Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis Ist die Stripping-Operation noch konkurrenzfähig?

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1 68 Schattauer 2012 Originalarbeit Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis Ist die Stripping-Operation noch konkurrenzfähig? A. Mumme Interdisziplinäres Venenzentrum, Ruhr-Universität Bochum Schlüsselwörter Lasertherapie, Radiofrequenztherapie, Stripping-Operation, kontrollierte randomisierte Studien Zusammenfassung Hintergrund: Die endovenösen Therapieverfahren werden von Seiten der Industrie und zum Teil von ärztlicher Seite als minimal invasive Alternative zur Stripping-Operation dargestellt. Im Zeitalter der Evidenzbasierten Medizin müssen derartige Bewertungen mit kontrollierten Vergleichsstudien (RCT) abgesichert sein. Ziel unserer Studie war die Überprüfung des vorhandenen Datenmaterials mit der Fragestellung, ob die Stripping-Operation tatsächlich in validen Vergleichsstudien unterlegen ist. Methode: Die in einer Datenbank-Recherche identifizierten RCTs zur Laser- oder Radiofrequenztherapie vs. Stripping-Operation wurden einer Qualitätsbewertung unterzogen. Darüber hinaus wurden die Parameter Schmerzhaftigkeit und Rekonvaleszenz verglichen. Ergebnisse: Die Qualität der RCTs zur endovenösen Therapie ist schlecht. Fehlende Multizentrizität (83 %), zu geringe Fallzahl (83 %) und fehlender Unabhängigkeit (33 %) waren die häufigsten Qualitätsmängel. Bei den Parametern Schmerzhaftigkeit und Rekonvaleszenz zeigten sich für die Lasertherapie keine eindeutigen Vorteile gegenüber der Stripping-Operation. Dagegen schnitt die Radiofrequenztherapie bei diesen Parametern eindeutig besser ab als die Operation. Schlussfolgerungen: Einen validen Methodenvergleich läßt das überwiegend mangelhafte Datenmaterial derzeit nicht zu. Nach wie vor fehlen unabhängige und fallzahlstarke Studien mit multizentrischer Datenerhebung, die für die endovenösen Therapieverfahren einen eindeutigen Vorteil gegenüber der Stripping-Operation belegen können. Keywords Laser therapy, radiofrequency therapy, stripping surgery, randomised controlled trials Summary Background: Endovenous treatments are presented by the sector (and to some extent by medical practitioners) as a minimally invasive alternative to vein stripping surgery. In the era of evidence-based medicine, such claims need to be confirmed by means of randomised con- trolled trials (RCTs). The aim of our study was to review the available data to determine whether stripping surgery is actually inferior in valid comparative trials. Methods: RCTs identified in a database search as comparing stripping surgery with laser or radiofrequency treatment were assessed with regard to their quality. Parameters of painfulness and duration of recovery were also compared. Results: The quality of RCTs dealing with endovenous treatment is poor. Lack of multicentricity (83%), insufficient number of cases (83%) and lack of independence (33%) were the most common quality defects. Laser therapy was not shown to have any clear advantage over stripping surgery with respect to parameters of pain or convalescence. However, these parameters were significantly better with radio-frequency therapy than with surgery. Conclusions: A valid comparison of techniques shows that the data available at present are mostly poor and unreliable. There are still not enough independent trials with sufficient case numbers and multicentre data collection to demonstrate that endovenous treatments have a significant advantage over stripping surgery. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Achim Mumme Klinik für Gefäßchirurgie St. Josef-Hospital Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Gudrunstr. 56, Bochum achim.mumme@rub.de Randomised controlled trials on endovenous treatment of varicose veins. Is stripping surgery still competitive? Phlebologie 2012; 41: eingereicht: 01. März 2012 angenommen: 15. März 2012 Vor 14 Jahren wurden die Verfahren zur Hitzeablation insuffizienter Stammvenen klinisch eingeführt (13). Mit dem Versprechen, das Gleiche zu leisten wie die Operation, nur schonender, entwickelte sich die Phlebologie 2/2012 neue Therapieoption zu einer ernsthaften Konkurrenz für die Stripping-Operation. In den USA gelten die endovenösen Verfahren bereits als Therapie der Wahl, wenn es um die Behandlung einer Stammveneninsuffizienz geht (6). Gegenüber der operativen Behandlung sollen die endovenösen Verfahren weniger Schmerzen verursachen und damit eine schnellere Rekonvaleszenz ermöglichen.

2 A. Mumme: Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis 69 Mit einer Analyse der aktuellen Vergleichsstudien (RCT) sollte überprüft werden, ob die Datenlage tatsächlich die Präferierung der endovenösen Therapie unterstützt. In diesem Fall wäre die Konkurrenzfähigkeit der Stripping-Operation infrage gestellt. Methode Literatursuche und Einschluss - kriterien In einer Datenbank-Recherche in Medline, sowie einer Auswertung der Abstract- Publikationen der Jahrestagungen der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie erfolgte der Einschluss von englisch- oder deutschsprachigen Studien, in denen Laser- oder Radiofrequenztherapien mit der konventionellen Stripping-Operation in randomisierten Kollektiven verglichen wurden. Die Art und Weise des konventionellen Strippings spielte bei den Einschlusskriterien keine Rolle. Nicht-konventionelles Stripping, wie das Stripping unter Einsatz von Kältesonden, galt als Ausschlusskriterium. Weiterhin blieben Kollektive unberücksichtigt, bei denen die endovenöse Therapie mit einer Krossektomie kombiniert wurde. Bei mehrfacher Publikation derselben Studienpopulation erfolgte der Einschluss der Studie mit dem längsten Nachbeobachtungszeitraum. Die Datenerfassung wurde am abgeschlossen. Qualitätsbewertung Die herausgefilterten Vergleichsstudien wurden einer Qualitätsbewertung unterzogen. Hierzu wurde überprüft, ob das jeweilige Studiendesign die Mindestanforderungen der Evidenzbasierten Medizin erfüllte. Für eine ausreichende Aussagekraft sollte eine Studie möglichst multizentrisch angelegt sein und unabhängig, d. h. frei von Sponsering durch die Industrie. Darüber hinaus sollte die Studie mindestens 140 Fälle pro Studienarm umfassen. Diese Fallzahl ist gemäß einer Power-Kalkulation von Carradice et. al. (1) erforderlich, wenn man einen validen Vergleich der Frühergebnisse von endovenöser Therapie und Operation anstellen möchte. Schließlich wurde noch überprüft, ob eine signifikante Patientenselektion bestand oder ob die Studie eine generelle Aussage über Patienten mit Varikosis erlaubte. Schmerzhaftigkeit und Rekonvaleszenz Zur Ermittlung des Schmerzniveaus und der Dauer der Schmerzhaftigkeit wurden Studien inkludiert, in denen Messungen anhand von Analogskalen vorgenommen worden waren oder zumindestens ein indirekter Vergleich dieser Parameter anhand des Schmerzmittelverbrauches möglich war. Für die Bestimmung der Zeitdauer der Rekonvaleszenz wurde nach Studien gesucht, in denen die Parameter Rückkehr zur normalen Aktivität bzw. Rückkehr zur Arbeit erfasst worden waren. Autor Ergebnisse Qualitätsbewertung Die Studien zur Radiowellentherapie wiesen eine geringe Fallzahl (Durchschnitt 26,8 Fälle pro Studienarm) auf. In keiner Studie wurde die als notwendig erachtete Mindestfallzahl pro Studienarm von 140 erreicht. Darüber hinaus bestand in den vier auswertbaren Studien eine Patientenselektion, bei der fortgeschrittene Stadien der Varikosis ausgeschlossen wurden. Eine Studie war wegen fehlender Angaben zu den Selektionskriterien nicht auswertbar. Die Radiowellenstudien waren überwiegend industriegesponsert (3 von 5 Studien) und kaum multizentrisch angelegt (1 von 5 Studien). Die Studien zur Lasertherapie waren im Vergleich fallzahlstärker (durchschnittlich 78 Fälle pro Studienarm). In zwei Studien wurde die geforderte Mindestfallzahl erreicht. Die Patientenselektion war weniger Tab. 1 RCTs zur endovenösen Kathetertherapie vrs. Krossektomie und Stripping-Operation. Überblick über Patientenselektion, Fallzahlen, Multizentrizität und über die Unabhängigkeit vom Sponsoring. Patientenselektion Fallzahl >140 Multizentrisch Unabhängig Lurie, 2003 (10), 1,2,3,5 nein (44/36) nein Perälä, 2005 (14), 1,2,3, nein (15/13) nein Stoetter, 2005 (20)? nein (20/20/20) nein nein Hinchliffe, 2006 (7), 2,3,4 nein (16/16) nein Subramonia, 2010 (21), 1,2,3 nein (47/41) nein nein De Medeiros, 2005(4) nein nein (20/20) nein Darwood, 2008 (3), 2,3 nein (42/29/32) nein nein Flessenkämper, 2009 (5) nein (168/154/155) Rass, 2009 (17) nein (161/185) nein Christenson, 2009 (2) nein nein (100/104) nein Rasmussen, 2010 (16), 3 nein (68/69) nein Pronk, 2010 (15), 1 nein (69/62) nein 1. Ausschließlich Patienten mit ambulant durchführbarer Operation, 2. Ausschließlich Patienten ohne starke Dilatation der Stammvene (Durchmesser >12mm), 3. Ausschließlich Patienten mit nicht geschlängelter Stammvene, 4. Ausschließlich Patienten mit bilateralen sapheno-femoralen Rezidiven nach vorausgegangener Krossektomie, 5. Ausschließlich Patienten ohne Varikosis am Oberschenkel, 6. Ausschließlich Patienten mit CEAP II,III und IV. Grau hinterlegt: Studien zur Radiowellentherapie, weiß hinterlegt: Laserstudien.?: Veröffentlichung enthielt zu diesem Punkt keine Angaben. Schattauer 2012 Phlebologie 2/2012

3 70 A. Mumme: Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis Tab. 2 Bewertung der periprozeduralen Schmerzen und der Rekonvaleszenz in RCTs zur endovenösen Kathetertherapie vs. Krossektomie und Stripping- Operation. Die Radiowellentherapie (grau hinterlegt) schneidet bei beiden Kriterien besser ab als die Operation. Die Lasertherapie (hell hinterlegt) ist tendenziell schmerzhafter als die Operation. Bei der Rekonvaleszenz sind Lasertherapie und Operation sind nahezu gleichwertig. Autor Endovenös besser Kein Unterschied OP besser Schmerzen Rekonvaleszenz Schmerzen Rekonvaleszenz Schmerzen Rekonvaleszenz Lurie, 2003 (10) Perälä, 2005 (14) Stoetter, 2005 (20) Hinchliffe, 2006 (7) Subramonia, 2010 (21) De Medeiros, 2005(4) Darwood, 2008 (3) Flessenkämper, 2009 (5) Rass, 2009 (17) Christenson, 2009 (2) Rasmussen, 2010 (16) Pronk, 2010 (15) streng als bei den Radiowellenstudien. Nur 3 von 7 Studien wiesen eine signifikante Selektion auf. Der Anteil industriegesponserter Studien (1 von 7) lag ebenfalls niedriger als bei der Radiowellentherapie. Allerdings war nur eine Laserstudie multizentrisch angelegt. Schmerzerfassung und Rekonvaleszenz Die Radiofrequenztherapie war sowohl hinsichtlich der periprozedualen Schmerzen als auch im Hinblick auf die Rekonvaleszenz der Operation eindeutig überlegen. Sämtliche Studien zeigten geringere Schmerzen und eine schnellere Rekonvaleszenz im endovenösen Studienarm. Bei der Vermeidung periprozedualer Schmerzen schnitt die Lasertherapie in einer Studie besser ab als die Operation. In zwei Studien waren die Schmerzen gleich ausgeprägt und in drei Studien hatten gelaserte Patienten stärkere Schmerzen als Operierte. Die Rekonvaleszenz war in einer Studie nach Lasertherapie kürzer als nach der Operation. Ansonsten war die Rekonvaleszenz in fünf Studien gleich. Diskussion Seit der breiten Einführung der endovenösen Therapieverfahren im Jahr 1998 ist die operative Therapie der Varikosis in der Defensive. Der langjährige Goldstandard in der Behandlung der Stammveneninsuffizienz wird herausgefordert von einer neuen Therapieoption, die für sich in Anspruch nimmt, variköse Stammvenen auf schonendere Art und Weise auszuschalten. Dabei sollen die initial höheren Kosten der Behandlung kompensiert werden durch den Vorteil einer schnelleren Rekonvaleszenz und einer geringeren Morbidität. Inzwischen haben sich die endovenösen Verfahren weltweit etablieren können. In den USA ist die Operation sogar als Therapie der ersten Wahl verdrängt worden, wie es aus den Leitlinien des American Venous Forum des Jahres 2011 hervorgeht (6). In Deutschland ist dagegen nach wie vor die Operation die dominierende Therapieoption und die Leitlinien der gefäßmedizinischen Fachgesellschaften sprechen den Hitzeablationsverfahren lediglich eine Gleichwertigkeit bei den Frühergebnissen zu (8). Angesichts international divergierender Einschätzungen des Stellenwertes der neuen Therapieoptionen sollte in einer Analyse der bis Ende 2010 publizierten RCTs überprüft werden, ob die in den amerikanischen Leitlinien proklamierten Vorteile der endovenösen Therapie nachvollziehbar sind und damit eine Anpassung der deutschen Leitlinien erfolgen müsste. Die Konkurrenzfähigkeit der Stripping-Operation wäre dann nicht mehr gegeben. Qualität des Datenmaterials Die entsprechend den Anforderungen der Evidenzbasierten Medizin vorgenommene Qualitätsbewertung des Datenmaterials bestätigte zunächst die Ansicht von Thakur et al. (22), dass die publizierten Standards für phlebologische Studien (9) selten Beachtung finden. Für jede Studie gelten andere Kriterien, so dass die Ergebnisse untereinander kaum vergleichbar sind. Zur Verwendung in Sammelstatistiken ist das vorhandene Datenmaterial daher ungeeignet. Eine weitere Einschränkung in der Qualität des Datenmaterials ergibt sich aus den geringen Fallzahlen, vor allem in den Studien zur Radiofrequenztherapie. Fallzahlen von 13 bis 47 können keinen repräsentativen Querschnitt aller Ausprägungen der Varikosis abbilden und verfehlen damit das Ziel, homogene Vergleichsgruppen zu Phlebologie 2/2012 Schattauer 2012

4 A. Mumme: Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis 71 schaffen. Hier gilt es zu berücksichtigen, dass Patienten mit Varikosis ein heterogenes Krankengut darstellen mit interindividuell höchst unterschiedlicher Ausprägung von Anzahl, Lokalisation und Durchmesser der Varizen. Große Konvolute erzeugen naturgemäß ein anderes Behandlungstrauma als kleine, viele Konvolute und führen zu einer anderen Beeinträchtigung als wenige. Darüber hinaus variiert das Behandlungstrauma in Abhängigkeit vom Lebensalter, dem Körpergewicht, der Co-Morbidität und dem CEAP-Stadium. In dieser Situation lassen sich generelle Aussagen zur Wertigkeit unterschiedlicher Behandlungsmethoden nur dann anstellen, wenn fallzahlstarke Kollektive verglichen werden, wobei die von Carradice et al. (1) vorgeschlage Fallzahl von 140 pro Studienarm wohl am ehesten eine Mindestanforderung darstellt. Die Studien zur Radiofrequenztherapie weisen eine strenge Patientenselektion auf, bei der Patienten mit fortgeschrittener Varikosis ausgeschlossen wurden. Inkludiert wurden ambulant behandelbare Fälle mit anatomischer Eignung für die endovenöse Therapie und geringem Venendurchmesser (7, 10, 14, 20, 21). Dementsprechend beschränkt sich die Aussagekraft der Studien auf diesen Patientenkreis. Für fortgeschrittene Stadien der Varikosis liefern die RCTs zur Radiofrequenztherapie keine verwertbaren Daten. Weitere Einschränkungen der Radiofrequenztherapiestudien betreffen deren oft fehlende Unabhängigkeit von der Industrie und die meist fehlende Multizentrizität. Dabei muß das Sponsering durch die Industrie nicht zwangsläufig ein Abhängigkeitsverhältnis bedeuten. Dennoch ist eine solche Beziehung als Manko zu werten, zumal in einer kürzlich publizierten Studie der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (19) deutlich wurde, dass von pharmazeutischen Unternehmen finanzierte klinische Studien im Vergleich zu Studien, die unabhängig von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt wurden, häufiger ein günstiges Ergebnis für den Wirkstoff des pharmazeutischen Sponsors darstellen. Im Vergleich zu den Radiofrequenztherapiestudien ist die Aussagekraft der Studien zur Lasertherapie (2 5, 15 17) besser. Mit bis zu 168 Fällen pro Studienarm waren die untersuchten Kollektive umfangreicher. Gleichzeitig wurde in den Studien weniger selektioniert, so dass auch die fortgeschrittenen Stadien der Varikosis Berücksichtigung fanden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass fast alle Studien ohne Industriebeteiligung durchgeführt wurden. Allerdings leiden auch die Laserstudien an mangelnder Multizentrizität. Schmerzen und Rekonvaleszenz Die Radiofrequenztherapie war in sämtlichen Vergleichsstudien weniger schmerzhaft als die Operation. Dementsprechend erreichten die endovenös behandelten Patienten auch schneller ihre normale Aktivität. Ob dieser bei Patienten mit gering ausgeprägter Varikosis festgestellte Vorteil auf die fortgeschrittene Varikosis übertragbar ist, muß durch weitergehende Studien erst noch geklärt werden. Hier gilt es zu berücksichtigen, dass die Ausprägung der Varikosis mit wachsendem Venendurchmesser zunimmt (11). Bei ausgedehnter Varikosis und dementsprechend zahlreichen Miniphlebektomien sinkt die Bedeutung der Stammvenenausschaltung für das Gesamttrauma der Behandlung. Wenn dagegen bei einer schmalkalibrigen Stammvene nur wenige Konvolute exstirpiert werden müssen, überwiegt das Trauma an der Stammvene. Es wäre denkbar, dass der bei selektionierten Patienten beobachtete Vorteil für die Radiowellentherapie relativiert wird, wenn Kollektive mit ausgeprägter Varikosis betrachtet werden. Ein genereller Vorteil für die Radiofrequenztherapie, wie er in den amerikanischen Leitlinien ausgewiesen ist, lässt sich daher aus dem vorhandenen Datenmaterial keinesfalls ableiten. Dies gilt umso mehr, wenn man berücksichtigt, dass die Ergebnisse in den operativen Studienarmen zum Teil ungewöhnlich schlecht waren. Beispielsweise hatten die ambulant operierten Patienten in der RCT von Subramonia und Lees (21) perioperativ so starke Schmerzen, dass sie durchschnittlich 10 Tage (5 14 Tage) lang auf Schmerzmittel angewiesen waren und erst nach durchschnittlich 12,5 Tagen (4 21 Tage) ihre normale Aktivität erreichten. Eine operative Vergleichsgruppe mit derartig schlechten Ergebnissen ist aus der täglichen Praxis genauso wenig bekannt wie aus der Literatur. Im Vergleich mit einer repräsentativen Vergleichsgruppe (15), bei der kaum ein Patient nach ambulanter Operation Schmerzmittel braucht und die normale Aktivität nach spätestens drei Tagen wieder erreicht ist, hätte die Radiowellentherapie möglicherweise gar keinen Vorteil gezeigt. In den RCTs zur Lasertherapie konnte der in den amerikanischen Leitlinien ausgewiesene Vorteil einer geringeren Schmerzhaftigkeit und einer schnelleren Rekonvaleszenz der endovenösen Therapie nicht nachvollzogen werden. Beide Therapieoptionen wiesen ähnliche Resultate auf, wobei die Lasertherapie perioperativ in der ersten Woche weniger Schmerzen verursachte, dafür aber in der zweiten Woche das schmerzhaftere Verfahren war (15). Fazit Die Qualität des Datenmaterials zu den Frühergebnissen der endovenösen Therapie ist unbefriedigend und lässt zumindestens bei der Radiowellentherapie einen validen Vergleich mit dem alten Goldstandard, der Varizenoperation, kaum zu. Die RCTs zur Lasertherapie sind qualitativ besser, leiden aber auch an meist fehlender Multizentrizität und geringer Fallzahl. Der oft postulierte Vorteil geringerer Schmerzhaftigkeit und schnellerer Rekonvaleszenz lässt sich in den Vergleichsstudien zur Lasertherapie nicht belegen. Gegenwärtig ist daher keine generelle Überlegenheit der endovenösen Therapieverfahren zu erkennen, so dass die Konkurrenzfähigkeit der Stripping- Operation weiterhin gegeben ist. Angesichts der potenziellen Vorteile sich weiterentwickelnder endovenöser Therapieverfahren ist aber nach wie vor der Bedarf groß für fallzahlstarke und unabhängige RCTs mit multizentrischer Datenerhebung. Dabei sollten dann nicht nur die Frühergebnisse, sondern auch die noch nicht verglichenen Langzeitergebnisse analysiert werden. Schattauer 2012 Phlebologie 2/2012

5 72 A. Mumme: Kontrollierte Vergleichsstudien zur endovenösen Therapie der Varikosis Dementsprechend bestanden zwischen beiden Therapieoptionen keine Unterschiede in der Rekonvaleszenzdauer. Lediglich in der Studie von Darwood et al. (3) konnte ein Vorteil für die Lasertherapie festgestellt werden. Allerdings wurden in der Studie die gelaserten Patienten verglichen mit operierten Patienten, bei denen zusätzlich zum Stripping noch eine Seitenastexhairese vorgenommen worden war. In der Lasergruppe war auf eine Seitenastexhairese verzichtet worden: Ein klassischer Vergleich von Äpfel und Birnen, der die Ergebnisse im endovenösen Studienarm begünstigte. Interessenkonflikt Es bestehen keine Interessenkonflikte. Literatur 1. Carradice D, Mekako I, Mazari FAK, Samuel N, Hatfield J, Chetter IC. Randomized clinical trial of endovenous laser ablation compared with conventional surgery for great saphenous varicose veins. Br J Surg 2011; 98: Christenson JT, Gueddi S, Gemayel G et al. 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