ADP-Rezeptor-Antagonisten: neue Erkenntnisse zur Therapie und Prophylaxe der ischämischen Herzerkrankung

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1 1433 ADP-Rezeptor-Antagonisten: neue Erkenntnisse zur Therapie und Prophylaxe der ischämischen Herzerkrankung ADP receptor blockers: new insights in the therapy and prophylaxis of ischemic heart disease Autoren N. Gassanov 1 E. Caglayan 1 E. Erdmann 1 F. Er 1 Institut 1 Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln Hintergrund Zahlreiche Studien belegen eine zentrale Rolle der Thrombozyten in der Pathogenese der ischämischen Herzerkrankung [12, 31]. Neben der Bildung des thrombotischen Gefäßverschlusses sind Blutplättchen an der Mikroembolisation, Vasokonstriktion, Plaqueprogression und systemischen Entzündungsreaktionen beteiligt. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei der Plättchenaktivator Adenosindiphosphat (ADP). ADP wird von bereits durch Gewebekontakt aktivierten Plättchen freigesetzt und induziert die Adhäsion und die weitere Aggregation von Thrombozyten. Die Wirkung wird durch Purinrezeptoren (P2) vermittelt. Auf menschlichen Blutplättchen wurden mehrere Purinozeptor-Subtypen näher identifiziert, die nach ihrem Signaltransduktionsmodus in ionotrophe (P2X) und metabotrophe (P2Y) Rezeptoren eingeteilt werden (qabb. 1) [18]. P2Y-Rezeptoren bewirken G-Protein-gekoppelt die ADP-induzierte Plättchenaggregation und werden nach den verschiedenen Signalmolekülen klassifiziert [7]. Der Subtyp P2Y12, der ausschließlich auf Thrombozyten exprimiert wird, wurde als Zielrezeptor für Thienopyridine sowie für und identifiziert [16]. Der vorliegende Beitrag gibt eine Übersicht über die aktuellen Entwicklungen auf dem Gebiet der ADP-Rezeptor-Antagonisten (Tab. 1). Thienopyridine Thienopyridine, zu denen Ticlopidin, Clopidogrel und Prasugrel zählen, hemmen die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, indem sie selektiv und irreversibel die Bindung von ADP am P2Y12- Rezeptor verhindern. Damit hemmen sie die ADPvermittelte Aktivierung des GPIIb/IIIa-Rezeptors. Die Thrombozytenfunktion wird erst bis 10 Tage nach Absetzen der Substanzen wiederhergestellt. Alle drei Substanzen sind Prodrugs und werden in der Leber über Cytochrom-P40-Enzyme in die aktiven Metaboliten umgewandelt. Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel und Prasugrel) sind Prodrugs, die in der Leber über Cytochrom-P40-Enzyme in die aktiven Metaboliten umgewandelt werden. Sie hemmen selektiv und irreversibel die Bindung von ADP am thrombozytären P2Y12-Rezeptor. Kardiologie Schlüsselwörter qthienopyridine q q qakutes Koronarsyndrom Keywords qthienopyridines qticagrelor qcangrelor qacute coronary syndrome eingereicht akzeptiert Thienopyridine P2X1 P2Y1 P2Y12 Ca 2+ Keine relevante Thrombozytenaggregation ADP G q [Ca 2+ ] i Mobilisation Formwandel der Plättchen GPIIb/IIIa-Aktivierung Thrombozytenaggregation G i Hemmung der Adenylatcyklase und der camp-synthese Abb. 1 Schematische Darstellung der ADP-induzierten Plättchenaggregation. Thienopyridine sowie und hemmen selektiv den thrombozytären P2Y12- Rezeptor und bewirken eine Plättcheninhibition [2]. Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! Bibliografie DOI 10.10/s Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenz Priv.-Doz. Dr. Natig Gassanov Herzzentrum Köln Klinik III für Innere Medizin Kerpener Str Köln Tel. 0221/ Fax 0221/ Natig.Gassanov@ uk-koeln.de

2 1434 Übersicht Review article Tab. 1 ADP-Rezeptor-Antagonisten im Überblick. LD =Aufsättigungsdosis; ED =Erhaltungsdosis; KI =Kontraindikation. Weitere Abkürzungen s. Text. Substanz Dosis Indikation Metabolismus/ Elimination Max. Spiegel/ Eliminations-HWZ Nebenwirkungen, Kontraindikationen Studien Ticlopidin 00 mg/d Nur bei Unverträglichkeit von ASS und 1. Prophylaxe von thrombotischem Hirninfarkt nach TIA, RIND oder thrombotischem Hirninfarkt 2. Hämodialyse mit Shuntkomplikationen Clopidogrel LD mg; Sekundärprävention atherosklerotischer ED 7 mg /tgl. Erkrankungen nach einem ACS, PCI mit oder ohne Stent-Implantation, ischämischem Apoplex sowie bei pavk Prasugrel LD 60 mg; ACS mit primärer oder ED 10 mg/tgl. verzögerter PCI in Kombination mit ASS LD 180 mg; ED 10 mg/tgl. 30 g /kg KG Bolus, dann 4 g/kg/min Zulassung beantragt 0 60% Urin 23 30% Faeces 0% Urin 46% Faeces 70% Urin 2% Faeces Faeces Urin Ticlopidin Ticlopidin wurde vor über 20 Jahren im Rahmen der Schlaganfall- Therapie in die Klinik eingeführt. Die Substanz stellte zunächst eine wirkungsvolle Alternative zu Acetylsalicylsäure (ASS) in der Sekundärprophylaxe atherothrombotischer Krankheitsbilder dar [14, 1, 19]. Der kombinierte Einsatz von Ticlopidin und ASS potenziert die antithrombozytäre Wirkung und schützt bei koronaren Interventionen effektiver vor intrakoronaren thrombembolischen Ereignissen als eine Monotherapie mit ASS. Allerdings ist die Therapie mit Ticlopidin mit schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet, wie z.b. Neutro- oder Thrombozytopenie. Die Neutropenien, die bei etwa 2,% der Patienten auftreten und in 0,9% der Fälle sehr ausgeprägt sind (< 40/ l), werden üblicherweise während der ersten drei Behandlungsmonate beobachtet und sind im Allgemeinen nach Absetzen des Medikaments reversibel [13]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Nausea, Dyspepsie sowie Exantheme. In den letzten Jahren wurde bei zahlreichen Indikationen Ticlopidin durch Clopidogrel ersetzt. Dies ist v.a. auf das insgesamt günstigere Nebenwirkungsprofil von Clopidogrel zurückzuführen. 2 h 30 0 h 4 min nach 7 mg 8 h 30 min 7,4 h 1, 3 h 6 12 h 30 min 2 min Knochenmarkdepression, Diarrhoe, Nausea, Dyspepsie, Exantheme Schwere Leberinsuffizienz KI bei schwerer Leberinsuffizienz, Z.n. Apoplex/ TIA. Nicht empfohlen bei Patienten > 7 J oder <60 kg Bradyarrhythmie, Dyspnoe, Nieren-insuffizienz Dyspnoe TASS, CATS, STIMS CURE, PCI-CURE, CLARITY-TIMI-28, COMMIT-2, CAPRIE TRITON-TIMI DISPERSE-2, PLATO CHAMPION-PCI und CHAMPION- PLATFORM Clopidogrel Derzeit gilt Clopidogrel als Goldstandard unter den Thienopyridinen. Nach etwa 2 Stunden ist bereits ein signifikanter Abfall der Thrombozytenfunktion messbar. Mehrere Studien konnten nachweisen, dass die kombinierte Thrombozytenaggregation mit ASS und Clopidogrel das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses im Vergleich zur Standardtherapie mit ASS signifikant vermindert [1, 9, 23, 24, 31]. Clopidogrel wird in der Sekundärprävention von atherosklerotischen Erkrankungen bei Herzinfarkt, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, nach einem ischämischen Schlaganfall sowie nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit oder ohne Stent-Implantation zusätzlich zu ASS eingesetzt. Beim akuten Koronarsyndrom (ACS) (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt mit [STEMI] und ohne [NSTEMI] ST-Streckenhebung) wird Clopidogrel mit einer Aufsättigungsdosis von mg in Kombination mit ASS verabreicht. Die Erhaltungsdosis von Clopidogrel beträgt 7 mg täglich. In der Primärprävention wird Clopidogrel bei ASS-Unverträglichkeit eingesetzt. Mit zunehmender klinischer Anwendung zeigte sich jedoch auch eine hohe interindividuelle Variabilität der Plättchenfunktionshemmung unter Clopidogrel. An der Metabolisierung von Clopidogrel sind verschiedene Cytochrom-P40-Enzyme beteiligt. Varianten in den Genen der beteiligten Enzyme, die zu einer herabgesetzten Enzymaktivität führen, können mit einer Clopidogrel- Resistenz und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Stent-Thrombose, Schlaganfall, Herzinfarkt) unter Therapie einhergehen. Die Häufigkeit des Auftretens einer Clopidogrel-Resistenz wird in der Literatur mit 4 bis 30% angegeben und ist insbesondere auf einen CYP2C19-Polymorphismus zurückzuführen [27]. Laut einer kürzlich durchgeführten Studie weisen Träger eines CYP2C19-Allels einen niedrigeren Spiegel des aktiven Metaboliten, eine verminderte Plättchenhemmung, ein um 3% erhöhtes relatives Risiko für schwere kardiovaskuläre Zwischenfälle sowie ein dreifach erhöhtes Risiko für Stentthrombose auf [21]. Darüber hinaus wird ein Interaktionspotenzial mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) mit beeinträchtigter Metabolisierung des Clopidogrels in Verbindung gebracht [10, 11]. Dagegen zeigten die kürzlich publizierten Studien kein erhöhtes Risiko für Patienten, die zusätzlich zu ASS und Clopidogrel mit PPI behandelt wurden [3, 4, 20]. Vor dem Hintergrund verschiedener Literatur-

3 143 berichte über die mögliche Abschwächung der Plättchenhemmung durch Clopidogrel bei gleichzeitiger PPI-Einnahme sollte eine kombinierte PPI- und Clopidogrel-Medikation unter Berücksichtigung des individuellen kardiovaskulären und gastrointestinalen Risikos erfolgen [11]. Unabhängig vom kardiovaskulären Risiko ist eine PPI-Ko-Medikation sinnvoll bei Patienten mit hohem gastrointestinalem Risiko (z.b. Patienten ab dem 60. Lebensjahr und/oder mit schwerer Begleiterkrankung) und obligat bei sehr hohem Risiko für eine gastrointestinale Blutung (z.b. Patienten mit einer Ulkusanamnese sowie Patienten unter einer Kombinationstherapie aus dualer Thrombozytenaggregationshemmung und Heparin/Vitamin-K-Antagonisten) [11]. Die Dauer der Clopidogrel-Behandlung wird ebenfalls kontrovers diskutiert. Die aktuellen europäischen und amerikanischen Leitlinien empfehlen eine 12-monatige duale Thrombozytenaggregationshemmung für Patienten mit ACS. Ob eine kürzere Zeitspanne ausreichen würde, ist bislang nicht bekannt. Kontrollierte klinische Studien zu unterschiedlicher Dauer der Clopidogrel-Therapie (z.b. 30 Tage vs. 12 Monate) bei ACS fehlen bislang. So zeigte sich in der wegweisenden CURE-Studie der günstige Effekt von Clopidogrel auf die Inzidenz kardiovaskulär-bedingter Todesfälle oder Myokardinfarkte bereits nach 30 Tagen (3,9% vs. 4,8% in der Placebo- Gruppe; p=0,007) [31]. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 9 Monaten betrug die Rate kardiovaskulär-bedingter Todesfälle oder Myokardinfarkte 8,6% in der Clopidogrel-Gruppe gegenüber 10,% in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). Bezogen auf den primären Endpunkt der CURE-Studie (Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall) sind nur die Daten für durchschnittlich 9 Monate angegeben (9,3% vs. 11,4% in der Placebo-Gruppe; p < 0,001). Dagegen zeigte die differenzierte Analyse in der PCI-CURE-Studie, dass der bereits nach 30 Tagen beobachtete Unterschied (6,4% vs. 4,% in der Clopidogrel- Gruppe; p=0,03) im kombinierten primären Endpunkt (Tod, Herzinfarkt, Revaskularisierung) bis zum Ende der Beobachtungszeit unverändert blieb (21,7% vs. 18,3%; p=0,03) [23]. Patienten mit einer Stent-Implantation ohne akutes Koronarsyndrom (elektiver Stent) wird eine 4-wöchige (unbeschichteter Stent) bzw. mindestens 6 12-monatige (beschichteter Stent) Behandlung mit Clopidogrel und ASS empfohlen. Bei hohem Thromboserisiko sollte Clopidogrel mit ASS ein Jahr oder länger eingenommen werden. Patienten, die auf ASS allergisch sind, sollten Clopidogrel auf unbestimmte Zeit einnehmen. Clopidogrel war bisher Goldstandard unter den Thienopyridinen. Zahlreiche Studien belegen seine Wirksamkeit zur Verhinderung atherothrombotischer Gefäßverschlüsse. Bei einem Teil der Patienten wird jedoch keine effektive Hemmung der Thrombozytenfunktion erzielt. Diese Resistenz gegenüber einer aggregationshemmenden Therapie hat zur Entwicklung weiterer ADP-Rezeptor-Antagonisten geführt. Prasugrel Mit dem seit Februar 2009 in Deutschland zugelassenen Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel steht für Patienten mit ACS, die sich einer PCI unterziehen, eine neue Therapieoption zur Verfügung. Prasugrel zählt wie Ticlopidin und Clopidogrel zur Gruppe der Thienopyridine und hemmt selektiv und irreversibel die Bindung von ADP an seinen P2Y12-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche. An der Metabolisierung von Prasugrel sind vor allem die CYP-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 beteiligt, während die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 nur eine untergeordnete Rolle spielen, was für kein klinisch relevantes Interaktionspotenzial mit Protonenpumpenhemmern von Bedeutung ist. Auch die genetischen Variationen von beteiligten Isoenzymen scheinen keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder seine Thrombozytenaggregationshemmung auszuüben [6, 22]. Die Wirksamkeit von Prasugrel gegenüber Clopidogrel ist in vitro gleich; dagegen ist Prasugrel in vivo ca. 10-fach stärker wirksam als Clopidogrel. Dies wird auf eine raschere und stärkere Metabolisierung von Prasugrel zurückgeführt, die zu höheren Konzentrationen des aktiven Metaboliten führt [2]. Prasugrel ist indiziert bei Patienten mit ACS mit primärer oder verzögerter PCI in Kombination mit ASS. Die Zulassung zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse wurde auf Basis der TRITON-TIMI-38-Studien erteilt [28, 29, 30]. Die Therapie mit Prasugrel sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann in der Regel mit einer Erhaltungsdosis von 10 mg täglich fortgesetzt werden. Die klinische Wirksamkeit von Prasugrel im direkten Vergleich zu Clopidogrel wurde in der doppelblind randomisierten Multizenterstudie TRITON-TIMI-38 untersucht. Während einer Nachbeobachtungszeit von 1 Monaten traten bei 12,1% der Clopidogrelbehandelten Patienten der primäre kombinierte Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Hirnschlag) verglichen mit 9,9% der Prasugrel-behandelten Patienten ein (p < 0,001). Die Reduktion der Ischämieendpunkte ging allerdings mit einer erhöhten Blutungsrate in der Prasugrel-Gruppe einher (2,4% vs. 1,8%; p=0,03). Trotz des erhöhten Blutungsrisikos ergab sich immer noch ein klinischer Netto-Benefit (definiert als kombinierte Wirksamkeits- und Endpunkte) für Prasugrel (13,9% der Clopidogrel- vs. 12,2% der Prasugrel-Patienten, p=0,004). Vor allem Hochrisikopatienten wie Diabetiker profitierten von der Prasugrel-Behandlung. Dagegen traten bei Patienten über 7 Jahre und unter 60 kg Körpergewicht sowie Patienten mit einem Schlaganfall- oder TIA in der Anamnese mehr TIMI-Major-Blutungen (,0% vs. 2,9%; p=0,06) einschließlich intrakranieller Blutungen (2,3% vs. 0%; p=0,02) unter Prasugrel auf. Deswegen ist Prasugrel grundsätzlich nicht empfohlen bei Patienten > 7 Jahren oder < 60 kg Körpergewicht wegen erhöhter Blutungsgefahr. Ist trotzdem die Therapie bei diesem Patientenkollektiv erforderlich, soll nach einer 60 mg Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von mg täglich fortgeführt werden. Die Wirksamkeit niedrigerer Prasugrel-Dosierung ist jedoch nicht gesichert und bedarf weiterer Untersuchungen. Eine TIA oder ein Schlaganfall in der Anamnese gilt als Kontraindikation für Prasugrel. Die TRITON-TIMI-38-Studie zeigte hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes eine Überlegenheit von Prasugrel gegenüber Clopidogrel, jedoch auf Kosten eines erhöhten Blutungsrisikos. Demnach ist die Therapie mit Prasugrel bei Clopidogrel-Resistenz bzw. Stent-Thrombose unter Clopidogrel, Patienten mit STEMI sowie Patienten mit Diabetes mellitus ohne erhöhtes Blutungsrisiko zu bevorzugen. Prasugrel ist nicht empfohlen bei Patienten > 7 Jahren oder < 60 kg Körpergewicht. Bei einem Schlaganfall oder TIA in der Anamnese ist es kontraindiziert.

4 1436 Übersicht Review article Tab. 2 Wichtige Ergebnisse der PLATO-Studie. Endpunkte (n = 9333) Clopidogrel (n = 9291) p-wert Primärer Endpunkt 1 kardiovaskulärer Tod nicht-tödlicher Herzinfarkt nicht-tödlicher Apoplex 864/9333 (9,8%) 33/9333 (4,0%) 04/9333 (,8%) 12/9333 (1,%) 1014/9291 (11,7%) 442/9291 (,1%) 93/9291 (6,9%) 106/9291 (1,3%) <0,001 <0,001 <0,00 0,22 Gesamtmortalität 901/ /9291 <0,001 (10,2%) (12,3%) Stentthrombosen 71/640 (1,3%) 106/649 (1,9%) <0,009 TIMI-Major-Blutung 67/923 (7,9%) 638/9186 (7,7%) 0,7 Bypass-unabhängige 221/923 (2,8%) 177/9186 (2,2%) 0,03 TIMI-Major-Blutung Dyspnoe 1270/ /9186 (7,8%) <0,001 (13,8%) Bradykardie 409/923 (4,4%) 372/9186 (4,0%) 0,21 1 Primärer Endpunkt: Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall Nicht-Thienopyridine, ein Cyclopetyltriazolopyrimidin, ist ein reversibler oraler P2Y12-Rezeptor-Antagonist. Im Gegensatz zu Clopidogrel und Prasugrel unterliegt nicht einer hepatischen Metabolisierung. Es zeigt eine raschere und potentere Plättchenhemmung als Clopidogrel. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plättchenhemmung beträgt 2 4 h [2]. Das therapeutische Potenzial sowie die Verträglichkeit wurden zunächst im DISPERSE-Studienprogramm untersucht. Die DISPERSE-Studie ergab eine schnellere antiaggregatorische Wirkung des s gegenüber von Clopidogrel bei vergleichbarem Blutungsrisiko [17]. In der DISPERSE-2-Studie wurden 90 und 180 mg im Vergleich zu 7 mg Clopidogrel bei 990 Patienten mit NSTEMI/ ACS untersucht [8]. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten eine Standardtherapie mit ASS von mg. Der primäre Endpunkt umfasste große und kleine Blutungen nach 4 Wochen. Insgesamt gab es keine signifikanten Unterschiede sowohl in den klinisch nicht-relevanten Blutungsraten ( minor bleeding ) (Clopidogrel-Gruppe: 8,1%, 90 mg : 9,8% und 180 mg : 8,0%) als auch in der Häufigkeit an großen Blutungen (6,9%, 7,1% und,1%). Die Zahl der Myokardinfarktrate über die gesamte Studienperiode war tendenziell niedriger unter 180 mg als unter 7 mg Clopidogrel. In der darauf aufbauenden großen PLATO-Studie wurde (180 mg Aufsättigungsdosis/10 mg Erhaltungsdosis) mit Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis/7 mg Erhaltungsdosis) bei über Patienten mit mäßig bis hohem Risiko für ein ACS verglichen [26] (Tab. 2). Die Studie zeigte, dass bei der Vermeidung kardialer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingten Todesfällen eine signifikant höhere Wirksamkeit aufwies als Clopidogrel. Mit kam es nach 12 Monaten bei 9,8% der Patienten zu kardiovaskulären Ereignissen, bei Clopidogrel waren im gleichen Behandlungszeitraum 11,7% bei vergleichbarem Blutungsrisiko (11,2% für versus 11,6% für Clopidogrel). Auch die Gesamtmortalität wurde statistisch signifikant durch reduziert (4,% vs.,9; p < 0,001). Die PLATO-Studie zeigte hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingte Todesfälle) eine Überlegenheit von gegenüber Clopidogrel bei vergleichbarem Blutungsrisiko. Auch die Gesamtmortalität wurde statistisch signifikant durch reduziert. ist ein parenteraler reversibler ADP-P2Y12-Rezeptorantagonist mit einer sehr kurzen Plasma-Halbwertszeit von 3 6 min. Wie bedarf keiner hepatischen Aktivierung, was vor allem für den periprozeduralen Einsatz bei Patienten mit ACS vorteilhaft ist. Die klinische Wirksamkeit der Substanz in Bezug auf Gesamtmortalität, Myokardinfarkt und Ischämie-bedingte Revaskularisierung wurde in den nachfolgenden Phase-III-Studien (CHAMPION-PCI und CHAMPION- PLATFORM) im Vergleich zu Clopidogrel untersucht []. In die beiden großangelegten Studien wurden insgesamt über 1000 Patienten mit ACS und bevorstehender PCI eingeschlossen. Jedoch zeigten die beiden Studien keine verbesserte Wirksamkeit der Prüfsubstanz gegenüber von Clopidogrel bei erhöhter Blutungsrate unter. Beide Studien wurden aufgrund einer erhöhten Inzidenz von leichten und mittelschweren Blutungskomplikationen im -Arm vorzeitig beendet. Angesichts der enttäuschenden Ergebnisse des CHAMPION-Studienprogramms ist das Risiko-Nutzen-Profil von derzeit nicht klar und bedarf noch weiterer klinischer Prüfung, bevor das Medikament in die Praxis eingeführt werden kann. Fazit ADP-Rezeptor-Antagonisten nehmen eine Schlüsselstellung in der Therapie und Prophylaxe atherosklerotischer Erkrankungen ein. Clopidogrel hat einen etablierten Nutzen in der Langzeit-Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen. So ist die kombinierte thrombozytenaggregationshemmende Therapie mit ASS und Clopidogrel bei Patienten mit ACS, insbesondere nach Stentimplantation, seit Jahren etabliert. Allerdings ist die Wirkung von Clopidogrel interindividuell sehr variabel. Auch der Aktivierungsmechanismus von Clopidogrel über das Cytochrom-System bietet zudem ein klinisch relevantes Interaktionspotenzial mit vielen anderen Medikamenten. Als Ersatzpräparat bei Clopidogrel-Unverträglichkeit bzw. -Resistenz wurde zunächst die Vorläufersubstanz Ticlopidin eingesetzt. Sie ist vergleichbar gut wirksam wie Clopidogrel, aber mit mehr und z.t. schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet. In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue ADP-Rezeptor-Antagonisten entwickelt, einige Substanzen sind in Europa bereits zugelassen. Prasugrel scheint nach neuesten Erkenntnissen insbesondere bei Patienten nach Stentimplantation, ST-Hebungsinfarkt und Diabetikern dem Clopidogrel überlegen zu sein. Mit steht ein weiterer reversibler und kurz wirksamer ADP-Rezeptor-Antagonist zur Verfügung, der im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikant höhere Wirksamkeit aufweist bei vergleichbarem Blutungsrisiko.

5 1437 Konsequenz für Klinik und Praxis 3Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel) sowie und zählen zu den ADP-Rezeptor-Antagonisten. Sie hemmen die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation durch selektive Bindung am ADP-P2Y12-Rezeptor. 3Clopidogrel gilt derzeit als Goldstandard unter den ADP- Rezeptor-Antagonisten. Bei einem Teil der Patienten wird allerdings keine effektive Thrombozytenaggregationshemmung erzielt. 3Prasugrel bewirkt eine früher einsetzende und effektivere Plättchenhemmung als Clopidogrel, jedoch auf Kosten eines erhöhten Blutungsrisikos. Das Medikament ist zugelassen in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen. 3Mit steht ein weiterer reversibler ADP-Rezeptor- Antagonist zur Verfügung, der im Vergleich zu Clopidogrel wirksamer ist bei vergleichbarem Blutungsrisiko. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: Angiolillo DJ, Guzman LA. Clinical overview of promising nonthienopyridine antiplatelet agents. Am Heart J 2008; 16: S Banerjee S, Weideman RA, Weideman MW et al. Effect of concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2011; 107: Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009; 361: Brandt JT, Close SL, Iturria SJ et al. 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