Inhalt. Hypothyreose beim Hund. T4 und ft4

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1 Hypothyreose beim Hund Inhalt Hypothyreose beim Hund Theorie Fälle aus der Kleintierpraxis Dr. med. vet. C. Rohrer Kaiser Dipl. ACVIM und ECVIM-CA (Innere Medizin) 1 2 T4 und ft4 Mehr als 99% von T4 sind an Plasmaproteine gebunden Weniger als 0.1% des T4 zirkulieren frei im Plasma (ft4) Nur freies Hormon (ft4) geht in die Zellen, um eine biologische Wirkung zu entfalten Nur freies Hormon übt einen negativen Feedback auf die Hypophyse und den Hypothalamus aus 3 ft4 Funktion Beeinflusst Aktivität von Enzymen, Vitaminen, Spurenelementen, Hormonen Metabolismus von Proteinen, Karbohydraten, Lipiden Fötale Entwicklung Entwicklung von neurologischem System und Skelett Positive chronotrope und inotrope Wirkung auf das Herz Stimulation der Erythropoese Stimulation des O 2 -Verbrauches aller metabolisch aktiven Gewebe 4 Regulation der Schilddrüsenfunktion Hypothyreose Pathogenese Primäre Hypothyreose Häufig Sekundäre Hypothyreose Selten 5 6 1

2 Primäre Hypothyreose Häufigste Form (>95% der Fälle) Progressive Destruktion der Schilddrüse mit resultierendem Mangel an Schilddrüsen-Hormonen Ursachen Lymphozytäre Thyreoiditis Idiopathische Atrophie Andere (Neoplasie) Primäre Hypothyreose Lymphozytäre Thyreoiditis 7 Feldman & Nelson, 2004 Feldman & Nelson, Primäre Hypothyreose Idiopathische Atrophie Sekundäre Hypothyreose Suppression der TSH-Sekretion durch andere Erkrankungen oder Medikamente w ww.dr-gumpert.de Feldman & Nelson, 2004 Feldman & Nelson, 2004 Häufigste Ursache für eine sekundäre Hypothyreose Euthyroid sick syndrome Exogene oder endogene Glukokortikoide 9 10 Signalement Alter Junge/mittelaltrige Hunde Rasse Golden Retriever, Dobermann, Mittelgrosse und grosse Rassen Geschlecht Keine Prädisposition Klinische Symptome Apathie, Inaktivität, Gewichtszunahme, Kälte-Intolleranz Hautprobleme Reproduktionsstörungen Neuromuskuläre Störungen Kardiovaskuläre Störungen

3 Apathie, Inaktivität, Gewichtszunahme, Kälte-Intoleranz Gewichtszunahme 40-48% der Fälle Apathie, Inaktivität 35% der Fälle Feldman & Nelson, 2004 Ausmass abhängig von Dauer der Krankheit Oft schwer erkennbar Schnelle Besserung der Apathie und Inaktivität nach T4-Supplementierung Innerhalb von 7-10 Tagen Hautprobleme 60-80% der Fälle (Bilateral symmetrische), nicht juckende Alopezie am Stamm Fell wächst nach Scheren kaum nach Rattenschwanz Alopezie Nasenrücken Hyperkeratose, Schuppen, Seborrhoe Hyperpigmentation Otitis externa Pyodermie Malassezia spp.-infektionen und Demodikose Myxödem Ansammlung von Mukopolysacchariden und Hyaluronsäure Tragischer Gesichtsausdruck Feldman & Nelson, Laborveränderungen Tests der Schilddrüsen-Funktion Hämatologie und klinische Chemie Milde nichtregenerative Anämie (30-70%) Verminderte [Erythropoietin] Hypercholesterinämie (75%), Hypertriglyceridämie (88%) Abbau der Lipide ò Erhöhtes Fruktosamin (70%) Verlangsamter Proteinmetabolismus Patienten-Auswahl! Anamnese, klinische Untersuchung und Routineblutuntersuchung berücksichtigen Feldman & Nelson, Totales T4 (TT4) Sehr guter Screeningtest für Hypothyreose Wenn T4 schön in der Mitte der Normwerte liegt, ist der Hund euthyreot Totales T4 (TT4) Sehr schlechte Spezifität Ein tiefer T4-Wert ist nicht spezifisch für Hypothyreose Eventuell normal für ein Individuum Resultat einer nicht-thyreoidalen Erkrankung Euthyroid sick syndrome Sekundär zu Medikamenten-Gabe

4 Freies T4 (ft4) Geringere Beeinflussung durch Protein- Konzentration und -Bindung Entfaltet biologische Wirkung Besserer Indikator für die Schilddrüsen-Funktion Freies T4 (ft4) Grössere Sensitivität und Spezifität als TT4 Geringere Beeinflussung durch nichtthyreoidale Erkrankungen als TT4 Keine Beeinflussung durch anti-t4 Antikörper Bester Einzel-Hormon-Test für die Diagnose einer Hypothyreose Freies T4 (ft4) Kann mit Equilibrium-Dialyse oder immunologischem Assay gemessen werden ft4ed versus veterinary-ft4-assay Bei Vorhandensein von T4-Autoantikörpern ist das Dialyseverfahren dem veterinaryft4 überlegen Basale [Thyreotropin], ctsh Erhöhtes ctsh bei primärer Hypothyreose wegen mangelndem negativem Feedback auf die Hypophyse durch tiefe [ft4] und [ft3] ctsh ctsh Schlechte Sensitivität 13-38% hypothyreote Hunde haben in der Norm liegende [ctsh] Sekundäre Hypothyreose Fluktuationen der [ctsh] Wirkung von Medikamenten oder gleichzeitigen Erkrankungen Nicht alle TSH-Isomere bei der Analyse erfasst Verminderte TSH-Sekretion bei chronischer Hypothyreose Gemessene [ctsh] ist für dieses Individuum evtl. erhöht (obwohl es im Referenzbereich liegt) Spezifität 7-18% euthyreote Hunde haben erhöhte [ctsh] Frühe Hypothyreose Wirkung von Medikamenten Rekonvaleszenz von anderen Erkrankungen In der Norm liegende [ctsh] bei den meisten euthyreoten Hunden mit anderer Erkrankung

5 TT3, TT4, ft4ed und ctsh im Vergleich TSH-Stimulationstest Test (%) TT4 TT3 FT4ED ctsh TT4/cTSH ft4ed/ctsh Sensitivität 89/ /80 76/ / /80 Spezifität 82/ / / / /97.4 Genauigkeit Goldstandard Bovines TSH Enthält andere Proteine und Endotoxine Achtung Nebenwirkungen! Todesfälle Gruppe C. Reusch ratet strikt von Einsatz ab Rekombiniertes humanes TSH (rhtsh) L-Thyroxin muss 6-8 Wochen vor Testdurchführung abgesetzt werden Nach: S Daminet und D C Ferguson, J Vet Intern Med 17: , rhtsh-stimulationstest TRH-Stimulationstest CE Reusch und F Boretti, Fachpraxis 49, Juni 2006 Rekombiniertes humanes TSH (Thyrogen, Genzyme GmbH) 75 µg IV oder IM Heute 150 µg Blutentnahme ([TT4]) vor und 6h nach rhtsh-gabe Interpretation Hypothyreose wahrscheinlich falls prä- und post-tsh [TT4] < 1.5 µg/dl (19.3 nmol/l) Euthyreose falls post-tsh [TT4] > 2.5 µg/dl (32.2 nmol/l) Graubereich bei post-tsh [TT4] zwischen 1.5 µg/dl (19.3 nmol/l) und 2.5 µg/dl (32.2 nmol/l) Teuer Diagnose von Hypothyreose Protokoll mg/kg TRH wurden evaluiert Kleinere Dosierungen haben ähnliche Wirkung und geringere Nebenwirkungen Speicheln, Erbrechen, Harn- und Kotabsatz, Miose, Tachykardie, Tachypnoe 0.2 mg/hund IV, Blutentnahme, [TT4] vor und 4h nach TRH-Gabe Interpretation problematisch Euthyreose wahrscheinlich falls post-trh [TT4] > 2 µg/dl Hypothyreose möglich falls post-trh [TT4] < 1.5 µg/dl Manche euthyreote Hunde sprechen auf TRH-Gabe nicht an Oft kleiner Anstieg des [TT4] nach TRH-Gabe in euthyreoten Hunden Weniger zuverlässig als TSH-Stim Schilddrüsenfunktionstestsbeeinflussende Faktoren Viele Faktoren beeinflussen Schilddrüsenfunktionstests Andere Erkrankungen Euthyroid sick syndrome Medikamente Glukokortikoide Zufällige Fluktuationen, Tageszeit Signalement Gewicht Euthyroid sick syndrome Suppression der [T4] als Antwort auf eine andere Erkrankung Ursachen Verminderte TSH-Sekretion Verminderte T4-Synthese Verminderte T4-Bindung an Proteine Inhibition der Dejodierung von T4 zu T3 Physiologische Adaptation des Körpers, um den zellulären Metabolismus während Erkrankungen herunterzusetzen

6 Euthyroid sick syndrome [ft4] oft auch vermindert [ctsh] kann erhöht sein 8% von 223 Hunden mit nicht-thyreoidaler Erkrankung haben hohe [ctsh], 22% tiefe [ft4] und 31% tiefe [TT4] Kantrowitz et al, 2001 Resultate von TSH- und TRH- Stimulationstests können ebenfalls eine Hypothyreose vortäuschen Euthyroid sick syndrome Vorkommen Hyperadrenokortizismus Leber- und Niereninsuffizienz Herzinsuffizienz Schwere Infektionen Immunbedingte Erkrankungen Diabetische Ketoazidose Periphere Neuropathie Megaösophagus Medikamente Medikamente Glukokortikoide [TT4] ò, [ft4] ò oder =, [ctsh] = oder ò Ausmass und Dauer der Suppression abhängig von Dosis, Dauer und Art des Glukokortikoid-Präparates Erst 4-8 Wochen nach Absetzen der Glukokortikoide Schilddrüsen-Funktionstests wiederholen Typischerweise keine klinischen Symptome einer Hypothyreose Nach Feldman &Nelson, Medikamente Antikonvulsiva Phenobarbital [TT4] und [ft4] = oder ò, [ctsh] = (oder ñ) Nach Absetzen des Phenobarbitals kann es 4 Wochen dauern, bis [TT4] und [ft4] wieder zu den ursprünglichen Werten zurückkehren Sulfonamide [TT4] und [ft4] ò, [ctsh] ñ Klinische Symptome einer Hypothyreose können auftreten [ctsh]-erhöhung kann zu einem Kropf führen Zufällige Fluktuationen Sporadische, unvorhersehbare Fluktuationen der [T3], [T4] und [ctsh]. 35 Nach Feldman & Nelson,

7 Medikamente Nach Feldman &Nelson,

8 Zufällige Fluktuationen Sporadische, unvorhersehbare Fluktuationen der [T3], [T4] und [ctsh]. Nach Feldman & Nelson,

9 Signalement Alter Abnahme der [T4] mit zunehmendem Alter Rasse, Körpermasse Tendenziell höhere [T4] bei kleineren Hunden Tiefere [T4] und [ft4] bei Greyhounds Rasse-spezifische Referenzwerte Geschlecht Kein Einfluss Diagnosestellung Patienten Selektion Passende klinische Symptome! Routine-Labor Milde nichtregenerative Anämie Hypercholesterolämie Schilddrüsen-Funktionstests Diagnosestellung Schilddrüsen-Funktionstests [TT4] als Screeningtest Auch um Euthyreose zu diagnostizieren [TT4] in der Mitte der Normwerte = Euthyreose» Ausnahme: Patienten mit lymphozytärer Thyreoiditis und T4-Antikörper (selten) Weitere Tests trotz tiefer [TT4] immer durchführen Typische klinische Symptome/routine-Labor- Veränderungen? Systemische Erkrankungen? Einnahme von Medikamenten? Diagnosestellung Weitere endokrine Tests ft4(ed), ctsh TSH-Stimulationstest (TRH-Stimulationstest) (Thyreoglobulin-Antikörper) (T4-Antikörper) Diagnosestellung Tiefe [T4] / [ft4]ed zusammen mit hoher [ctsh] sprechen für eine Hypothyreose, v.a. bei Vorhandensein typischer klinischer Symptome und Routine- Laborveränderungen Fehlen einer anderen systemischen Erkrankung Fehlender Medikamenten-Einnahme Diagnosestellung ft4ed ist der beste Einzel-Test zur Diagnosestellung Tiefes ft4ed und normale [ctsh] in ca. 20% der Patienten mit Hypothyreose Hohe [ctsh] beim euthyroid sick syndrome Normale [ft4ed] und hohe [ctsh] evtl. bei beginnender kompensierter Hypothyreose

10 Diagnosestellung Bei widersprüchlichen Resultaten Therapie-Versuch L-Thyroxin: 0.02 mg/kg PO BID ABER Anabolische Funktion des L-Thyroxins Wirkung bei Hunden ohne Schilddrüsen-Unterfunktion» Z.B. schöneres Fell DARUM Falls Ansprechen auf die Therapie, L-Thyroxin langsam ausschleichen: Bestätigung der Hypothyreose, falls Symptome wieder auftreten. Behandlung Synthetisches L-Thyroxin 0.02 mg/kg PO BID Maximale Dosierung von 0.8 mg/hund PO BID Absorption und Metabolismus variabel Überwachen der Therapie Behandlung Ansprechen auf L-Thyroxin Überwachung der Therapie 6-8 Wochen nach Therapiebeginn [TT4] (und [ctsh]) 4-6 h nach L-Thyroxin-Gabe messen [TT4] sollte in der oberen Hälfte der Referenzwerte sein [ctsh] sollte in der Norm sein [TT4]-Messung gerade vor Tabletten-Gabe ist optional Empfohlen bei nur einmaliger Gabe des L-Thyroxins [TT4] sollte in der Norm sein Mindestens 6-8 Wochen Therapie abwarten vor der Beurteilung Alle klinischen Symptome und Laborveränderungen sind reversibel 45 Feldman & Nelson, Dauer Ansprechen auf L-Thyroxin Ansprechen auf L-Thyroxin Aktivität Laborveränd. Hautprobleme Neurol. Sympt. Herzprobleme Reprod.störung 2-7 Tage 2-4 Wochen 2-4 Monate 1-3 Monate 1-2 Monate 3-10 Monate Schlechtes Ansprechen Besitzer compliance Inaktiviertes oder abgelaufenes L-Thyroxin, gewisse Generika Inadäquate Dosis Inadäquate Frequenz Schlechte intestinale Absorption Ungenügende Zeit für Ansprechen Inkorrekte Diagnose von Hypothyreose Gleichzeitige andere Erkrankung für Symptome verantwortlich Feldman & Nelson,

11 Prognose Normale Lebenserwartung bei adulten Tieren mit primärer Hypothyreose und geeigneter Therapie Die meisten, wenn nicht alle klinischen Symptome verschwinden Fälle aus der Kleintierpraxis Take home message Signalement Dobermann, w, 10 Jahre Anamnese Alterscheck Befunde [TT4] = 10 nmol/l (19-58) Weiteres Vorgehen? Eine tiefe [TT4] heisst nicht, dass der Hund unter einer Hypothyreose leidet Signalement Zufällige Fluktuationen Medikamente Euthyroid sick syndrome Patientenauswahl! Signalement DSH, mk, 4J Anamnese Sehr müde und apathisch Klinische Untersuchung Hyperpigmentation am Schwanz Rattenschwanz Labordiagnostik Stark erhöhtes Cholesterin [TT4] = 0.6 nmol/l (19-58) [ctsh] = 0.32 ng/ml ( ) BSAVA,

12 Weiteres Vorgehen? Weiteres Vorgehen Therapieversuch TSH-Stimulationstest Take home message Hypothyreote Hunde können in der Norm liegende [ctsh] haben (13-38% der Fälle) Nicht alle TSH-Isomere bei der Analyse erfasst Wirkung von Medikamenten oder gleichzeitigen Erkrankungen Sekundäre Hypothyreose Fluktuationen der [ctsh] Verminderte TSH-Sekretion bei chronischer Hypothyreose Gemessene [ctsh] ist für dieses Individuum evtl. erhöht (obwohl es im Referenzbereich liegt) Signalement Golden Retriever, wk, 4J Anamnese Apathie Klinische Untersuchung Unauffällig Labordiagnostik [TT4] = 25 nmol/l (19-58) [ctsh] = 0.65 ng/ml ( ) Interpretation? Interpretation? Hypothyreose kann weder diagnostiziert noch ausgeschlossen werden

13 Take home message Weiteres Vorgehen? Ausschluss von falsch erhöhter [ctsh] Medikamente (Phenobarbital, Sulfonamide)? Nicht-thyreoidale Erkrankung? Ausschluss von falsch normaler [TT4] In-vitro Interferenz von TT4-Messung mit T4-Autoantikörpern? Messung von ft4ed Messung von T4-Autoantikörper Wiederholung der ctsh-messung Falls ctsh noch höher, Therapie-Versuch mit L- Thyroxin in Betracht ziehen trotz normaler [TT4] Euthyreote Hunde können erhöhte [ctsh] haben (7-18% der Fälle) Wirkung von Medikamenten Rekonvaleszenz von anderen nicht thyreoidalen Erkrankungen Frühe Hypothyreose Zusammenfassung (C. Reusch, 2006) 63 11

14 Zusammenfassung (C. Reusch, 2006) 63