Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln

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1 Aus dem Zentrum für Innere Medizin der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Hämotologie und Onkologie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M. Hallek IF-RT ODER EF-RT NACH ERFOLGTER CHEMOTHERAPIE BEI MITTLEREN STADIEN DES HODGKIN LYMPHOMS: 10 JAHRES UPDATE DER HD8 STUDIE DER GERMAN HODGKIN STUDY GROUP Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln Vorgelegt von Andrea Heyden Honerkamp aus Leverkusen Promoviert am 26. Juni 2013

2 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln, 2013

3 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h. c. Th. Krieg 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. A. Engert 2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts habe ich Unterstützung von folgenden Personen erhalten: Herrn Universitätsprofessor Dr. med. A. Engert Herrn M. Fuchs Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. Diese Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den III

4 Die medizinischen Daten der an der HD8 Studie teilnehmenden Patienten wurden in insgesamt 212 Kliniken und Praxen in Deutschland, Österreich, der Schweiz und Tschechien erhoben. Die Krankengeschichten der an der Studie beteiligten Patienten wurden von mir gesichtet und ausgewertet. Die statistische Auswertung erfolgte innerhalb der GHSG durch Frau H. Görgen. IV

5 Danksagung Mein Dank gilt Herrn Universitätsprofessor Dr. med. A. Engert für die Überlassung des Themas und die Betreuung. Des Weiteren danke ich Frau Dr. S. Sasse und Frau Dr. B. Klimm, dass ich Teilergebnisse der Studie verwenden durfte. Ich danke auch dem Team der German Hodgkin Study Group, insbesondere Herrn Michael Fuchs für die freundliche Zusammenarbeit. V

6 Ich widme diese Arbeit Henning, Elisabeth und Andreas VI

7 Inhaltsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... VIII 1. EINLEITUNG ABSTRAKT DEFINITION HODGKIN LYMPHOM DIAGNOSTIK STADIEN THERAPIE HD8 STUDIE DIE STUDIE PATIENTENAUSWAHL STAGING STUDIENDESIGN CHEMOTHERAPIE RADIOTHERAPIE FOLLOW- UP VERLAUFSBEOBACHTUNG STATISTISCHE ANALYSE RESULTATE PATIENTENCHARAKTERISTIKA TOXIZITÄT TODESURSACHEN SEKUNDÄRNEOPLASIEN BEHANDLUNGSERGEBNISSE UND ÜBERLEBENSRATEN DISKUSSION ZUSAMMENFASSUNG ANHANG ABBILDUNGS- UND FIGURENVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS BÖGEN ZUR DOKUMENTATION LITERATURVERZEICHNIS VORABVERÖFFENTLICHUNG VON ERGEBNISSEN LEBENSLAUF VII

8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ABVD AML BEACOPP BSG CI COPP CR CRP CT EBV Gy HL i.v. IN-RT LDH LK MDS MRT NHL p.a. p.o. PET PFS PR RF STNI Chemotherapieschema Doxorubicin - Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Darcabazin Akute myeloische Leukämie Chemotherapieschema Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit Konfidenzintervall Chemotherapieschema Cyclophosphamid, Vincristin Oncovin, Procarbazin und Prednison komplette Remission C-reaktives Protein Chemotherapie Ebstein-Barr-Virus Gray Hodgkin Lymphom Intravenös Involved Node Radiotherapie Laktatdehydrogenase Lymphknoten Myelodysplastisches Syndrom Magnetresonanztomograhie / Kernspintomographie Non-Hodgkin Lymphom posterior-anterior per os Positronen-Emissions-Tomographie Progressionsfreie Überlebenszeit Partielle Remission Risikofaktor Subtotale nodale Bestrahlung VIII

9 1. EINLEITUNG 1.1. ABSTRAKT Das Hodgkin Lymphom ist mittlerweile die am besten heilbare maligne Erkrankung im Erwachsenenalter. Allerdings sind die Patienten durch therapiebedingte Sekundärneoplasien oder schwere Organschäden gefährdet, so dass der Reduktion dieser Spätschäden eine sehr große Bedeutung zukommt. Die GERMAN HODGKIN STUDY GROUP (GHSG) untersuchte daher in der HD8 Studie, ob nach erfolgter Chemotherapie des Hodgkin Lymphoms in mittleren Stadien (early unfavourable) eine Involved Field Radiotherapie (IF- RT) vergleichbare Behandlungsergebnisse zu einer wesentlich ausgedehnteren Extended Field Radiotherapie (EF-RT) bewirkt. In der HD8 Studie wurden daher 1204 Patienten in zwei Therapiearme randomisiert: Nach jeweils vier Zyklen Chemotherapie (CT), bestehend aus je zwei Zyklen COPP und ABVD im Wechsel, erhielten die Patienten in Arm A anschließend eine Radiotherapie mit 30 Gy EF- RT und in Arm B mit 30 Gy IF-RT. Zusätzlich erfolgte jeweils eine Bestrahlung mit 10 Gy auf den Primärherd (bulky disease). Bei einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsergebnissen der beiden Therapiearme in Bezug auf Tumorkontrolle (Freedom from Treatment Failure, FFTF), progressionsfreies Überleben (progressionfree survival, PFS) und Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS). Bei älteren Patienten zeigten sich schlechtere Ergebnisse unter EF-RT als unter IF-RT. In beiden Therapiearmen starben Patienten aufgrund von Sekundärneoplasien oder durch das Hodgkin Lymphom. Spättoxizitäten und Sekundärneoplasien traten vermehrt nach EF-RT auf. Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen, dass eine IF-RT im Vergleich zur Großfeldbestrahlung im EF nicht zu einem Verlust in der Tumorkontrolle führt und weniger Früh- und Spättoxizitäten induziert. 1

10 1.2. DEFINITION HODGKIN LYMPHOM Das Hodgkin Lymphom (M. Hodgkin, Lymphogranulomatose, Hodgkin s Disease) wurde nach dem englischen Arzt und Pathologen Dr. Thomas Hodgkin benannt ( ). Im Jahre 1832 beschrieb er erstmalig eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems. (Artikel in Medical Chirurgical Society Transactions: On some morbid appearances of the absorbitant glands and spleen ). Zum lymphatischen System zählen: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Blinddarm und Peyer-Plaques. Der Waldeyer-Rachenring wird gebildet aus den Gaumen-, Rachen-, Zungen- und Tubenmandeln (Tonsillae palatinae, pharyngea, lingualis und tubariae). Die Peyer-Plaques sind im Darmtrakt vorkommende Ansammlungen von Lymphfollikeln, die der Immunabwehr dienen. Histologisches Kennzeichen dieser vom lymphatischen System ausgehenden malignen Erkrankung ist das Vorkommen von sogenannten einkernigen Hodgkinzellen und mehrkernigen Sternberg Reed-Zellen (benannt nach deren Entdeckern Carl Sternberg und Dorothy Reed). Diese Zellen machen ca. 1% des Infiltrats des Hodgkin Lymphoms aus. Der größere Anteil besteht aus gutartigen Zellen wie B - und T - Lymphozyten, Makrophagen und eosinophilen Granulozyten. Nach WHO (World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation) wird das Hodgkin Lymphom eingeteilt in das seltenere noduläre lymphozyten-prädominante Hodgkin Lymphom (5%) und das überwiegend vorliegende klassische Hodgkin Lymphom (95%) welches in 4 Subtypen unterteilt wird: Klassisches Hodgkin Lymphom Nodulär sklerosierend (65%) Mischtyp (25%) lymphozytenreiches klassisches Hodgkin Lymphom (4%) lymphozytenarmes klassisches Hodgkin Lymphom (1%) Abb. 1: Subtypen des klassischen Hodgkin Lymphoms Klinisch imponiert meist eine nicht schmerzhafte Lymphknotenschwellung hauptsächlich der cervikalen (70%), axillären, mediastinalen oder inguinalen Lymphknoten. Es können 2

11 jedoch sämtliche Lymphknotenstationen betroffen sein. Begleitend können unerwünschter Gewichtsverlust (>10% innerhalb von 6 Monaten), Fieber und Nachtschweiß sowie eine Reduktion der körperlichen Leistungsfähigkeit auftreten (sogenannte B-Symptome). Laborchemisch finden sich erhöhte Entzündungsparameter, d.h. eine Erhöhung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und des C-reaktiven Proteins (CRP), ein Mangel an Lymphozyten, Thrombozyten und roten Blutkörperchen (Anämie) sowie eine Erhöhung von LDH (Laktatdehydrogenase). Die Inzidenz liegt bei 2 4 / Personen im Jahr. Männer sind im Vergleich zu Frauen etwas öfter von der Krankheit betroffen (Verhältnis m : w = 3 : 2). Es wird ein gehäuftes Auftreten in der zweiten und dritten und etwas weniger gehäuft nach der sechsten Lebensdekade beobachtet. In Entwicklungsländern sind von der Erkrankung primär Kinder betroffen, wohingegen in Industrieländern vermehrt Jugendliche und Erwachsene erkranken. Ätiologie: Molekularbiologisch konnte nachgewiesen werden, dass der Ursprung der Hodgkin Lymphom Zellen in den B-Lymphozyten liegt. Neben einer Störung des Immunsystems, genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen wird als eine weitere mögliche Ursache der Erkrankung eine infektiöse Genese diskutiert, unter anderem durch das EBV (Epstein-Barr-Virus). In Entwicklungsländern weisen 90% der Sternberg-Reed-Zellen ein EBV-Genom auf - in Industrieländern sind es 50%. Jedoch entwickelt nicht jeder an EBV infizierter Mensch ein Hodgkin Lymphom. 3

12 1.3. DIAGNOSTIK Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Hodgkin Lymphoms erfolgt zunächst eine detaillierte Anamnese sowie eine gründliche körperliche Untersuchung. Zur weiteren Diagnostik gehören Laboruntersuchungen (kleines und großes Blutbild mit CRP und BSG) und bildgebende Verfahren (Sonographie, Röntgenthorax, Computertomographie und/oder Kernspintomographie (MRT) von Thorax und Abdomen. Teilweise wird bereits auch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in der Diagnostik eingesetzt. Bei der Positronen- Emissions-Tomographie wird dem Patienten eine radioaktiv markierte Substanz injiziert, welche bei den anschließenden Schichtaufnahmen die Stoffwechselaktivität des zu untersuchenden Areals anhand der Verteilung im Gewebe spiegelt. Aktuell wird die Positronen-Emissions-Tomographie jedoch lediglich zur Verlaufskontrolle hinzugezogen. Dadurch ist es möglich, die weitere Therapiestrategie effektiv und für den Patienten ggf. nebenwirkungsärmer zu steuern. Histologisch gesichert wird die Diagnose durch Biopsien von suspekten Gewebe und befallenen Lymphknoten. Mit Hilfe von Knochenmarkspunktionen ist es möglich, das Stadium der Erkrankung zu bestimmen. 4

13 1.4. STADIEN Die Einteilung des Hodgkin Lymphoms in Stadien erfolgt nach der Ann-Arbor Klassifikation. Im Jahre 1971 entwickelte ein Expertenteam in der amerikanischen Stadt Ann Arbor (Michigan, USA) ein System zur Klassifizierung der Stadien von bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems (maligne Lymphome), unter anderem auch des Hodgkin Lymphoms. In der Folgezeit wurde dieses System modifiziert, zuletzt 1989 bei der Cotswolds Konferenz in England. Anhand der Klassifizierung erfolgt eine Einteilung in Stadien I IV. Daraus resultierend kann unter Berücksichtigung von Risikofaktoren die Einteilung in Prognosegruppen und die entsprechende Therapie erfolgen. Ann-Arbor Klassifikation: Stadium I: In Stadium I liegt ein Befall eines isolierten Lymphknotens (LK) oder ein isolierter Befall einer Region bzw. eines Organs außerhalb des lymphatischen Systems vor. Stadium II: Im Stadium II liegt ein Befall mehrerer LK Areale auf der gleichen Seite des Zwerchfells oder ein isolierter Befall einer Region bzw. eines Organs außerhalb des lymphatischen Systems vor sowie ein zusätzlicher Befall von mehreren LK Arealen mit Lokalisation auf der gleichen Seite des Zwerchfells. Stadium III: Im Stadium III kommt es zu einem Befall von 2 oder mehr LK Arealen oder Regionen bzw. Organen außerhalb des lymphatischen Systems mit Lokalisation auf beiden Seiten des Zwerchfells. Stadium IV: Im Stadium IV liegt ein disseminierter, diffuser Befall einer oder mehrerer Regionen bzw. Organe außerhalb des lymphatischen Systems mit oder ohne Befall von lymphatischen Gewebe vor. Mit dem Zusatz A und B wird beschrieben, ob B-Symptome vorliegen (B) oder nicht (A). Als B-Symptome bezeichnet man Fieber >38, unerwünschten Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Abb. 2: Ann-Arbor Klassifikation des Hodgkin Lymphoms Die Stadien-Einteilung und das Vorliegen von Risikofaktoren (RF) haben Einfluss auf die Prognose der Erkrankung. Die folgenden Risikofaktoren wurden von der German Hodgkin 5

14 Study Group (GHSG) entwickelt. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Definition der Risikofaktoren zwischen den einzelnen Studiengruppen variiert und dementsprechend die Einteilung in Stadien und Prognosegruppen unterschiedlich erfolgen kann. Risikofaktoren A - große, mediastinale Tumore (Größe 1/3 des Thorax-Durchmessers in der p.a. Aufnahme) B - extranodaler Befall C* - Beteiligung der Milz (diffuse Infiltration bzw. 5 oder mehr lokale Herde) * zum Zeitpunkt der aktiven Phase der HD8 Studie galt die Beteiligung der Milz als RF, nach heutigem Stand ist dies nicht mehr der Fall D - erhöhte Erythrozyten-Senkgeschwindigkeit ( 50mm/h bei Patienten ohne B-Symptome; 30mm/h bei Patienten mit B-Symptomen) E - Befall von mehr als 2 Lymphknotenarealen Abb. 3: Risikofaktoren der GHSG Prognosegruppen * Frühe, günstige Stadien = early favourable Hodgkin Lymphoma Stadium I und II ohne RF * Frühe, ungünstige Stadien (intermediär) = early unfavourable Hodgkin Lymphoma Stadium I und IIA mit mindestens einem RF oder Stadium IIB mit RF (D und/oder E) * Fortgeschrittene Stadien = advanced Hodgkin Lymphoma Stadium III und IV sowie IIB mit RF (A und/ oder B) Abb. 4: Prognosegruppen der GHSG 6

15 1.5. THERAPIE Das Hodgkin Lymphom hat unter den malignen Erkrankungen im Erwachsenenalter eine sehr gute Prognose. Nahezu 80 % der Betroffenen können durch eine Therapie geheilt werden. Diese richtet sich nach dem diagnostizierten Stadium der Erkrankung und der daraus resultierenden Einteilung in Prognosegruppen. In der Regel wird eine Kombination aus Chemotherapie und Radiotherapie gewählt. (11,23) Anhand verschiedener Studien der GHSG und anderer Studiengruppen konnte gezeigt werden, dass sich bei frühen, günstigen Stadien des Hodgkin Lymphoms (= early favourable Hodgkin Lymphoma) eine Standardtherapie bestehend aus einer Kombination von 2 Zyklen Chemotherapie mit ABVD (Adriamycin/Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) und anschließender Radiotherapie mit 20 Gy Involved Field Radiotherapie bewährt hat. (12) Frühe, ungünstige Stadien (intermediär = early unfavourable Hodgkin Lymphoma) werden standardmäßig mit 4 Zyklen Chemotherapie bestehend aus 2x BEACOPPeskaliert (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin/Oncovin, Procarbazin und Prednisolon) und 2x ABVD und darauffolgender Radiotherapie mit 30 Gy Involved Field Radiotherapie behandelt. BEACOPPeskaliert bedeutet im Vergleich zum BEACOPPbasis Schema eine Erhöhung der Dosis von Cyclophsphamid, Etoposid und Adriamycin. (33) Eine Therapieoption für fortgeschrittene Stadien (advanced Hodgkin Lymphoma) beinhaltet 6 Zyklen BEACOPPeskaliert und bei positivem PET-Befund zusätzlich Radiotherapie. Hier gibt es aus verschiedenen Studien unterschiedliche Therapieansätze. (3) Studien zur Erforschung der Wirksamkeit einer Therapie des Hodgkin Lymphoms dokumentieren auch deren Nebenwirkungen. Das Auftreten von therapieinduzierten Erkrankungen und Nebenwirkungen limitiert die Anwendbarkeit einer Therapieform. Die Vergrößerung des Bestrahlungsfeldes, sowie eine Erhöhung der Dosis der Radiotherapie korrelieren mit dem gesteigerten Auftreten von Akut- und Spättoxizitäten. Akuttoxizitäten sind u.a. Myelosuppression, Haut- und Schleimhautreizungen, Infektionen, Mykosen und gastrointestinale Beschwerden. Spättoxizitäten beinhalten Sekundärneoplasien wie akute Leukämien oder myelodysplastische Syndrome, Non-Hodgkin Lymphome sowie solide Tumoren wie Mamma-, Lungen-, oder Colon-Karzinome. (6, 22, 27, 30) Erkrankungen an Herz, Lunge und Schilddrüse, Sterilität und das Fatigue-Syndrom treten in Abhängigkeit von der gegebenen Therapie ebenfalls häufig auf. (1, 15) Daher ist es von großer Bedeutung, die Dosis der Bestrahlung und die Bestrahlungsfeldgröße so gering bzw. klein wie möglich zu halten. Bei den hier vorgelegten 10-Jahres Daten der GHSG HD8 Studie war daher insbesondere von Interesse, welche Spätschaden durch verschiedene Feldgrössen der Strahlentherapie induziert werden. 7

16 2. HD8 STUDIE 2.1. DIE STUDIE Im Zeitraum zwischen wurden Patienten mit Erstdiagnose Hodgkin Lymphom in mittleren Stadien in die GHSG HD8 Studie aufgenommen. Es wurden 1204 Patienten in zwei Therapiearme A und B randomisiert. Unter Berücksichtigung der Auswahlkriterien und Rahmenbedingungen befanden sich schließlich jeweils 532 Patienten in den beiden Therapiearmen. Nach 4 Zyklen Chemotherapie erfolgte eine Radiotherapie entweder mit 30 Gy Extended Field Radiotherapie plus 10 Gy auf den Primärherd in Arm A oder 30 Gy Involved Field Radiotherapie plus 10 Gy auf den Primärherd in Arm B. Nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen A und B in Bezug auf Tumorkontrolle (Freedom from Treatment Failure, FFTF) und Gesamtüberlebenszeit.(13) In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse der GHSG HD8 Studie nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren vorgestellt. Verglichen werden insbesondere die Langzeitergebnisse bezüglich Behandlungseffizienz und Nebenwirkungen der Therapie PATIENTENAUSWAHL Bei der Auswahl geeigneter Patienten für die GHSG HD8 Studie mussten Ein- und Ausschlusskriterien berücksichtigt werden. Folgende Einschlusskriterien mussten erfüllt sein: Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms (Die Sicherung der histologischen Diagnose erfolgte zunächst durch einen Pathologen vor Ort und dann zentral durch ein Mitglied einer sechsköpfigen Expertengruppe von auf Hodgkin Lymphom spezialisierten Pathologen.) Klinisch musste ein Hodgkin Lymphom im Stadium I und II mit einem oder mehreren Risikofaktoren oder ein Stadium IIIa* ohne Risikofaktor vorliegen (* nach heutigem Stand wird das Stadium III als fortgeschrittenes Stadium eingestuft) Patienten mit Hodgkin Lymphom im klinischen Stadium IIb wurden nur in die Studie aufgenommen, wenn außer erhöhter Erythrozyten-Senkungsgeschwindigkeit (BSG) oder 8

17 einem Befall von 3 oder mehr LK-Arealen keine weiteren Risikofaktoren vorhanden waren Alter des Patienten bei Aufnahme in die Studie: zwischen 16 bis 75 Jahre alt Der Patient hatte bisher noch keine Therapie des Hodgkin Lymphoms erhalten Schriftliche Einwilligung des Patienten Gute körperliche Konstitution ( Karnofsky Status 70%). Der Karnofsky Index (von David A. Karnofsky im Jahre 1949 entwickelt) beschreibt die symptombezogene Einschränkung an Aktivität, Selbstversorgung und Selbstbestimmung bei Patienten mit bösartigen Tumoren: Karnofsky Index: 100% : keine Beschwerden, keine Krankheitsanzeichen 90% : Norm. Aktivitäten können durchgeführt werden, kaum/geringe Symptome 80% : Norm. Aktivitäten werden mit Anstrengung durchgeführt, deutliche Symptome 70% : Patient versorgt sich selbst, normale Aktivität/Arbeit nicht möglich 60% : Weitestgehende Selbständigkeit, gelegentlich Hilfe erforderlich 50% : Medizinische Versorgung und Hilfe oft notwendig 40% : Medizinische Versorgung regelmäßig erforderlich, Behinderung 30% : Schwere Behinderung, Versorgung im Krankenhaus erforderlich 20% : Schwer krank, intensive medizinische Versorgung erforderlich 10% : Moribund, Krankheit schreitet schnell fort 0% : Tod Abb. 5: Der Karnofsky Index Ausschlusskriterien für eine Aufnahme in die GHSG HD8 Studie waren: Vorliegen einer konkurrierenden Infektion Organische Dysfunktion (Herz/ Lunge spez. COPD/Leber/Niere) Malignome in der Anamnese Positiver HIV Status Histologisch nachgewiesene gemischte Lymphome Blutbild: Leukozytopenie < 3000/µl, Thrombozytopenie < /µl Schwangerschaft und Stillzeit Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Universität zu Köln genehmigt. 9

18 2.3. STAGING Nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien, fand die Eingangsuntersuchung statt. Dieses Routine Staging der Patienten beinhaltete: medizinische Anamnese körperliche Untersuchung Thorax Röntgenaufnahme Computertomographie von Thorax, Abdomen und Becken Knochenmarkbiopsie Laboruntersuchung (großes Blutbild) Serumdiagnostik Lungenfunktionstest EKG Nach dem Routine Staging erfolgte vor Beginn der Chemotherapie die Randomisierung in einen der beiden Therapiearme. 10

19 2.4. STUDIENDESIGN Das folgende Schema zeigt die Abfolge von Therapie und Staging der HD8 Studie: ARM A RANDOMISIERUNG ARM B THERAPIE CT COPP ABVD COPP ABVD CT COPP ABVD COPP ABVD ZWISCHENSTAGING (2 Wochen nach Chemotherapie) RT 30 Gy EF-RT plus 10 Gy auf PRIMÄRHERD RT 30 Gy IF-RT plus 10 Gy auf PRIMÄRHERD ABSCHLUSSSTAGING (8 Wochen nach Radiotherapie) FOLLOW UP Abb. 6: Studiendesign der HD8 Studie 11

20 Die teilnehmenden Patienten wurden in insgesamt 212 Kliniken und Praxen in Deutschland, Österreich, der Schweiz und Tschechien registriert. Nachdem das klinische Staging abgeschlossen war, wurden die Patienten zentral (telefonisch) in zwei Therapiegruppen (Arm A und Arm B) randomisiert und nach den entsprechenden Therapieschemata zunächst mit Chemotherapie und dann mit Radiotherapie behandelt CHEMOTHERAPIE In beiden Studienarmen erhielten die Patienten zunächst eine identische Chemotherapie, bestehend aus 2 Zyklen COPP (Cyclophosphamid, Vincristin/Oncovin, Procarbazin und Prednison) im Wechsel mit 2 Zyklen ABVD (Doxorubicin/Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin). Die Gabe der Zytostatika des COPP Zyklus erfolgten an Tag 1 und 8 (Cyclophosphamid und Vincristin intravenös) sowie zwischen Tag 1 und 14 (Procarbazin und Prednison oral). Die Gabe der Zytostatika des ABVD Zyklus erfolgte an Tag 29 und 43 intravenös. Der 2. Zyklus begann ab dem 57. Tag nach dem selben Schema. COPP: CYCLOSPHOSPHAMID mg/ m 2 i.v. an Tag 1+8 (zus. obligat Uromitexan) VINCRISTIN mg/ m 2 i.v. (max. 2 mg /die) an Tag 1+8 PROCARBAZIN mg/ m 2 p.o. Tag 1-14 PREDNISON - 40 mg/ m 2 p.o. Tag 1-14 ABVD: ADRIAMYCIN - 25 mg/ m 2 i.v. Tag BLEOMYCIN - 10 mg/ m 2 i.v. Tag VINBLASTIN - 6 mg/ m 2 i.v. Tag DACARBACIN mg/ m 2 i.v. Tag Abb. 7: Chemotherapie der HD8 Studie 12

21 Während der Chemotherapie erfolgten regelmäßig körperliche Untersuchungen, Röntgen Thorax Aufnahmen und Blutbildkontrollen (Thrombozyten- und Leukozytenmonitoring). Im Falle einer Leukopenie ( 2500/mm 3 ) oder einer Thrombozytopenie ( /mm 3 ) wurde die Fortsetzung der Chemotherapie zunächst verschoben. Wenn sich innerhalb von zwei Wochen keine Erholung einstellte, wurde die weitere Chemotherapie wie folgt umgestellt: Reduktion der Dosis der myelosupressiven Medikamente (mit Ausnahme von Vincristin, Prednison und Bleomycin) auf 75% der geplanten Dosis. Bei Unverträglichkeitsreaktionen auf ein Medikament konnte dieses ersatzlos gestrichen werden. Wenn erforderlich erfolgte gemäß den Richtlinien der ASCO (American Society of Clinical oncology) die Gabe von Granulozytenkolonien stimulierendem Faktor (Präparate: Filgrastim und Lenograstim). Zwei Wochen nach Abschluss der Chemotherapie erfolgte das Zwischenrestaging mit folgenden Untersuchungen: Laborkontrolle, Röntgen Thorax Aufnahme, klinische Untersuchung sowie computertomographische Kontrolle aller initial vergrößerten Lymphknoten. Es erfolgte nur bei den Patienten eine anschließende Radiotherapie, die die Chemotherapie gemäß Protokoll (d.h. auch die Patienten mit angepasster Chemotherapie) erhalten hatten, deren Blutbildparameter ausreichende Reserven vorwiesen (Leukozyten 2500/mm 3 ; Thrombozyten /mm 3 ) und im Zwischenrestaging nach Ende der Chemotherapie keine Progression hatten RADIOTHERAPIE Zur sorgfältigen Vorbereitung der Radiotherapie erfolgte ein interdisziplinäres Konsil. Hieran nahmen Onkologen, Internisten und Radiologen teil. Es wurde eine exakte Dokumentation des radiologisch gesicherten Befundes erstellt und der Bestrahlungstherapieplan überprüft. Danach wurde die Radiotherapie nach folgendem Schema durchgeführt: In Arm A wurden die Patienten mittels 30 Gy Extended Field - Radiotherapie + 10 Gy auf das initial befallene Areal (Bulky disease: primärer, einzelner befallener Lymphknoten oder Tumor > 5 cm) behandelt. Bei der Extended Field Radiotherapie wurden folgende Areale bestrahlt: Die befallene Lymphknotenregion Alle anatomisch und funktionell benachbarten Lymphknotenregionen 13

22 Areale auf beiden Seiten des Diaphragmas: Mantelfeld (Areal zwischen unterem Anteil des Mastoids und Diaphragma) bei oberhalb des Diaphragmas gelegenem Befund Paraaortale Region unten begrenzt durch LWK (Lendenwirbelkörper) 4/5 Lymphknoten der Milzpforte oder falls erforderlich gesamte Milzregion Individuell gestaltete Lungenbestrahlung je nach Anatomie des Patienten sowie Tumorlage und größe. (Zunächst Bestrahlung der primär (vor Therapiebeginn) befallenen mediastinalen und hilären Lymphknotengruppe mit 16 Gy, danach wurde die Bestrahlungsfeldgröße der Ausbreitung des befallenen Areals nach Chemotherapie angepasst.) Bei unterhalb des Diaphragmas gelegenem Befund wurde ein Areal, aussehend wie ein auf dem Kopf stehendes Y bestrahlt: retroperitoneale und pelvine Lymphknoten sowie die Milz. Zusätzlich wurde eine Mantelfeldtechnik eingesetzt unter Auslassen der oberen zervikalen und axillären Lymphknoten. ( T Feld) Falls nur zervikale Lymphknotenareale oder der Waldeyer sche Rachenring befallen waren, wurde nur die oberhalb des Diaphragmas gelegene Region bestrahlt (Mantelfeld plus Waldeyder sches Feld) Falls nur inguinale Lymphknotenareale befallen waren, wurde das auf dem Kopf stehende Y Feld bestrahlt. In Arm B wurden die Patienten mittels 30 Gy Involved Field Radiotherapie und 10 Gy auf das initial befallene Areal (Bulky disease, s.o.) behandelt. Bei der Involved Field Radiotherapie wurden alle initial befallenen Lymphknotenregionen möglichst in einem Bestrahlungsfeld der Ausbreitung individuell angepasst behandelt. Die Milz wurde nur bei Befall bestrahlt. Der Beginn der Bestrahlung erfolgte unmittelbar nach dem Zwischenrestaging unter den oben genannten Voraussetzungen. In beiden Therapiearmen wurde über einen Zeitraum von 3 bis 3,5 Wochen unter regelmäßigen Laborkontrollen bestrahlt. In der 4. Woche erfolgte eine zusätzliche Radiotherapie des Hauptbefundes mit 10 Gy. Die Bestrahlung erfolgte an fünf Tagen in der Woche mit je 1,8 bis 2 Gy. Patienten, die einen Befall beidseits des Diaphragmas aufwiesen, wurden in zwei separaten Sequenzen mit Extended Field Radiotherapie behandelt (nach 3-4 Wochen Pause erneut 3 Wochen mit 30 Gy). 14

23 Figur 1: Vergleichendes Bestrahlungsfeldschema: EF-RT (links) oder IF-RT (rechts) am Beispiel eines Hodgkin Lymphom- Befalls der linken Nackenregion (Entnommen JCO 2003, Vol 21, No 19; ) 2.7. FOLLOW-UP VERLAUFSBEOBACHTUNG Das Abschlussrestaging erfolgte 8 Wochen nach Ende der Radiotherapie mit erneuter sorgfältiger Erhebung aller Befunde: Zwischenanamnese (unter anderem Erfragen von B- Symptomen), klinische Untersuchung (mit speziellem Fokus auf die Untersuchung der Lymphknoten), Laborkontrolle, CT-Kontrolle ursprünglich befallener Gebiete sowie Kontrolle aller primär positiven Befunde durch die adäquaten Untersuchungsmethoden (z.b. Lymphographie, Skelettszintigramm, Skelett-Röntgen, ggf. PET) Dann erfolgte in Intervallen von drei Monaten im ersten Jahr, vier Monaten im zweiten Jahr und halbjährlich ab dem dritten Jahr nach Therapieende (d.h. nach abgeschlossener Radiotherapie) eine Nachuntersuchung. Drei Monate nach Ende des Behandlungsprotokolls wurden die Behandlungsergebnisse der einzelnen Patienten ausgewertet. 15

24 3. STATISTISCHE ANALYSE Die GHSG HD8 Studie war eine Äquivalenzstudie. Mit einer Äquivalenzstudie soll demonstriert werden, dass sich zwei Therapiemethoden in ihrer Wirksamkeit klinisch nicht relevant unterscheiden und somit die eine Methode der anderen Methode nicht unterlegen ist (Non-Inferiorität). In der vorliegende Studie wurde untersucht, ob eine Bestrahlung beim Hodgkin Lymphom im mittleren Stadium ( early unfavorable ) mit 30 Gy Involved Field Radiotherapie einer Bestrahlung mit 30 Gy Extended Field Radiotherapie nach erfolgter Chemotherapie mit je zwei Zyklen COPP und ABVD nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt der Studie war Freedom from Treatment Failure, definiert als Zeit zwischen Start der Radiotherapie und Auftreten des ersten Ereignisses bzw. bis zum Datum der letzten Meldung einer anhaltenden Remission. Laut Studienprotokoll wurden folgende Remissionskriterien festgelegt: Die folgenden Remissionskriterien sind für das definitive Restaging nach Abschluß einer Therapie verbindlich und sinngemäß auch für ein Zwischenrestaging anzuwenden. Komplette Remission (CR): Verschwinden aller Krankheitszeichen (klinisch und radiologisch). In diesem Fall wird das Therapieergebnis als "CR-mit vollständiger Rückbildung" (kurz: CR) bezeichnet. Anmerkung: Mit einer CR im definitiven Restaging sind auch residuale radiologische Auffälligkeiten (insbesondere im Mediastinum) vereinbar, wenn sich ansonsten keine anderen Anhaltspunkte für Lymphomaktivität ergeben. Er muß mit der vorangehenden Therapiemodalität vereinbar sein (z.b. Strahlenfibrose). Ein solcher Befund ist kontrollbedürftig aber nicht therapiebedürftig. In diesem Fall wird das Therapieergebnis als "CR-mit kontrollbedürftiger residualer Auffälligkkeit" (kurz: CR-r) bezeichnet. Eine partielle Remission liegt vor, wenn folgende Kriterien erfüllt sind: Weiterhin Vorliegen von Lymphomgewebe (klinisch, radiologisch) mit deutlicher Reduktion in allen Befallslokalisationen und Rückbildung der Mehrzahl (mindestens die Hälfte) der befallenen großen Lymphknoten und umschriebenen meßbaren Organmanifestationen (mit mehr als 3 cm im Durchmesser) um mehr als 50% im größten Durchmesser gegenüber dem Ausgangsbefund; (falls keine Läsion mehr als 3 cm Durchmesser aufwies: Rückbildung der beiden größten befallenen Läsion um mehr als 50% im größten Durchmesser); Rückbildung eines großen Mediastinaltumors um mindestens 25% gemessen im maximalen Thoraxdurchmesser. 16

25 No Change (NC): Weiterhin Vorliegen von Lymphomgewebe mit mäßiger Reduktion bzw geringer Größenzunahme der Lymphome oder Organbefälle (Ausschluß von PRO und PR). Ein NC liegt vor, wenn gilt: kein Lymphom hat um mehr als 25% im größten Durchmesser zugenommen; die Erkrankungsrückbildung erfüllt nicht die Kriterien für eine PR (dh. entweder insgesamt zu geringe Rückbildung in allen Lokalisationen oder unzureichende Rückbildung in einzelnen Lokalisationen). Ein Progress der Erkrankung liegt vor bei Auftreten neuer Läsionen, (Wieder-) Auftreten von B-Symptomen, Zunahme mindestens einer bekannten Läsion um mehr als 25% im größten Durchmesser unter Therapie oder innerhalb von 3 Monaten nach Therapieende. Ein Rezidiv ist definiert als Auftreten neuer oder Wiedererscheinen initialer Tumorläsionen oder B-Symptome nach kompletter Remission (CR) von mindestens 3 Monaten Dauer. Bei kürzerem Intervall wird der Fall als Progress gewertet. Bei Rezidiven ist eine erneute histologische Sicherung anzustreben. Anmerkung: Bei PR, NC und PRO besteht in der Regel Therapiebedarf. (26) Ereignisse *Einsatz einer Salvage-Therapie, d.h. einer intensiveren, umfangreicheren Therapie als im Studienprotokoll vorgesehen *Abbruch der Therapie nach Protokoll ohne Kenntnis der weiteren Therapie *Auftreten einer partiellen Remission *NC = No change Status, d.h. nur mäßige Reduktion bzw. Vergrößerung der Lymphome *Progression, d.h. Voranschreiten der Erkrankung *Rezidiv, d.h. Wiederauftreten von Tumorläsionen/ B-Symptomen nach kompletter Remission *Tod des Patienten aufgrund jeglicher Ursache Abb. 8: Definition der Ereignisse Falls kein Ereignis stattgefunden hatte, wurde das Datum der letzten Tumor Status Information als FFTF gewertet. Sekundäre Endpunkte waren Progressionsfreie Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit, gemessen am Zeitraum zwischen Beginn der Radiotherapie bis zum Eintreten des Todes oder dem Zeitpunkt der letzten Tumorstatus- Information. Zusätzlich wurden Freedom from Treatment Failure (FFTF) und 17

26 Gesamtüberlebenszeit der Patienten verglichen im Zeitraum zwischen Randomisierung und Therapieende. Die Auswertung der Patientendaten erfolgte, nach Intention-to-treat, d.h. dass diese entsprechend der Randomisierung in Arm A und Arm B ausgewertet wurden. Patienten, die aufgrund von Progression keine Radiotherapie erhielten, wurden aus der Auswertung herausgenommen. In diesem Fall erfolgte die Randomisierung neuer Patienten. Für eine aussagekräftige Datenauswertung waren mindestens Patienten pro Arm erforderlich. Aufgrund von Erfahrungen aus vorangegangenen Studien ging man von einer Rekrutierungsdauer von ca. 4,5 Jahren aus. Zielgröße war, zu zeigen, dass das zweiseitige 95% - Konfidenzintervall (Vertrauensbereich, CI = Convidence Intervall) kleiner als 8% war. Die Überlebensdaten wurden nach der Kaplan Meier Methode analysiert. Mit der Kaplan- Meier Methode erfolgt eine Berechnung der Überlebensraten und -zeiten von Patienten ohne feste Vorgabe von Beobachtungsintervallen. Diese werden durch das Eintreten eines Ereignisses (wenn ein Patient verstirbt) stets neu definiert. (5,17) Mit verschiedenen Methoden wurden die Daten in den beiden Therapiearmen in Relation gesetzt und ausgewertet (u.a. Hazard Model, Cox-Modell, Log-rank Test Vergleich von Sterblichkeitsrisiko und Überlebensraten). Die statistische Analyse erfolgte durch die GHSG (SAS, Windows Version 9.2). 18

27 4. RESULTATE 4.1. PATIENTENCHARAKTERISTIKA Von beiden Therapiearmen (A und B) mussten insgesamt 68 Patienten der 1204 ausgewählten Patienten von der HD8 Studie ausgeschlossen werden. Gründe hierfür waren: Inkorrektes Staging (n=33) Rückwirkend konnte die histologische Diagnose eines Hodgkin Lymphoms nicht bestätigt werden (n=25) Schwere Begleiterkrankung (n=4) Abbruch auf Wunsch des Patienten (n=1) Andere klinische Ausschlusskriterien (n=5) Von den verbleibenden 1136 geeigneten Patienten mussten 72 Patienten die Studie nach der Chemotherapie und vor Beginn der Radiotherapie aus folgenden Gründen abbrechen: (siehe Figur 2) Progression (n= 27) Nichteinhaltung des Studienprotokolls (n=19) Auf Wunsch des Patienten (n=11) Schwere Begleiterkrankung oder inkorrektes Staging zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie (n=14) Unbekannter Grund (n=1) Insgesamt wechselten acht Patienten den Therapiearm: Von Arm A in Arm B: auf eigenen Wunsch (n=2), Protokollverletzung (n=1); von Arm B in Arm A: auf eigenen Wunsch (n=1), Protokollverletzung (n=4). Diese Fälle wurden nach Intention-to-treat in der Studienanalyse bewertet. Letztlich gab es 1064 Patienten für einen Vergleich der beiden Therapiearme: in Arm A und Arm B jeweils 532 Patienten. 19

28 1204 Patienten randomisiert in Arm A und B Arm A (n=602) CT und EF-RT Arm B (n=602) CT und IF-RT Ausschluss nicht qualifizierter Patienten: (n = 68) à Anzahl qualifizierter und im Gesamtergebnis bewerteter Patienten Ausschluss: Keine Radiotherapie (RT) à keine Eignung für Armvergleich (n=72) à Anzahl geeigneter Patienten für einen Vergleich zwischen Arm A und Arm B klinische Ausschlusskriterien: Kein HL (n=25), falsches Staging (n=33), Karnofsky Status <70% (n=5), Begleiterkrankung (n=4), keine Einwilligung (n=1) n = 565 n = 571 Progression (n=19), Protokollverletzung (n=19), Patientenwunsch (n=11), Begleiterkrankung (n=7), PR/NC Status (n=8), Staging Revision (n=6), Sonstige (n=2) n = 532 n = 532 Figur 2: Patientenzahlentwicklung der HD8 Studie Weil die Patienten bis zu diesem Zeitpunkt die gleiche Therapie erhalten hatten, zeigte der Tumorstatus der Patienten nach Chemotherapie und vor Beginn der Radiotherapie keine signifikanten Unterschiede. Auch die Patientenmerkmale zwischen den beiden Therapiearmen waren relativ ausgewogen. (s. Tabelle 1) 83% der Patienten waren jünger als 50 Jahre 89 % der Patienten befanden sich klinisch im Stadium II Bei 55% der Patienten war der histologische Befund vom nodulär-sklerosierenden Typ 73% der Fälle wurden vom Team der auf Hodgkin Lymphom spezialisierten Pathologen gesichtet. Von allen Patienten (100%) lagen Rückmeldungs- und Verlaufsdaten vor. 20

29 Patientenmerkmal Anzahl Arm A % Arm A Anzahl Arm B % Arm B Alter (Median) 31 ( 16-75) 30 (16-75) Männlich , ,2 Weiblich , ,8 Stadium IA (+RF a-e) 30 5,6 24 4,5 Stadium IB (+RF a-e) 18 3,4 14 2,6 Stadium IIA (+RF a-e) , ,5 Stadium IIB (+RF d-e) , ,1 Stadium IIIA (kein RF) 13 2,4 12 2,3 Risikofaktoren (RF): a- gr. mediastinaler TU 92 17, ,4 b- extranodaler Befall 38 7,1 40 7,5 c- Milzbefall 2 0,4 2 0,4 d- BSG erhöht , ,8 e- > 3 LK Areale , ,3 Bulky disease > 5 cm , ,2 TU Status vor RT: CR/CRu , ,9 PR , ,9 NC ,2 Unbekannt 25 4,7 32 6,0 Mittlere Beobachtungszeit zwischen Staging und Beginn der RT: 5,3 Monate 5,3 Monate Tabelle 1: Basisdaten und klinische Merkmale der Patienten der HD8 Studie 21

30 4.2. TOXIZITÄT Als häufigste Nebenwirkung (Grad 3 bis 4 nach WHO Klassifikation) während der Chemotherapie traten Leukopenie (Arm A 60,1% vs. Arm B 56,3% der Patienten), Haarausfall (25,2% vs. 24,1%) sowie Übelkeit und Erbrechen (10,1% vs. 11%) auf; weitere Nebenwirkungen wurden bei weniger als 2% der Fälle beobachtet. Da die Patienten bis zu diesem Zeitpunkt eine identische Therapie (Chemotherapie) erhalten hatten, ergab sich auch kein signifikanter Unterschied in Bezug auf Nebenwirkungen zwischen den beiden Therapiearmen A und B. Signifikante Unterschiede wurde allerdings während der weiteren Phase der HD8 Studie unter der Radiotherapie beobachtet. Folgende radiotherapiebedingte akute Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4 nach WHO) traten vermehrt bei Extended Field Radiotherapie auf (Arm A insgesamt 15,1% vs. Arm B 6,9%): Übelkeit und Erbrechen, Leukopenie, Thromozytopenie, gastrointestinale und pharyngeale Toxizität. Unter Berücksichtigung der Grade 1 bis 4 der Toxizitäten nach WHO Klassifikation zeigt folgende Tabelle die Häufigkeit der akuten Nebenwirkungen unter Radiotherapie. (Tabelle 2) Toxizität/Lokalisation Anzahl Arm A % Arm A Anzahl Arm B % Arm B Übelkeit/Erbrechen 36 7,5 (54,9) 6 1,3 (27,9) Leukopenie 21 4,4 (44,5) 10 2,2 (31,1) Hautveränderung 9 1,9 (47,0) 9 2,0 (48,4) Ösophagus 6 1,3 (44,3) 4 0,9 (43,0) Pharynx 6 1,3 (47,9) 3 0,7 (39,6) Thrombopenie 6 1,3 (15,3) 1 0,2 (5,4) Gastrointestinaltrakt 4 0,8 (16,6) 1 0,2 (4,1) Infektionen 3 0,6 (5,3) 1 0,2 (2,3) Anämie 3 0,6 (9,1) 0 0,0 (6,5) Larynx 2 0,4 (24,7) 1 0,2 (21,4) Lunge 1 0,2 (6,2) 0 0,0 (4,1) Toxizität nach WHO: Grad 3 bis ,1 31 6,9 Grad 4 3 0,6 1 0,2 Tabelle 2: Akuttoxizitäten unter Radiotherapie in der HD8 Studie Grad 3-4 nach WHO (in Klammern % Grad 1-2 nach WHO) in den jeweiligen Therapiearmen A und B 22

31 4.3. TODESURSACHEN Innerhalb einer Beobachtungszeit von 10 Jahren starben 80 Patienten in Arm A (15%) und 65 Patienten in Arm B (12,2%). Häufigste Todesursachen waren Sekundärneoplasien (5,3%, n=28 in Arm A vs. 3,4%, n=18 in Arm B, insgesamt 46 Patienten) sowie Progression oder Rezidiv des Hodgkin Lymphoms (3,2%, n=17 in Arm A vs. 3,4%, n=18 in Arm B). Weitere Todesursachen waren kardiale und pulmonale Schädigungen (2,8%, n=15 in Arm A versus 2,3%, n=12 in Arm B). Todesursache nach 10 Jahren (5 Jahren) Arm A Anzahl Arm A % Arm B Anzahl Arm B % Beobachtungszeit Hodgkin Lymphom 17 (12) 3,2 (2,3) 18 (12) 3,4 (2,3) Sekundärneoplasie 28 (12) 5,3 (2,3) 18 (8) 3,4 (1,5) Akuttoxizität unter Primärtherapie 2 (2) 0,4 (0,4) 0 (0) 0 (0) Akuttoxizität unter Erhaltungstherapie 3 (2) 0,6 (0,4) 5 (3) 1,0 (0,6) Kardial /Pulmonal 15 (5) 2,8 (0,9) 12 (7) 2,3 (1,3) Sonstige /Unbekannt 15 (10) 2,9 (1,9) 12 (4) 2,3 (0,8) Gesamtzahl: 80 (43) 15,0 (8,1) 65 (34) 12,2 (6,4) Tabelle 3:Todesursachen in der HD8 Studie nach einer Beobachtungszeit von 10 Jahren (in Klammern nach 5 Jahren) 23

32 4.4. SEKUNDÄRNEOPLASIEN Die Gesamtzahl der Sekundärneoplasien nach Therapie betrug 103 (9,7%), davon wurden 58 Fälle in Arm A unter Extended Field Radiotherapie (10,9%) und 45 Fälle in Arm B unter Involved Field Radiotherapie (8,5%) dokumentiert. Es traten akute myeloische Leukämien und myelodysplastische Syndrome auf, die insbesondere 2-4 Jahre nach Therapie beobachtet wurden (Arm A n=11 vs. Arm B n=4). Speziell nach einer längeren Nachbeobachtungszeit (Vergleich von 5 und 10 Jahres Follow-up) kam es gehäuft zu einem Auftreten von soliden Tumoren (Arm A n=37 vs. Arm B n=31). (Tabelle 4) Sekundärneoplasie Arm A Anzahl Arm A % Arm B Anzahl Arm B % AML/MDS 11 (7) 2,1 (1,3) 4 (2) 0,8 (0,4) NHL 9 (5) 1,7 (0,9) 10 (4) 1,9 (0,8) Solider Tumor 37 (12) 7,0 (2,3) 31 (9) 5,8 (1,7) Sonstige 1 0,2 0 0 Gesamt: 58 (24) 10,9 (4,5) 45 (15) 8,5 (2,8) Tabelle 4 :Sekundärneoplasien in der HD8 Studie nach 10 Jahren (in Klammern nach 5 Jahren) Nachbeobachtungszeit 24

33 4.5. BEHANDLUNGSERGEBNISSE UND ÜBERLEBENSRATEN Die mittlere Beobachtungszeit betrug 119 Monate für Freedom from Treatment Failure und 133 Monate für die Gesamtüberlebenszeit. Die Überlebensraten wurden nach der Kaplan- Meier Methode analysiert: in Arm A waren 524 von 532 Patienten (98,5%) in kompletter Remission, im Vergleich dazu waren in Arm B 520 von 532 Patienten (97,7%) in kompletter Remission. Progress unter Therapie wurde in Arm A bei 1,1% (n=6) und in Arm B bei1,9% (n=10) der Patienten beobachtet. In Arm A hatten 2,1% (n=11) ein Frührezidiv (d.h. Rezidiv innerhalb 1 Jahres nach Therapiebeginn) im Vergleich zu 2,8% der Patienten (n=15) in Arm B. Spätrezidive traten bei 6,2% der Patienten (n=33) in Arm A und bei 6,8% der Patienten (n=35) in Arm B auf. (Tabelle 5) Behandlungsergebnisse Arm A Anzahl Arm A % Arm B Anzahl Arm B % CR / CRu 524 (524) 98,5 (98,5) 520 (517) 97,7 (97,2) PR 4 (3) 0,8 (0,6) 0 (2) 0 (0,4) NC 0 (0) 0 (0) 0 (1) 0 (0,2) Progression 4 (4) 0,8 (0,8) 10 (10) 1,9 (1,9) Rezidiv gesamt 44 (34) 8,3 (6,4) 40 (41) 9,4 (7,7) --Frührezidiv (< 1 Jahr) 11 2,1 15 2,8 --Spätrezidiv (> 1 Jahr) 33 6,2 35 6,6 Tabelle 5: Behandlungsergebnisse der HD8 Studie im 10-Jahres Follow-up (in Klammern 5-Jahres Follow-up) Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Therapiearmen A und B in Bezug auf Freedom from Treatment Failure mit 79,8% in Arm A und 79,7% in Arm B (95 % CI = Konfidenzintervall für Armdifferenz -5,5% zu 5,3%) und in Bezug auf Gesamtüberlebenszeit mit 86,4% in Arm A und 87,3% in Arm B (95% CI = -3,5% zu 5,3%). Auch die progressionsfreie Überlebenszeit war in beiden Therapiearmen nahezu gleich: 79,8% und 80% (95% CI = 5,2% zu 5,6%). Für den primären Endpunkt (Freedom from Treatment Failure) konnte somit bewiesen werden, dass Arm B mit Involved Field Radiotherapie Arm A mit Extended Field Radiotherapie nicht unterlegen war (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95% CI 0,72 zu 1,25). (Figur 3) 25

34 (A) FFTF Jahres Schätzung [95%-CI] EF-RT 79.8% [76.0% %] IF-RT 79.7% [75.8% %] Differenz -0.1% [-5.5% - 5.3%] Hazard Ratio 0.95 [ ] EF-RT IF-RT Pts. at Risk Time [months] EF-RT IF-RT (B) OS Jahres Schätzung [95%-CI] EF-RT 86.4% [83.3% %] IF-RT 87.3% [84.2% %] Differenz 0.9% [-3.5% - 5.3%] Hazard Ratio 0.81 [ ] EF-RT IF-RT Pts. at Risk Time [months] EF-RT IF-RT Figur 3: Kaplan-Meier Kurven für FFTF (A) und OS (B) In Arm A hatten ältere Patienten (>60 Jahre bei Erstdiagnosestellung) schlechtere Ergebnisse in Bezug auf Freedom from Treatment Failure und Überlebenszeit. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen A und B von 1,8% in Bezug auf Freedom from Treatment Failure (44,1% vs. 45,9%) und 6,0% in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit (44,1% vs. 50,2%) dokumentiert. (Figur 4) Bei jüngeren Patienten (<60 Jahre bei Erstdiagnosestellung) konnte in diesem Beobachtungszeitraum kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen A und B in Bezug auf Freedom from Treatment Failure und Gesamtüberlebenszeit beobachtet werden. 26

35 (A) FFTF EF-RT IF-RT Pts. at Risk Time [months] EF-RT IF-RT (B) OS EF-RT IF-RT Pts. at Risk Time [months] EF-RT IF-RT Figur 4: Kaplan-Meier Kurven für FFTF (A) und OS (B) bei älteren Patienten (> 60 Jahre) 27

36 5. DISKUSSION Die therapiebedingte Toxizität spielt bei Hodgkin Lymphom Patienten eine zunehmend größere Rolle. Daher wurde in der GHSG HD8 Studie untersucht, ob sich bei der Behandlung von Hodgkin Patienten in mittleren Stadien (early unfavorable) nach 4 Zyklen COPP/ABVD Chemotherapie die anschließende Radiotherapie vom Extended Field (Arm A) ohne Wirkungsverlust auf eine Involved Field Radiotherapie (Arm B) reduzieren lässt. Bereits nach einer kürzeren Beobachtungsphase der GHSG HD8 Studie hatte sich eine geringere therapiebedingte Toxizität bei denjenigen Patienten gezeigt, die mit einem kleineren Bestrahlungsfeld behandelt worden waren (Arm B). Insbesondere wurden keine Unterschiede im Behandlungsergebnis in Bezug auf Tumorkontrolle (Freedom from Treatment Failure ) und das Gesamtüberleben beobachtet. Auf der Basis der HD8 Studie und ähnlicher Studien der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) wurde die Involved Field Radiotherapie nach 4 Zyklen Chemotherapie als Standard in der Behandlung von Hodgkin Lymphom Patienten in mittleren Stadien etabliert. (13) In der zweiarmigen HD8 Studie der GHSG konnte bei insgesamt 1066 auswertbaren randomisierten Patienten gezeigt werden, dass die Verkleinerung des Strahlenfeldes vom Extended Field auf das Involved Field ohne Wirkungsverlust machbar ist. In dem hier berichteten 10-Jahres Update zeigte sich, dass insgesamt mit längerer Nachbeobachtung mehr Spätschäden beobachtet wurden. Dies betraf insbesondere ältere Patienten (> 60 Jahre; n=89; 8,4%). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren zeigte sich, dass die Bestrahlung im Extended Field bei Patienten über 60 Jahre im Vergleich zur Involved Field Radiotherapie gehäuft zu behandlungsinduzierten Spätschäden führte. Insgesamt zeigten 20,2% (n=18) der Patienten dieser Altersgruppe Sekundärneoplasien: Es traten 6 Fälle von AML/MDS auf (4 Patienten in Arm A vs. 2 Patienten in Arm B) und 2 Fälle von NHL. 10 Patienten entwickelten solide Tumore (3 Patienten in Arm A vs. 7 Patienten in Arm B). Die Bestrahlung im Extended Field zeigte im Vergleich zur Involved Field Radiotherapie schlechtere Resultate für FFTF (44,1% vs. 45,9%) und OS (44,1% vs. 50,2%). Von 1993 bis 1999 wurden in der H8-Studie der EORTC 1538 Patienten mit Hodgkin Lymphom im frühen (H8F) und mittleren Stadium (H8U) beobachtet. In der H8F-Studie wurden in zwei Therapiearmen 3 Zyklen Chemotherapie mit MOPP und ABV mit nachfolgender Involved Field Bestrahlung mit alleiniger subtotaler nodaler Bestrahlung (STNI) verglichen. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 10 Jahren zeigten sich nach STNI schlechtere Resultate in Bezug auf FFTF (68% vs. 93%) und Gesamtüberlebenszeit 28

37 (92% vs. 97%). In der H8U-Studie wurden drei Therapiearme verglichen: sechs Zyklen Chemotherapie mit MOPP und ABV mit nachfolgender Involved Field Bestrahlung, vier Zyklen Chemotherapie mit MOPP und ABV mit nachfolgender Involved Field Bestrahlung oder vier Zyklen Chemotherapie mit MOPP und ABV mit nachfolgender subtotaler nodaler Bestrahlung (STNI). Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 10 Jahren zeigte sich kein wesentlicher Unterschied in Bezug auf progressionsfreie Überlebenszeit (82% vs. 80% vs. 80%) und Gesamtüberlebenszeit (88% vs. 85% vs. 84%). (14) In der H9-Nachfolgestudie der EORTC wurden von 1998 bis 2004 insgesamt 1591 Patienten mit Hodgkin Lymphom im frühen (H9F-Studie) und mittleren Stadium (H9U-Studie) beobachtet. Verglichen wurden in der H9F-Studie nach erfolgter Chemotherapie mit sechs Zyklen EBVP die Bestrahlung mit 36 Gy IF-RT vs. 20 Gy IF-RT vs. Auslassen der Bestrahlung im Falle einer CR. Die Aufnahme in den Therapiearm ohne Strahlentherapie musste aufgrund einer Häufung von Ereignissen frühzeitig beendet werden. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 33 Monate. Nach 4 Jahren zeigten sich in Bezug auf FFTF unter 36 und 20 Gy Bestrahlung bessere Ergebnisse (87% vs. 84% vs. 70%). Die Gesamtüberlebenszeit betrug in allen drei Therapiearmen 98%. In der dreiarmigen H9U- Studie wurden sechs Zyklen Chemotherapie ABVD vs. vier Zyklen Chemotherapie ABVD vs. vier Zyklen Chemotherapie BEACOPPbasis mit jeweils darauffolgender Bestrahlung (30 Gy IF-RT) verglichen. Nach vier Jahren lagen relativ ähnliche Ergebnisse in Bezug auf FFTF (94% vs. 89% vs. 91%) und Gesamtüberlebenszeit (96% vs. 95% vs. 93%) vor. (33) Auch andere Studiengruppen reduzierten die Strahlentherapiedosis oder feldgröße bei der Behandlung von Hodgkin Lymphom Patienten in mittleren Stadien. So wurden beispielsweise in einer italienischen Studie (HD94) von 1994 bis Hodgkin Lymphom Patienten im Stadium II mit Risikofaktoren und Stadium III ohne Risikofaktoren in zwei Therapiearme randomisiert. Sie erhielten nach jeweils 4 Zyklen ABVD Chemotherapie entweder Extended oder Involved Field Radiotherapie. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 78 Monaten wurden in den jeweiligen Beobachtungsarmen ähnlich gute Ergebnisse ermittelt: die Gesamtüberlebenszeit betrug 98% mit EF-RT und 96% nach IF-RT; die progressionsfreie Überlebenszeit war 94% (EF-RT) und 91% (IF-RT). (2) Retrospektive Analysen von Hodgkin Patienten in anderen Risikogruppen bestätigen die insgesamt wesentlich höhere Nebenwirkungsrate der Therapie bei älteren Patienten. Aus den GHSG Studien HD5 bis HD9 wurden speziell die Daten der älteren ( 60 Jahre) Patienten (n=372; 8,8%) mit den Daten der jüngeren (<60 Jahre) Patienten (n= 3879; 91.2%) verglichen: Ältere Patienten hatten häufiger Risikofaktoren wie B-Symptome einen 29