Fall Tigi. Hyperkalzämie. Fall Tigi. Fall Tigi. Ursachen einer Hyperkalzämie. Fall Tigi

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1 Fall Tigi Hyperkalzämie Cécile Rohrer Kaiser Dr. med. vet. Dipl. ACVIM und ECVIM-CA (Internal Medicine) Signalement Katze, wk, bald 19 Jahre alt, 2.6 kg Anamnese Schreit viel, Unruhe PU/PD Klinische Untersuchung Pupillen relativ gross Tachykardie Knoten links von Trachea palpierbar 300 gramm abgenommen Relativ mager Blutanalyse Parameter Keine Harnanalyse Fall Tigi Resultat Referenz (Einheit) Hämatokrit (%) Leberenzyme OB - Harnstoff (mmol/l) Kreatinin (µmol/l) Calcium (mmol/l) Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) Phosphor (mmol/l) Thyroxin (nmol/l) Fall Tigi Differentialdiagnosen?... Hyperkalzämie Weitere Untersuchungen? Ursachen einer Hyperkalzämie Nicht pathologisch Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Malignität assoziiert Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Endokrinopathie Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische Hyperkalzämie Idiopathische feline Hyperkalzämie Nierenversagen Akutes oder chronisches Nierenversagen Hypervitaminose D Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Granulomatöse Erkrankung Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Toxizität Trauben, Rosinen Knochenläsion (nicht tumoral) Osteomyelitis Iatrogen Phosphatbinder, Kalziumgabe Verschiedenes Hyperproteinämie, Hämokonzentration Fall Tigi Blutanalyse Parameter Resultat Resultat Harnanalyse: SG 1020, ph5, ansonsten unauffällig Ultraschall Abdomen unauffällig Referenz (Einheit) Hämatokrit (%) Leberenzyme OB OB - Harnstoff (mmol/l) Kreatinin (µmol/l) Calcium (mmol/l) Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) Phosphor (mmol/l) Thyroxin (nmol/l) 1

2 Fall Tigi Ultraschall ( ) Herz unuffällig Abdomen unauffällig Leber und Milz unauffällig (FNA ob) Nieren nur minime Veränderungen Beide Nebennieren unauffällig Hals Zystische Struktur im linken Lappen der Thyroidea, 10 mm gross, dünnwandig, mit Flüssigkeit gefüllt. Bedeutung unklar. 4 Parathyroidea identifizierbar, unauffällig Fall Tigi PTH-Bestimmung Gefrorenes EDTA-Plasma Resultat = 429 pg/ml (N<40) Diagnose Primärer Hyperparathyreoidismus Therapie? Follow-up Fall Tigi Therapie mit Prednisolon 4 mg/tag Hat 200 gramm zugenommen Geht besser, ist aktiver, klettert wieder, trinkt eher weniger Blutanalyse Kontrolle Blutanalyse Parameter Resultat Fall Tigi Resultat Resultat Referenz (Einheit) Harnstoff (mmol/l) Kreatinin (µmol/l) Calcium (mmol/l) 2

3 Fall Billy Signalement Mischling, m, 13 Jahre Anamnese Anorexie, Apathie, Zittern Klinische Untersuchung Unauffällig Resultate Blutanalyse PTA Hämatologie unauffällig Klinische Chemie PTA Fall Billy Parameter Resultat Normwerte Einheit Totalprotein g/l Albumin g/l Kalzium mg/dl Phosphat mmol/l Harnstoff mmol/l Kreatinin 129 bis 133 µmol/l Lipase 132 bis 94 U/L Thyroxin < nmol/l Fall Billy Weiteres Vorgehen Rektale Untersuchung Hals abtasten Wiederholung der Kalzium-Messung Urinanalyse Thorax-Röntgen Abdomen-Ultraschall Hals-Ultraschall Messung der [PTH] Fall Billy Resultate Keine rektale Masse und keine Masse am Hals palpierbar [tca] wiederum stark erhöht (5.1 mmol/l) Harn-SG 1.008, 1+ Protein Thorax-Röntgen unauffällig Abdomen-Ultraschall unauffällig Hals-Ultraschall: 6-8 mm grosses Knötchen im Bereich der linken Schilddrüse [PTH] hoch (49.4 pmol/l, N=8-45 pmol/l) Fall Billy Diagnose EC Feldman & RW Nelson 2004 Primärer Hyperparathyreoidismus Therapie 0.9% NaCl-Lösung IV (100 ml/kg/tg) Furosemid (2 mg/kg IV oder SC BID/TID) Prednisolon (1.5 mg/kg PO BID) Chirurgische Entfernung der Nebenschilddrüse empfohlen Verlauf Zum primären Hyperparathyreoidismus Ursache Adenom (Hyperplasie, Karzinom) Vorkommen Häufiger bei Hunden als bei Katzen EC Feldman & RW Nelson 04 Hd: mittleres Alter von 10 Jahren Klinik Oft kein kranker Eindruck PU/PD, Appetit und Aktivität, Dysurie, neuromuskuläre Symptome Palpation der vergrösserten Nebenschilddrüsen selten möglich 1

4 Zum primären Hyperparathyreoidismus Diagnose Laboruntersuchungen und Ultraschall Zum primären Hyperparathyreoidismus Therapie Chirurgie Prophylaxe zur Vermeidung einer postchirurgischen Hypokalzämie Vitamin D- und Kalzium-Substitution Prognose Gut ER Wisner & TG Nyland

5 Signalement Fall Axel Jagdspaniel, m intakt, 6 Jahre alt, 21 kg Anamnese und klinische Untersuchung Seit 10 Tagen generalisierter Tremor und Zucken, Schmerzen oder Unsicherheit beim Treppen absteigen, nicht munter, frisst weniger Kein Fieber Blutanalyse Fall Axel Parameter Resultat Referenz (Einheit) Harnstoff (mmol/l) Kreatinin (µmol/l) Calcium (mmol/l) Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) Phosphor (mmol/l) Differentialdiagnosen? Fall Axel Weitere Untersuchungen Anamnese Vitamin D-Intoxikation (Pflanzen, Rattengift) ausschliessen Analbeutel Lymphknoten Thorax/Abdomen röntgen Ultraschall Abdomen (inkl. sublumbare Lymphknoten), Nebenschilddrüsen Analyse von Calcium, Phosphor, PTH Harnanalyse Fall Axel Befunde PTA Analbeutel Knoten bei 7:00 Uhr am After (0.5 cm) FNA: Perianaldrüsenadenom (Adenom der hepatoiden Drüsen), keine Hinweise für Malignität Harnanalyse SG 1011 Calcium 4.4 mmol/l (N bis 2.9) Phosphor 0.8 mmol/l (N ab 0.9) Röntgen Thorax und Abdomen unauffällig Fall Axel Überweisung ans Tierspital Zürich Ultraschall Abdomen 7-8 Blasensteine ca 3 mm gross Benigne Prostatahyperplasie Ultraschall Hals Hypoechogene Masse im rechten Parathyroid (8x6 mm) Blutanalysen Res Res Blutanalysen Parameter Calcium Ionisiertes Calcium Res Fall Axel Res Res Res Res Ref (Einheit) (mmol/l) (mmol/l) Phosphor (mmol/l) PTH (pg/ml) OP 1

6 Fall Axel Therapie Prednisolon 1 mg/kg PO BID bis zur Operation Vitamin D 10 ng/kg PO SID, Beginn 2 Tage vor der OP Operative Entfernung der Nebenschilddrüse am Adenom der Nebenschilddrüse Weiter mit Vitamin D 5 ng/kg PO BID und Hospitalisation bis am zur Kontrolle das Kalziumsspiegel Wechsel auf 10 ng/kg PO SID und progressive Anpassung der Frequenz der Gabe alle 2 Wochen nach Kontrolle des Kalziumspiegels Jeden zweiten Tag / jeden dritten Tag / jeden vierten Tag / einmal pro Woche für 2-4 Wochen 2

7 Das Parathormon spielt verrückt Kalziumhomeostase: Definition und Funktion Hyperparathyreoidismus Primärer Sekundärer Renal Nutritionell Paraneoplastisch Hypoparathyreoidismus Definition Kalzium Zweiwertiges Erdalkalimetall Funktion Übermittelt Signale von Zelloberfläche ins Zellinnere Enzymreaktionen, Übertragung hormoneller Signale, Blutgerinnung, Kapillar-/Membranpermeabilität, Wasser-/ Elektrolythaushalt, Nervenleitung, Muskelkontraktion Knochenstoffwechsel Wikipedia Regulation des Kalzium im Serum Parathormon (PTH) Von Minute zu Minute - Kontrolle Vitamin D (1,25 (OH) 2 D 3 = Kalzitriol) Von Tag zu Tag - Kontrolle Kalzitonin Sofortige und verzögerte Wirkungen Zielorgane Därme Wichtiger Regulator der chronischen Kalzium-Bilanz beim gesunden Tier Nieren Glomeruläre Filtration und tubuläre Reabsorption des Kalzium Rückgewinnung von > 98% des filtrierten Kalziums beim gesunden Tier Skelett Lieferung der benötigten Menge an Kalzium und Phosphat wenn intestinale und renale Absorption ungenügend Akute Regulation des Kalziums im Blut PTH PTH Von den Nebenschilddrüsen gebildet In Abhängigkeit der Höhe der [fca] ausgeschüttet Erniedrigte [fca] steigern, erhöhte [fca] senken Produktion und Ausschüttung von PTH PTH-Wirkungen Nieren Kalziumresorption, Phosphatresorption Skelett Knochenabbau Darm Kalziumabsorption Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] 1

8 Kalzitriol Kalzitriol Aktive Form des Vitamin D Provitamine entstehen in der Haut unter UV-Einwirkung Nach Metabolisierung in Leber und Niere entsteht das Kalzitriol (1,25 (OH) 2 D 3 ) Kalzitriol-Wirkungen Nieren Kalziumresorption Skelett Knochenabbau Darm Kalzium- und Phosphatretention Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] Knochenabbau durch PTH und Kalzitriol Kalzitonin In den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse gebildet Wirkt antagonistisch zum PTH Reduktion des Knochenabbaus Nettoeffekt [Ca ++ ], [PO 4 -- ] PTH- und Kalzitonin-Sekretion Humorale Kontrolle der Kalziumhomeostase Humorale Substanz PTH Vitamin D (Kalzitriol) Kalzitonin Nettowirkung [Serum] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] [Ca ++ ], [PO -- 4 ] 2

9 [tca] Gefastetes Tier Kalzium-Analyse Serum oder heparinisiertes Plasma Falsch erhöhte Werte bei Lipämie und Dehydratation Falsch erniedrigte Werte bei Hyperbilirubinämie Bei veränderten Werten immer zuerst Laborfehler ausschliessen Interpretation Kalzium-Analyse Leichtgradige Hyperkalzämie bei Junghunden Gefährliche Werte [tca] > 4 mmol/l Kardiotoxizität, akutes Nierenversagen [tca] < 1.5 mmol/l Tetanie [tca] x [Phosphat] in mg/dl > Weichteilmineralisation Ätiologie von Hyperkalzämie Nicht pathologisch Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Malignität assoziiert Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Endokrinopathie Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische Hyperkalzämie Idiopathische feline Hyperkalzämie Nierenversagen Akutes oder chronisches Nierenversagen Hypervitaminose D Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Granulomatöse Erkrankung Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Toxizität Trauben, Rosinen Knochenläsion (nicht tumoral) Osteomyelitis Iatrogen Phosphatbinder, Kalziumgabe Verschiedenes Hyperproteinämie, Hämokonzentration Pathophysiologie von Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie (MAH) Häufige systemische Manifestation einer bösartigen Neoplasie Hyperkalzämie kann erstes Indiz für eine Neoplasie sein Lymphosarkom, Adenokarzinom der apokrinen Drüsen der Analbeutel, Multiples Myelom, felines Plattenepithelkarzinom am Kopf Pathophysiologie Direkter Effekt auf den Knochen durch den Tumor (selten) Produktion von humoralen Faktoren durch den Tumor Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Humorale MAH Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) Durch normales Gewebe produziert Durch Tumorzellen sezerniert Bindung an PTH-Rezeptoren von Knochen und Nieren Sehr ähnliche biologische Wirkung wie das PTH [tca] und [fca], [Phosphat] 3

10 Malignitätassoziierte Hyperkalzämie Malignitätassoziierte Hyperkalzämie 4

11 Signalement Bassethound, mk, 11J, 25.5 kg KG Fall Clyde Anamnese Apathie Anorexie Erbrechen 5-6 x tgl, nach dem Fressen Abmagerung 3 kg KG in 3 Wochen verloren Keratokonjunktivitis sicca (KCS) Blutbild PTA Anamnese Parameter Resultat Normwerte Einheit Amylase IU Kalzium > mg/dl Phosphor mg/dl Globuline g/dl Klinische Untersuchung Lymphadenomegalie Linker Buglymphknoten vergrössert Popliteal-Lymphknoten prominent Trockene Augen, muköser Ausfluss Rektale Palpation unauffällig Problemliste Apathie Anorexie Erbrechen Abmagerung Lymphadenomegalie Veränderungen klinische Chemie PTA Hyperkalzämie, Hypophosphatämie (KCS) Ursachen einer Hyperkalzämie Nicht pathologisch Keine nüchterne Probe, Jungtiere, Lipämie, Laborfehler Malignität assoziiert Humoral (PTHrP), primärer oder metastatischer Knochentumor Endokrinopathie Primärer Hyperparathyreoidismus, Hypoadrenokortizismus Idiopathische Hyperkalzämie Idiopathische feline Hyperkalzämie Nierenversagen Akutes oder chronisches Nierenversagen Hypervitaminose D Iatrogen, Pflanzen, Rodentizide Granulomatöse Erkrankung Pilze, Parasiten, Dermatitis, Pannikulitis Toxizität Trauben, Rosinen Knochenläsion (nicht tumoral) Osteomyelitis Iatrogen Phosphatbinder, Kalziumgabe Verschiedenes Hyperproteinämie, Hämokonzentration 1

12 Differentialdiagnosen Hypophosphatämie Plan Häufig Seltener Primärer Hyperparathyreoidismus, malignitätassoziierte Hyperkalzämie, Insulin- /Glukosegabe, Bikarbonatgabe, phosphatbindende Antacida Verminderte Einnahme, verminderte intestinale Absorption, Erbrechen, Durchfall, Vitamin D- Mangel, Hyperaldosteronismus, erhöhte Ausscheidung durch den Harn, diabetische Ketoazidose, Eklampsie, Hyperadrenokortizismus, Fanconi Syndrom, Diuretika-Gabe, aggressive Flüssigkeitsgabe, respiratorische/metabolische Azidose Komplette Blut- und Harnanalyse Lymphknoten-Aspiration Röntgen Thorax und Abdomen Resultate Hämatologie und klinische Chemie Parameter Resultat Normwerte Einheit Kalzium 16.0*/17.0**/15.0*** mg/dl Phosphor mg/dl *1. Tag, **2. Tag, ***3.Tag Resultate Harnanalyse (Zystozenthese) Parameter Resultat SG ph 7.5 Protein 1+ Glukose - Ketonkörper - Bilirubin 2+ Hämoproteine * 3+ * Sediment: viele Ecs Resultate Lymphknoten-Aspiration Popliteal-Lymphknoten Gemischte Population von kleinen Lymphozyten und monomorphe Population von Lymphoblasten Verdacht auf LSA Bemerkung: Eine definitive Diagnose ist wegen der geringen Anzahl Zellen und der gemischten Population von Lymphozyten schwierig Resultate Röntgen Thorax und Abdomen Splenomegalie Sublumbare Lymphadenopathie Withrow/MacEwen

13 Weiteres Vorgehen Ultraschall vom Abdomen Milz-Aspiration KM-Untersuchung Resultate Ultraschall Abdomen Diffuse hypoechogene Leber Diffuse Splenomegalie Starke Vergrösserung der SublumbarLymphknoten Bemerkung Möglicher systemischer neoplastischer oder entzündlicher Prozess Resultate Resultate KM-Aspiration Milz-Aspiration Monomorphe Population von Lymphoblasten Verdacht auf LSA Bemerkung Die gemischte Population von Blasten und kleine Lymphozyten sowie Plasmazellen machen eine definitive Diagnose schwierig. Eine Knochenmark (KM)Untersuchung wird empfohlen, um evtl. neoplastische Lymphozyten zu suchen. Milde Plasmazytose Reaktive Antwort auf eine antigenetische Stimulation Bemerkung Lymphoblasten morphologisch ähnlich wie diejenigen im Lymphknoten und in der Milz. Mögliche Beteiligung des KM am LSA KM scheint nicht die primäre Quelle des LSA zu sein KM-Biopsie Unauffälliges KM Keine Evidenz für ein LSA Was nun? Weitere Diagnostik? Therapie? Was nun? Weitere Diagnostik [Parathormon]-Bestimmung ([PTH]) Therapie? Chemotherapie gegen LSA Calcitonin 3

14 Chemotherapie Therapie Wisconsin-Madison-Protokoll Dexamethason 0.4 mg/kg IV Prednisolon für zu Hause Vincristine 0.7 mg/m 2 IV Asparaginase 400 IU/kg IM Kalzitonin Therapie 4 U/kg SC alle 12 Stunden, 3 mal Gutes Ansprechen [Kalzium]=10.2 mg/dl Wikipedia Resultat [PTH] Verlauf [PTH] 25.7 pg/ml (N: ) Interpretation? Kein primärer Hyperparathyreoidismus Geht heim, PTA führt Chemotherapie weiter Guter Allgemeinzustand, 2 kg zugenommen, ABER [Kalzium] > 16.0 mg/dl (N: ) [Phosphat] = 2.1 mg/dl (N: ) Therapie mit Kalzitonin wiederholt (zwei mal) [Kalzium] = 11.5 mg/dl (N: ) Verlauf Vorgestellt 9 Wochen später Relativ guter Allgemeinzustand LSA-Diagnose fraglich (nach Doxorubicin hätte er in Remission gehen sollen) Differentialdiagnosen Andere Neoplasie Analbeutel-Adenokarzinom Multiples Myelom Wie weiter? Fall von neuem Aufarbeiten Klinische Untersuchung Rektale Untersuchung (rektale Masse?) Hals-Masse?» Ultraschall PTHrP Ionisiertes Kalzium Vitamin D-Spiegel 4

15 Verlauf Klinische Untersuchung Rektale Palpation 0.5 cm kleine Masse, rechts, Uhr Nadelaspiration der perineale Masse Adenokarzinom der apokrinen Drüsen des Analbeutels Nadelaspiration der Sublumbarlymphknoten Metastatisches Adenokarzinom Verlauf Thorax-Röntgen Keine Anzeichen von Metastasen Empfohlene Chemotherapie Carboplatin Prognose Schlecht Vorkommen Klinik Diagnose Therapie Prognose Perianale Tumore Analbeutel-Adenokarzinom Vorkommen Relativ seltener perianaler Tumor Weibchen > Männchen Klinik Subkutan, oder Uhr, fixiert, kann sehr klein sein 50-90% mit Hyperkalzämie Sehr oft Metastasen zu regionalen Lymphknoten Diagnose Bildgebende Verfahren Evtl. Zytologie/Biopsie Therapie Chirurgie/Bestrahlung/Chemotherapie Prognose Weniger als 40% der Tiere überleben 1 Jahr Withrow/MacEwen 2001 Perianale Tumore Gutartig Bösartig Gutartig Bösartig Zelltyp Talgdrüse Talgdrüse Talgdrüse Apokrine Drüse (Analbeutel) Tumortyp Adenom Adeno-CA Adenom Analbeutel-CA Vorkommen Häufig Selten Selten Selten Horm Faktoren Meist intakt - OHE? Aussehen Oberfl, 1, auch Schwanzbasis Einzeln, invasiv, ulzeriert Oberfl, einzeln Withrow/MacEwen 2001 SC, fixiert, 16.00/20.00 Uhr Hyperkalzämie - Sehr selten % Metastasen - Reg LNN, Fern- - Reg LNN, Fern- Diagnostik (Zytologie) Bidgeb Verf - Bidgeb Verf Behandlung Kastration, Chir/Bestr/Chem Chir/Kryo Chir/Bestr/Chem Chir/Kryo o o Prognose Exzellent Vorsichtig Exzellent Schlecht 5

16 Calcium und Phosphor Willard&Tvedten 2004