Stoff der Vorlesung 12

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1 Stoff der Vorlesung 12 Einige Übungen zur Malonester- und Acetessigestersynthese Aldoladdition und Kondensation Aldol-ähnliche Reaktionen: Claisen-Schmidt-Reaktion (gekreuzte Aldoladdition) Henry-Reaktion (Nitroaldol-Reaktion) Mannich-Reaktion (Aminomethylierung) Strecker-Synthese Perkin-Synthese Knoevenagel-Reaktion Darzens-Glycidester-Synthese Reformatsky-Reaktion Praktische allgemeine Lösung Claisen-Esterkondensation Dieckmann-Kondensation

2 Stoff der letzten Vorlesung 11 Enole und Enolate, Stereoelektronik der S N 2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle (E)- und (Z)-Enolate Allyl-1,3-Spannung Malonestersynthese Acetessigestersynthese Aldoladdition und Aldolkondensation

3 Überblick I Aldoladdition und verwandte Reaktionen" Aldoladdition/-kondensation, Claisen-Schmidt-Reaktion Donoren: Enole/Enolate von Aldehyden und Ketonen, Enolether, Silylenolether (Mukaiyama), Enolborinate, Enamine Akzeptoren: Aldehyde, Ketone Allgemeine Lösung Donor: kinetisches Enolat des Donors wird bei tiefen Temperaturen vorgelegt (mit LDA... erhalten) Akzeptor: Aldehyd, Keton Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion) Donor: Nitroalkylverbindung Akzeptor: Aldehyd, Keton Mannich-Reaktion Donoren: Enole, Enamine, Silylenolether, Phenole und andere elektronenreiche Aromaten Akzeptoren: Iminiumionen

4 Überblick II" Aldoladdition und verwandte Reaktionen " Strecker-Synthese Donor: Cyanid Akzeptoren: Iminiumionen Keton-Enolate und Carbonsäurederivate (Claisen-ähnliche C- Acylierung Donor: Ketonenolat Akzeptor: Carbonsäurederivat Produkte sind 1,3-Dicarbonyle, die als Salze anfallen: 1 Äquivalent Base erforderlich! Anschliessend ansäuern. II. Reaktionen von Aldehyden/Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.) Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd Knoevenagel-Kondensation Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile; Spezialfall: Malonsäure: unter Decarboxylierung verlaufend Akzeptoren: Ketone, Aldehyde

5 Darzens-Glycidester-Synthese Donorkomponente = α-halogenester (durch σ-akzeptor-effekt des Halogens zusätzlich aktiviert!) C 1 -Homologisierung von Aldehyden und Ketonen H-Wanderung unter Oxiranring- Öffnung

6 Darzens-Glycidester-Synthese Georges Darzens (F), (Moskau) Darzens-Reaktion: G. Darzens, Compt. Rend. 1904, 139, 1214

7 Reformatsky-Reaktion Sergey Nikolajewitsch Reformatsky, 1.4.(20.3.)1860 (Borisoglebsk/Ivanovo) Saytzew-Schüler in Kasan; später Professor in Kiew Reformatsky-Reaktion: R. Reformatskii, Ber. dt. Chem. Ges. 1887, 20, 1210 (H 2 C=O: 1.20 Å) Vergleich zwischen Zn-Ester- Enolat und Li-Keton-Enolat (Röntgen-Kristallstrukturen)

8 Reformatsky-Reaktion α-bromester wird in Zn-organische Verbindung überführt Donor-Komponente! Ester ist gegenüber Zn und Zn-Organyl inert!

9 Oft angewandte praktische Lösung für die Umsetzung eines Carbonsäurederivats als Donor-Komponente mit einem Aldehyd oder Keton als Akzeptor-Komponente Enolat des Carbonsäurederivats (tert-butylester besonders unproblematisch bzgl. Nebenreaktionen) wird separat und bei T hergestellt (vorzugsweise mit sterisch anspruchsvoller Amid-Base wie LDA) Donor-Komponente! Dann wird der Aldehyd bei T zugegeben.

10 Inhaltsverzeichnis 3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile Allgemeines Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies Zur Spaltung von β-dicarbonylverbindungen Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese) Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurederivaten Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden Allgemeines Wittig-Reaktion

11 Claisen-Esterkondensation Rainer Ludwig Claisen, (Köln) (Bad Godesberg) Doktorat in Bonn bei August Kekulé; arbeitete mit Adolf von Baeyer in München und mit Emil Fischer in Berlin; Professor in Aachen, Kiel, Berlin. Claisen-Kondensation: L. Claisen, O. Lowman, Ber. dt. Chem. Ges. 1887, 20, 651 Claisen-Schmidt-Reaktion: L. Claisen, A. Claparède, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 2460; J. G. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 1459 Claisen-Umlagerung: L. Claisen, Ber. dt. Chem. Ges. 1912, 45, 3157 Claisen-Aufsatz (Claisen adapter) Claisen-Kolben (Claisen flask)

12 Claisen-Esterkondensation Selbstkondensation von Estern (analog zur Acylierung von Keton- Enolaten) Donor = Ester-Enolat Akzeptor = Ester (CO 2 R-Gruppe) Produkt = β-ketoester (1,3-Dicarbonylverbindung) = sauerste Verbindung im Gemisch (pk a 12 vs pk a 24 für Ester) wird sofort deprotoniert und so dem Gleichgewicht entzogen stöchiometrische Mengen an Base erforderlich! Verwendung von Alkoholat als Base: Alkohol-Komponente von Base und Ester müssen identisch sein, um Umesterung zu verhindern (bei t-buo keine Umesterung!)

13 Claisen-Esterkondensation

14 Gekreuzte Claisen-Kondensation Gekreuzte Claisen-Kondensation liefert nur einheitliche Produkte, wenn eine Komponente nicht enolisierbar ist (z.b. Formiate, Carbonate, Oxalate, aromatische Ester) und auch ein gutes Elektrophil ist

15 Retro-Claisen-Kondensation vgl.: Esterspaltung in Acetessigestersynthese

16 Acetessigestersynthese mit Esterspaltung O OEt O R X CH 3 B Die Esterspaltung entspricht einer retro-claisen-reaktion R O O OEt CH 3 OEt H 3 O H 3 C O OEt O + R OEt Esterspaltung

17 Dieckmann-Kondensation Intramolekulare Variante der Claisen-Kondensation Ausgangsmaterialien = Diester Produkte = cyclische β-ketoester

18 Dieckmann-Kondensation Umgekehrte Kondensation nicht möglich, da Produkt nicht enolisierbar! Walter Dieckmann, (Hamburg) Dieckmann-Kondensation: Ber. dt. Chem. Ges. 1894, 27, 102

19 Thorpe-Ziegler-Reaktion Sir Jocelyn Field Thorpe, (London) Professor am University College London, Doktorat in Heidelberg 1895 Thorpe-Reaktion: H. Baron, F. G. P. Remfry, J. F. Thorpe, J. Chem. Soc. 1904, 85, 1726 Karl Ziegler: (Helsa bei Kassel) Ziegler-Reaktion: Ber. dt. Chem. Ges. 1934, 67, 139 Karl Ziegler: Doktorat bei von Auwers (Marburg) Dozent in Frankfurt am Main und Heidelberg - Professor an der Univ. Halle (1936) Direktor des Max-Planck-Instituts (Kaiser-Wilhelm-Instituts) für Kohlenforschung (Mülheim/Ruhr) Nobel-Preis 1963, zusammen mit Giulio Natta "for their discoveries in the field of the chemistry and technology of high polymers

20 Thorpe-Ziegler-Reaktion

21 Thorpe-Ziegler-Reaktion Analog zur Dieckmann-Kondensation, aber Ausgangsverbindung = α,ω-dinitril statt α,ω-diester

22 Thorpe-Ziegler-Reaktion Bei Anwendung des Ruggli-Zieglerschen Verdünnungsprinzips eignet sich die Thorpe-Ziegler-Kondensation zur Darstellung von Macrocyclen Paul Ruggli, , Professor in Basel. Entdeckung des Verdünnungsprinzips 1912 in Straßburg. Hohe Verdünnung begünstigt die intramolekulare ( Cyclisierung) gegenüber der intermolekularen ( Polymerisierung) Reaktion: v intra = k intra [Edukt] v inter = k inter [Edukt] 2 v intra /v inter = (k intra /k inter ) [Edukt] 1

23 Tierische Moschusstoffe (makrocycl. Ketone) Isolierung und Strukturaufklärung von Muskon und Zibeton durch Leopold Ružička 1926

24 Leopold Ružička Zusammen mit V.Prelog Leopold Ružička wurde am in Vukovar (Kroatien) geboren studierte er an der Technischen Hochschule in Karlsruhe Chemie und war von Assistent an der ETH Zürich (Doktorat bei Staudinger). Anschliessend arbeitete er für die chemische Industrie (Haarmann & Reimer, Holzminden) und war PD, seit 1923 Titularprofessor an der ETH wurde er als Professor für organische Chemie an die Universität Utrecht berufen kehrte er als Nachfolger von Richard Kuhn als Professor an die ETH Zürich zurück, wo er bis zu seiner Emeritierung 1957 blieb. Er trug massgeblich zum Aufschwung von Firmenich, Genf bei wurden seine Arbeiten auf dem Gebiet der Polymethylene und höheren Terpenverbindungen mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. ( Die ETH verleiht jährlich den Ružička-Preis, der von der chemischen Industrie gestiftet worden ist, an in der Schweiz arbeitende junge Chemiker. Ružička machte sich einen Namen als Kunstsammler: er schenkte dem Kunsthaus Zürich eine Reihe von Gemälden niederländischer Meister und rief eine Ružička-Stiftung ins Leben, die das Ziel verfolgte, diese Sammlung im Kunsthaus zu ergänzen.

25 Tierischer Moschus - Hauptkomponenten O O O HO Muscon Hauptduftstoff von Moschus Anteil 0,5 bis 2% O O O Moschus ist ein Stoffgemisch aus verschiedenen Verbindungen. In den 1920er Jahren gelang es Ružička, die Hauptduft-komponenten zu charakterisieren: N N N Muscopyridin

26 Pflanzliche Moschusstoffe (Makrolactone)

27 Und die Geruchsbeschreibungen... Exaltolid: fein, süss, erogen moschusartig mit naturhaften Nuancen Angelikawurzelöl: erdig, leicht moschusartig, pfefferartig mit feiner, grüner, würziger Kopfnote Ambrettolid: blumig-moschusartig mit Sandelholznuance O O O O Ethylenbrassylat: moschusartig, warm-pudrig 17 Muskon: sehr weich, süss, moschusartig, erogen Moschus-Tinktur: typisch erogen, trocken, fein-holzig, animalisch Zibeton: mild-süss, animalisch-moschusartig Zibet Absolue: sehr stark und intensiv, animalisch, leicht fäkalisch

28 Moschusstoffe und Verwandte

29 Synthetische Moschusstoffe Süsslich moschusartig mit Akzenten von Wald und feuchtem Holz

30 Zusammenfassung I: Reaktionen von Aldehyden/ Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.) Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd Knoevenagel-Kondensation Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile; Spezialfall: Malonsäure Akzeptoren: Ketone, Aldehyde Darzens-Glycidestersynthese Donor: α-halogenester Akzeptoren: Ketone, Aldehyde Reformatzky-Reaktion Donoren: Zn-Organyle aus α-bromestern Akzeptoren: Aldehyde, Ketone Allgemeine Lösung Donor: Enolat des Carbonsäurederivats (Esters...) wird bei tiefen Temperaturen vorgelegt (mit LDA... erhalten) Akzeptor: Aldehyd, Keton

31 II Reakt. von Aldehyden/Ketonen od. Carbonsäurederiv. (Akz.) mit Carbonsäurederiv. (Don.) Ester als Akzeptoren: weisen eine Abgangsgruppe auf Acylierung des Donors; resultierende 1,3-Dicarbonylverbindung weist erhöhte Acidität auf wird den Reaktionsgleichgewichten durch Deprotonierung entzogen Claisen-Esterkondensation Donor: Ester-Enolat Akzeptor: Ester Diekmann-Kondensation Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Diestern (intramolekulare Claisen-Variante) Thorpe-Ziegler-Kondensation Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Dinitrilen

32 Inhaltsverzeichnis 3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile Allgemeines Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies Zur Spaltung von β-dicarbonylverbindungen Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese) Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurderivaten Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden Allgemeines Wittig-Reaktion

33 Michael-Addition Bei α,β-ungesättigten Akzeptorkomponenten häufig 1,4- Addition eines Nukleophils (β-addition, conjugate addition ); s. Vinylogieprinzip 1,4-Addition vorzugsweise mit weichen Nukleophilen, z.b. Enolaten 1,4-Addition von C-Nukleophilen = Michael-Addition 1,4-Addukt = thermodynamisch stabileres Produkt im Vgl. zum 1,2-Addukt; häufig entsteht 1,2-Addukt aber zunächst unter kinetischer Kontrolle.

34 Michael-Addition 1,5-di(C=O) Michael!

35 Michael-Addition Arthur Michael, (Buffalo, NY) (Orlando, FL) Schüler von Robert Bunsen (Heidelberg), August Wilhelm von Hofmann (Berlin), Adolphe Wurtz (Paris) und Dimitri Ivanovitsch Mendeleev (St. Petersburg) Professor am Tufts College und an der Harvard University Michael-1,4-Addition: A. Michael, J. Prakt. Chem. 1887, 35, 349

36 Michael-Addition 1,2- vs 1,4-Addition: gibt es eine Faustregel? HSAB-Prinzip: C=C weich weiche Nukleophile neigen zur 1,4-Addition (z.b. Enolate, Cuprate [Me 2 CuLi], HS, RNH 2, CN, OH [obwohl OH eher als hart zu betrachten ist]). Cupratherstellung: 2 MeLi + CuI Me 2 CuLi + LiI (Gilman) C=O hart harte Nukleophile neigen zur 1,2-Addition (z.b. RLi) Grignard-Verbindungen RMgX liefern Gemisch aus 1,2- und 1,4- Addition

37 Tandem-R.: Michael-Addition + Alkylierung 1. Michael-Addition eines weichen Nukleophils an die C=C einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung 2. Abfangen des primär gebildeten Enolats mit einem Elektrophil Häufig eigesetzte Kombination: Addition eines Gilman-Cuprats R 2 CuLi Abfangen des Enolats mit einem Alkylhalogenid Summarisch: vicinale Dialkylierung der C=C eines Enons N.b. Um ein einheitliches Produkt zu erhalten, muss das primär gebildete Enolat kinetisch stabil sein T 78 C!

38 Robinson-Anellierung Kann ein Enon auf der gesättigten Seite enolisieren, dann folgt auf die Michael-Addition oft eine intramolekulare gekreuzte Aldolreaktion/- kondensation (Tandem Michael-Aldol-Reaktion) Gesamtsequenz = Robinson-Anellierung Bedeutung für den Aufbau anellierter 6-Ring-Systeme, z.b. von best. Terpenen und von Steroiden

39 Robinson-Anellierung Nobelpreis 1947 for his investigations on plant products of biological importance, especially the alkaloids Wissenschaftliche Stationen: Sidney (1912) - Liverpool (1915) - St Andrews (1921) - Manchester (1922) - University of London (1928) - Oxford ( ) Sir Robert Robinson, (Bufford/Chesterfield) Doktorarbeit bei W. H. Perkin in Manchester Wichtige Beiträge zur Strukturaufklärung von Morphin, Strychnin und anderer Alkaloide Robinson-Anellierung: W. S. Rapson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1935, 1285; E. C. du Feu, F. J. McQuillin, J. Chem. Soc. 1937, 53.

40 Robinson-Anellierung mit Enaminen Analog mit Enaminen (statt Enolaten):