101) Alter in Jahren Grafik 1: Verteilung des Alters der Patienten zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie 21

22 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Geschlecht der Patienten Das Patientenkollektiv bestand aus 81 Frauen und 20 Männern. Dies entspricht mit 4 : 1 der erwarteten Geschlechterverteilung bei Patienten mit Morbus Basedow. Der Anteil der weiblichen Patienten betrug damit 80 %. Männer 20% Frauen 80% Grafik 2: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs (n = 101) 22

23 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Schilddrüsenvolumen Zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie betrug das Volumen der Schilddrüse im Durchschnitt 33 ml. Die kleinste Schilddrüse wies ein Volumen von 10 ml und die größte von 75 ml auf. Der Median betrug 30 ml. Da zum Zeitpunkt der Untersuchung (1978) das Schilddrüsenvolumen nicht sonografisch bestimmt wurde, kann in der nachfolgenden Grafik 3 bei einer Patientin kein entsprechender Zahlenwert angegeben werden. Deshalb n = Patientenanzahl (n = = 100) Grafik 3: Schilddrüsenvolumen in ml Verteilung des Schilddrüsenvolumens zu Beginn der Radioiodtherapie Medikation Die durchschnittliche tägliche Dosis an Thyreostatika betrug zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie 7,75 mg Carbimazoläquivalent (Das Entstehen dieses Wertes wird unter Thyreostatika, S. 49, nachvollzogen.). Die Thyroxin-Medikation lag bei durchschnittlich 67 µg pro Tag. 23

24 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Stoffwechsellage Die Radioiodtherapie wurde bei kompensierter Stoffwechsellage der Patienten durchgeführt. 93 Patienten waren kompensiert unter Thyreostatika. Der TSH-Wert betrug im Durchschnitt 0,54 µle/ml, der höchste lag bei 5,6 µle/ml und der niedrigste bei 0,0 µle/ml, wobei sich der Großteil (über 50%) der Patienten im unteren Wertebereich befand. Der Normbereich lag zwischen 0,3 und 4,2 µle/ml. 7 Patienten waren latent hyperthyreot, aber ohne thyreostatische Medikation, was damit erklärt werden kann, dass es sich um Patienten mit rezidivierendem Morbus Basedow handelt, bei denen die Radioiodtherapie angesetzt wurde, als sie sich in einer ruhigen Erkrankungsphase befanden. So waren sie zum Zeitpunkt der Therapie nicht thyreostatikapflichtig (vgl , TSH-Werte, S. 35). Da zum Zeitpunkt der Untersuchung (1978) der TSH-Wert nicht bestimmt wurde, kann auch in der nachfolgenden Grafik 4 bei einer Patientin kein entsprechender Wert angegeben werden. Deshalb n = Patientenanzahl (n = 100) Grafik 4: 0 0,01-0,1 0,11-0,5 0,51-1 1, TSH (µle/ml) Verteilung der TSH-Werte zu Beginn der Radioiodtherapie 24

25 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika TRAK-Titer Der Mittelwert der TRAK-Titer (TRAK = TSH-Rezeptor-Antikörper) des Patientenkollektivs zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie lag bei 16 U/l. Die Höhe dieses Wertes variiert zu Beginn der Radioiodtherapie von Patient zu Patient stark, mit einem Maximalwert von 151 U/l und einem Minimalwert von 0,0 U/l (vgl TRAK-Titer, S. 36). Der Median lag bei 9,1 U/l Patientenanzahl (n = 95) Grafik 5: TRAK (U/l) Verteilung des TRAK-Titers zu Beginn der Radioiodtherapie (bei 6 Patienten wurde der TRAK-Titer nicht ermittelt, deshalb n = 95) 25

26 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika TG-Werte Der TG-Wert (TG = Thyreoglobulin) betrug durchschnittlich 181 ng/ml mit einem Höchstwert von 1337 ng/ml und einem niedrigsten Wert von 0,0 ng/ml (vgl TG- Werte, S. 37). Der Median lag bei 56 ng/ml Patientenanzahl (n = 84) TG (ng/ml) Grafik 6: Verteilung der TG-Werte zu Beginn der Radioiodtherapie (bei 17 Patienten wurde der TG-Titer nicht ermittelt, deshalb n = 84) 26

27 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Applizierte Aktivität und erreichte effektive Herddosis Der Mittelwert der effektiven Herddosis lag bei 279 Gray. Die maximal erreichte effektive Herddosis bei 640 Gray, die niedrigste bei 75 Gray (vgl Effektive Herddosis, S. 39) Patientenanzahl (n = 100) Herddosis in Gy Grafik 7: Verteilung der effektiven Herddosis nach Verabreichung der Aktivität (bei einem Patienten wurde die effektive Herddosis nicht ermittelt, deshalb n = 100) 27

28 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Zeitraum zwischen der Erstdiagnose Morbus Basedow und Radioiodtherapie 92% der Patienten wurden vor der Radioiodtherapie konservativ, d.h. mit Thyreostatika, behandelt. Im Durchschnitt betrug die Dauer zwischen Erkrankungsbeginn und Radioiodtherapie 23 Monate. Bei 49 Patienten erfolgte die Radioiodtherapie innerhalb von fünf Monaten nach Diagnosestellung. Weitere 48 Patienten wurden in den kommenden 85 Monaten (ca. 7 Jahre) nach der Diagnose therapiert. Die längste Zeitspanne zwischen Diagnose und endgültiger Therapie betrug 360 Monate, also 30 Jahre Patientenanzahl (n = 101) Dauer in Monaten Grafik 8: Verteilung der Dauer von Erstdiagnose des Morbus Basedow bis zur Radioiodtherapie Endokrine Orbitopathie Bei 62 % (n = 63) der Patienten waren bezüglich einer endokrinen Orbitopathie keine Anzeichen erkennbar. 28

29 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Bei 38 % (n = 38) der Patienten lag eine endokrine Orbitopathie vor. Die Verteilung des Schweregrads verhält sich wie folgt: 15 % Grad 1. Das entspricht 15 Patienten. 15 % Grad 2. Das entspricht 15 Patienten. 8 % Grad 3. Das entspricht 8 Patienten. 0 % Grad 4. Das entspricht 0 Patienten. Bei Patienten mit bestehender endokriner Orbitopathie wurde mit der Gabe des Radioiods eine Prednisolon Therapie begonnen, die vier Wochen lang mit 0,4 0,5 mg / kg Körpergewicht / Tag durchgeführt wurde. Das Ausschleichen erfolgte mit 2,5 mg / Tag. Sofern keine endokrine Orbitopathie vorliegt, kann diese Glucocorticoidprophylaxe, nach Ausschluss der Kontraindikationen (Diabetes mellitus, Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi oder Elektrolytstörungen) mit der halben Dosis erfolgen. endokrine Orbitopathie 38% keine endokrine Orbitopathie 62% Grafik 9: Verteilung des Anteils der Patienten mit bzw. ohne endokrine Orbitopathie zu Beginn der Radioiodtherapie (n = 101) 29

30 3. Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Rauchverhalten 24 % (n = 24) der Patienten gaben zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie an, Raucher zu sein. Der Zigarettenkonsum betrug pro Tag zwischen einer und 40 Zigaretten. Der durchschnittliche Konsum lag bei 4 Zigaretten pro Tag. Raucher 24% Nichtraucher 76% Grafik 10: Verteilung des Anteils an Rauchern bzw. Nichtrauchern im Patientenkollektiv (n = 100) (bei einer Patientin wurde das Rauchverhalten nicht ermittelt, deshalb n = 100) 30

31 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Von den 101 Patienten waren 92 primär erfolgreich. Folgende Parameter wurden als mögliche Einflussfaktoren untersucht Alter der Patienten In der Gruppe der bis 20-jährigen war 1 Patientin. Sie war 18 Jahre alt. Bei ihr war die Radioiodtherapie erfolgreich. Die Gruppe der 21- bis 30-jährigen bestand aus 5 Patienten, mit einem Mittelwert von 27,2 Jahren. Auch in dieser Gruppe waren alle erfolgreich. In der Gruppe der 31- bis 40-jährigen (Patientenanzahl = 19, Mittelwert = 36 Jahre) waren 95 % erfolgreich. 90 % erfolgreiche Therapien wurden in der Gruppe der 41- bis 50-jährigen durchgeführt (Patientenanzahl = 30, Mittelwert = 43 Jahre). Nur 86 % der 51- bis 60-jährigen waren erfolgreich (Patientenanzahl = 28, Mittelwert = 54 Jahre). Bei den 61- bis 70jährigen waren es dann wieder 94 % (Patientenanzahl = 16, Mittelwert = 64 Jahre). 100 % Erfolg bei der Radioiodtherapie wurde in der Gruppe 71+ erreicht. Die Gruppe bestand aus 2 Patienten im Alter von 72 und 78 Jahren. Der Mittelwert beträgt 75 Jahre. Der geringste Therapieerfolg ist in der Gruppe der 51- bis 60-jährigen zu verzeichnen. Diese Gruppe ist mit 28 Personen die zweitgrößte (mit 30 Patienten ist die Gruppe der 41- bis 50-jährigen die größte). Der Unterschied im Therapieerfolg zwischen den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant (t = 0,251; kritischer Wert = 3,841; p = 0,617). Bei den 31- bis 70-jährigen wurde kein Therapieerfolg von 100 % erreicht. Errechnet man aber die statistische Signifikanz dieses Ergebnisses mittels des χ 2 -Tests, lautet die Prüfgröße t = 0,85. Setzt man α = 5 %, ergibt sich ein kritischer Wert von 3,841. Die Nullhypothese (es besteht kein Zusammenhang zwischen dem Alter des Patienten und dem Erfolg bei der Radioiodtherapie) muss auf dem 5 % - Niveau angenommen werden. Der p-wert beträgt 0,358 und ist damit statistisch nicht signifikant. 31

32 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs 100% 90% 100% 100% 95% 90% 86% 94% 100% Therapieerfolg in % (n = 101) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Grafik 11: n=1 n=5 n=19 n=30 n=28 n=16 n= Alter in Jahren Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie 32

33 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Geschlecht der Patienten Der Erfolg der Radioiodtherapie ist unabhängig vom Geschlecht des Patienten. Bei 90 % der Männer (n = 20) und bei 91 % der Frauen (n = 81) war die Radioiodtherapie erfolgreich. Dies ist kein signifikanter Unterschied. Die Prüfgröße im χ 2 Test ergibt 0,036. Die Nullhypothese muss auf dem 5 % - Niveau (kritischer Wert = 3,841) angenommen werden. Der p-wert liegt bei 0, % 90% 90% 91% Patientenanzahl (n =101) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% n=20 n=81 0% Erfolg Männer Erfolg Frauen Grafik 12: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf das Geschlecht der Patienten Schilddrüsenvolumen und Erfolg bei Radioiodtherapie In der Gruppe mit Volumina bis 10 ml gab es 1 Patienten. Sein Schilddrüsenvolumen betrug 10 ml. Bei ihm verlief die Radioiodtherapie erfolgreich. Die zweite Gruppe (11 20 ml) bestand aus 23 Patienten. 91 % (n = 21) waren hier erfolgreich. Bei 87 % der Patienten mit einem Schilddrüsenvolumen zwischen 21 und 30 ml (dritte Gruppe) war die Therapie erfolgreich (n = 31, Erfolgreiche: 27). Sowohl in der vierten als auch in der fünften Gruppe (n = 17, bzw. n = 14) konnten alle Patienten erfolgreich therapiert werden. Bei den Patienten mit Schilddrüsengrößen zwischen 51 und 60 ml waren 7 von 8 erfolgreich. Das entspricht 88 %. In der folgenden Gruppe mit 61 bis 70 ml versagte die Therapie bei 50 % (n = 4). Die letzte Gruppe mit Volumina 33

34 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs zwischen 71 und 80 ml war zu 100 % erfolgreich (n = 2). Die größte Schilddrüse hatte ein Volumen von 75 ml. Ein Zusammenhang zwischen Schilddrüsengröße und zu erwartendem Therapieerfolg ist nicht ersichtlich. Die Erfolgsquote bei Patienten mit Volumina zwischen 1 ml und 30 ml (n = 55) liegt bei 89 %, die der Patienten mit Volumina zwischen 31 ml und 75 ml (n = 45) bei 93 %. Die Berechnung der statistischen Signifikanz mittels χ 2 Test ergibt eine Prüfgröße von t = 0,54. Damit ist dieses Ergebnis auf dem 5 % - Niveau (kritischer Wert = 3,841) statistisch nicht signifikant. Der p-wert beträgt 0, % 90% 100% 91% 87% 100% 100% 88% 100% Therapieerfolg in % (n=100) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 50% n=1 n=23 n=31 n=17 n=14 n=8 n=4 n= Schilddrüsenvolumen in ml Grafik 13: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf das Schilddrüsenvolumen zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie (bei einer Patientin wurde das Ausgangsvolumen nicht ermittelt, deshalb n = 100) 34

35 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs TSH-Werte Um die Stoffwechsellage der Patienten labortechnisch zu kontrollieren, ist der TSH- Wert ein wichtiger Parameter. Die Menge des aus dem Hypophysenvorderlappen freigesetzten TSH ist abhängig von der Konzentration der Schilddrüsenhormone im Blut. Sowohl bei prätherapeutischen TSH-Werten zwischen 0,6 bis 1,0; 1,1 bis 2,0; 2,1 bis 3,0; 3,1 bis 4,0 und 4,1 bis 6,0 µle/ml waren 100 % der Patienten erfolgreich in der Therapie. Die Größe dieser fünf Gruppen zusammen beträgt 27 Patienten (= 27 %). In der Gruppe mit TSH-Werten zwischen 0,0 und 0,5 µle/ml waren 88 % erfolgreich; das entspricht 64 Patienten von 73. Die Höhe des TSH-Wertes zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie ist für den Erfolg der Therapie nicht von Bedeutung. Im χ 2 Test liegt die statistische Signifikanz entsprechend bei 3,66 (p = 0,056). Auf dem 5 % - Niveau (kritischer Wert = 3,84) ist dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant. 100% 90% 88% 100% 100% 100% 100% 100% Therapieerfolg in % (n = 100) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% n=73 n=10 n=9 n=4 n=3 n=1 0-0,5 0,6-1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 3,1-4,0 4,1-6,0 TSH in µle/ml Grafik 14: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf die TSH-Werte zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie (bei einem Patienten wurde der TSH-Wert nicht ermittelt, deshalb n = 100) 35

36 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs TRAK-Titer Der TRAK-Titer, also die Menge an TSH-Rezeptor-Antikörpern, gibt die Konzentration an Antikörpern an, die gegen den TSH-Rezeptor der Schilddrüse gerichtet sind und typischerweise beim Morbus Basedow vorliegen. Diese Antikörper verursachen die Hyperthyreose, da sie schilddrüsenstimulierend wirken. In der Gruppe mit prätherapeutischen TRAK-Titern zwischen 0 10 U/l (n = 51) waren 94 % der Patienten in der Therapie erfolgreich. In der zweiten Gruppe mit TRAK- Titern zwischen U/l (n = 30) waren 90 % erfolgreich und in der letzten Gruppe mit TRAK-Titern ab 30 U/l (n = 14) waren 93 % erfolgreich. Für die statistische Signifikanz dieses Ergebnisses mittels des χ 2 -Tests lautet die Prüfgröße t = 0,356. Setzt man α = 5 % ergibt sich ein kritischer Wert von 3,841. Die Nullhypothese (es besteht kein Zusammenhang zwischen dem TRAK Titer zu Beginn der Radioiodtherapie und dem Erfolg bei der Radioiodtherapie) muss auf dem 5 % - Niveau angenommen werden. Der p-wert liegt bei 0,549. Die Höhe des TRAK-Titers ist im untersuchten Krankengut für den Erfolg bei der Radioiodtherapie nicht von Bedeutung. 36

37 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs 100% 90% 94% 90% 93% Therapieerfolg in % (n = 95) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% n=51 n=30 n= TRAK in U/l Grafik 15: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf die TRAK-Titer zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie (bei 6 Patienten wurde der TRAK-Titer nicht ermittelt, deshalb n = 95) TG-Werte Das Thyreoglobulin (TG) ist ein Glykoprotein der Schilddrüse. Aus ihm werden die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) gebildet. Thyreoglobulin liegt kolloidal in den Schilddrüsenfollikeln vor und macht 75 % des Schilddrüsengewichts aus. Seine Bedeutung liegt als Tumormarker in der Nachsorge des Schilddrüsenkarzinoms; eine Erhöhung des Thyreoglobulins wird aber auch bei Hyperthyreosen beobachtet. Bei prätherapeutischen TG-Werten zwischen 0 und 50 ng/ml liegt der Therapieerfolg bei 93 % (n = 40). Bei Werten zwischen 51 und 100 ng/ml bei 86 % (n = 14). 75 % erfolgreiche Therapien wurden bei TG-Werten zwischen 101 und 200 ng/ml erzielt (n = 8). Zwischen 201 und 400, bzw. 401 und 800 ng/ml konnten 90 % (n = 10) bzw. 88 % (n = 8) der Patienten erfolgreich radioiodtherapiert werden. Erfolgsraten von 100 % wurden sowohl bei Werten zwischen 801 und 1200 ng/ml (n = 1) als auch bei Werten von über 1201 ng/ml (n = 3) erreicht. 37

38 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Bei TG-Werten zwischen 0 und 800 ng/ml liegt die durchschnittliche Erfolgsquote bei 86 % (n = 80). Bei höheren TG-Werten ( ng/ml) waren 100 % der Patienten in der Therapie erfolgreich, allerdings liegt die Gruppengröße hier bei nur vier Patienten. Die größte Gruppe hat TG-Werte zwischen 0 und 50 ng/ml (n = 40). Die schlechtesten Ergebnisse traten in der Gruppe mit TG-Werten zwischen 101 und 200 ng/ml auf. Nur 75 % waren hier erfolgreich (n = 8). Der Einfluss der Höhe des TG-Wertes zu Beginn der Radioiodtherapie auf deren Erfolg ist mit einer Prüfgröße von t = 0,33 statistisch nicht signifikant. Der kritische Wert liegt bei einem Niveau von α = 5 % bei 3,841. Der p-wert liegt bei 0, % 90% 93% 86% 90% 88% 100% 100% Therapieerfolg in % (n = 84) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 75% n=40 n=14 n=8 n=10 n=8 n=1 n= TG in ng/ml Grafik 16: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf die TG-Werte zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie (bei 17 Patienten wurde der TG-Wert nicht ermittelt, deshalb n = 84) 38

39 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Effektive Herddosis Die Höhe der effektiven Herddosis lag zwischen 75 und 640 Gray. Ab einer Dosis von > 250 Gray war ein 100 %iger Erfolg zu verzeichnen. Eine Dosis < 251 Gray erreichten 43 Patienten, hier entsprechend 43 %. In der Gruppe mit einer Herddosis von Gray sind zwei Patienten vertreten. Einer war erfolgreich, bei dem anderen versagte die Therapie. Bei 101 bis 150 Gray waren 71 % erfolgreich, die Gruppe bestand aus 7 Patienten. 67 % (n = 9) waren in der Gruppe mit Dosen zwischen 151 und 200 Gray erfolgreich und in der Gruppe mit Gray waren es 88 % (n = 25). 57 Patienten erhielten Dosen über 250 Gray. Mit einer Prüfgröße von 13,11 ist der Unterschied auf dem α = 5 % - Niveau (kritischer Wert = 3,841) zwischen der Gruppe mit < 251 Gray und der Gruppe mit einer höheren Dosis statistisch hoch signifikant (p = 0,000294). Man kann also feststellen, dass eine entsprechend hohe effektive Herddosis den Therapieerfolg maßgeblich beeinflusst. 100% 90% Therapieerfolg in % (n=100) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% n=0 n=2 n=7 n=9 n=25 n=27 n=13 n=10 n=1 n=2 n=2 n=1 n=1 0% Herddosis in Gy Grafik 17: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf die Herddosis (bei einem Patienten wurde die Herddosis nicht ermittelt, deshalb n = 100) 39

40 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Erkrankungsdauer Der Zeitraum zwischen der Erstdiagnose des Morbus Basedow und der definitiven Therapie mittels Iod-131 variiert von Patient zu Patient. Das Patientenkollektiv wurde in 3 Gruppen eingeteilt. 0 bis 10 Monate, 11 bis 40 Monate und über 40 Monate. Der ersten Gruppe gehörten 61 Patienten an. Der Therapieerfolg lag bei 92 %. Die zweite Gruppe bestand aus 24 Patienten. 83 % waren hier erfolgreich. In der dritten Gruppe befanden sich 16 Patienten; bei allen war die Radioiodtherapie erfolgreich. Die Abhängigkeit des Therapieerfolgs von der Erkrankungsdauer ist statistisch nicht signifikant. Bei Anwendung des χ 2 Tests ergibt sich eine Prüfgröße von 0,097 (p = 0,753). Setzt man α = 5 %, ergibt sich ein kritischer Wert von 3,841. Die Nullhypothese (es besteht kein Zusammenhang zwischen einer Erkrankungsdauer von unter 10 Monaten und dem Erfolg der Radioiodtherapie) muss also auf dem 5 % - Niveau angenommen werden. Auch wenn man zwischen einer Erkrankungsdauer von unter 40 Monaten und über 40 Monaten unterscheidet, bleibt die Prüfgröße mit t = 1,86 unter dem kritischen Wert. 100% 90% 92% 83% 100% Therapieerfolg in % (n = 101) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Grafik 18: n=61 n=24 n= Dauer in Monaten Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf die Erkrankungsdauer vor Radioiodtherapie 40

41 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Endokrine Orbitopathie Feststellbar ist ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie und dem Erfolg bzw. Misserfolg der Radioiodtherapie. Bei den 63 Patienten, die keine Anzeichen einer endokrinen Orbitopathie aufwiesen, lag der Therapieerfolg bei 97 % (n = 61). In der Gruppe der Erkrankten (n = 38) lag die Erfolgsrate bei nur 82 % (n = 31). Die mittels χ 2 Test ermittelte Prüfgröße t beträgt 6,79; der kritische Wert liegt bei 3,841 (α = 5 %). Damit ist der negative Einfluss einer endokrinen Orbitopathie auf das Resultat der Radioiodtherapie statistisch signifikant (p = 0,009). 100% 97% Therapieerfolg in % (n = 101) 80% 60% 40% 20% 82% n=63 n=38 0% keine endokrine Orbitopathie endokrine Orbitopathie Grafik 19: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf das Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie 41

42 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs Rauchverhalten Von den insgesamt 24 Rauchern versagte bei 4 die Therapie. Das entspricht einem Prozentsatz von 17 % Versagern. 83 % waren erfolgreich. Bei den 76 Nicht-Rauchern versagte die Therapie ebenfalls bei 4; entsprechend 5 %. Hier verlief bei 95 % der Patienten die Therapie erfolgreich. Dieses Ergebnis ist mit einer Prüfgröße von t = 3,22 auf dem α = 5 % - Niveau (kritischer Wert = 3,841; p = 0,073) statistisch nicht signifikant. Bezüglich des Therapieerfolgs ist das Rauchen damit nicht von Bedeutung. Therapieerfolg in % (n=100) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 83% 95% Bei 63 Patienten lag kein Anhalt für eine endokrine Orbitopathie vor. Ihr Zigarettenkonsum lässt sich mit ca. 2 pro Tag beziffern. Der tägliche Zigarettenkonsum der 37 Patienten mit einer endokrinen Orbitopathie lag bei ca. 5 pro Tag. Berechnet man die statistische Signifikanz der Beziehung zwischen Rauchen und dem Auftreten einer endokrinen Orbitopathie, so ergibt sich p = 0,013. Bei Patienten, die an Morbus Ban=24 n=76 0% Raucher Nicht-Raucher Grafik 20: Dargestellt ist der Therapieerfolg bezogen auf das Rauchverhalten zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie (bei einer Patientin wurde das Rauchverhalten nicht ermittelt, deshalb n = 100) 42

43 3. Ergebnisse 3.2 Analyse des Therapieerfolgs sedow leiden und gleichzeitig rauchen, ist das Risiko einer endokrinen Orbitopathie also wesentlich höher als bei Patienten, die nicht rauchen Patientenanzahl (n = 100) Grafik 21: Raucher 1 mit Raucher 2 ohne Nichtraucher 3 Nichtraucher 4 endokriner endokrine Orbitopathie Orbitopathie mit endokriner Orbitopathie ohne endokrine Orbitopathie Dargestellt ist das Verhältnis von Rauchverhalten zum Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie (bei einer Patientin wurde das Rauchverhalten nicht ermittelt, deshalb n = 100) Die hier ermittelten Ergebnisse lassen keine Rückschlüsse bezüglich der Höhe des Zigarettenkonsums und dem Auftreten einer endokrinen Orbitopathie und einer daraus resultierenden schlechteren Erfolgsrate einer Radioiodtherapie zu. Dies ist Gegenstand anderer Arbeiten. 43

44 3. Ergebnisse 3.3 Therapieerfolg im Langzeitverlauf 3.3 Therapieerfolg im Langzeitverlauf Schilddrüsenvolumen Langzeitverlauf des Schilddrüsenvolumens Das durchschnittliche Volumen der Schilddrüsen betrug zum Zeitpunkt der Radioiodtherapie 33 ml. Schon nach nur 3 Monaten waren es nur noch durchschnittlich 11 ml; nach sechs Monaten 9 ml und nach einem Jahr 5 ml. Das Endvolumen der Schilddrüsen lag bei unter 2 ml. Diese Größe befindet sich im Bereich der sonografischen Nachweisgrenze. Bei solchen Volumina kann ein mögliches Rezidiv des Morbus Basedow ausgeschlossen werden. Bei der folgenden Grafik 22 muss beachtet werden, dass es sich ab dem 20. Beobachtungsjahr um die Werte einer einzigen Patientin handelt durchschnittliches Schilddrüsenvolumen in ml Start 6M 2J 4J 6J 8J 10J 12J 14J 16J 18J 20J 22J 24J 26J n = Grafik 22: Zeit nach Radioiodtherapie Dargestellt ist das Schilddrüsenvolumen über die Zeit (Langzeitverlauf) (Bei der Patientin, deren Ausgangsvolumen nicht ermittelt wurde, liegt erst ab dem 13. Jahr nach Radioiodtherapie eine Volumenangabe bezüglich ihrer Schilddrüse vor. Für die davor liegenden 13 Jahre liegen keine Angaben vor. Für diesen Zeitraum wird das Durchschnittsvolumen des Patientenkollektivs angenommen.) 44

45 3. Ergebnisse 3.3 Therapieerfolg im Langzeitverlauf Reduktion des Schilddrüsenvolumens bis zur sonografischen Nachweisgrenze über die Zeit Das Schilddrüsenvolumen der radioiodtherapierten Patienten erreichte im Laufe der Zeit einen Wert < 2 ml und ist damit im Bereich der sonografischen Nachweisgrenze. Von den 101 beobachteten Patienten erreichten 66 (65 %) innerhalb des Beobachtungszeitraumes diesen Wert. Die Gruppe von 35 (35 %) Patienten, die diesen Wert nicht erreichten, setzte sich zusammen aus Therapieversagern (n = 9) und Patienten, die noch nicht lange genug beobachtet werden konnten. Die Beobachtungszeit bei diesen Patienten betrug: 3 Monate n = 6 6 Monate n = 3 1 Jahr n = 8 2 Jahre n = 1 3 Jahre n = 1 4 Jahre n = 1 7 Jahre n = 1 9 Jahre n = 1 11 Jahre n = 1 14 Jahre n = 1 15 Jahre n = 1 16 Jahre n = 1 Die längste Zeit bis zu einem Volumen < 2 ml sind 25 Jahre. Die höchste Anzahl an Patienten (34 %, n = 34), die ein Schilddrüsenvolumen von < 2 ml erreichten, sind 2 bis 5 Jahre zuvor radioiodtherapiert worden. Aber 7 Patienten (7 %) hatten schon ein Jahr nach der Therapie den Wert von < 2 ml erreicht. 45

46 3. Ergebnisse 3.3 Therapieerfolg im Langzeitverlauf 100% 90% Patientenanzahl in % (n = 101) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 65% 58% 41% n=7 n=41 n=59 n=66 7% Zeit in Jahren Grafik 23: Dargestellt ist die Reduktion des Schilddrüsenvolumens auf < 2 ml über die Zeit (35 Patienten haben ein Schilddrüsenvolumen von < 2 ml bis zum Ende der vorliegenden Studie nicht erreicht. Bei der Patientin, deren Ausgangsvolumen nicht ermittelt wurde, liegt erst ab dem 13. Jahr nach Radioiodtherapie eine Volumenangabe bezüglich ihrer Schilddrüse vor. Für die davor liegenden 13 Jahre liegen keine Angaben vor. Für diesen Zeitraum wird das Durchschnittsvolumen des Patientenkollektivs angenommen.) 46