Totalsynthesen von Colchizin

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Helmut Lorenz
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1 Totalsynthesen von Colchizin Prof. Dr. H. G. Schmalz Dipl. Chem. T. Graening 1

2 Überblick Eigenschaften von Colchizin: medizinische Wirkung Struktureigenschaften Totalsynthese nach Woodward Totalsynthese nach Graening und Schmalz Zusammenfassung und Ausblick 2

3 Medizinische Wirkung Hauptalkaloid der Herbstzeitlose Wirkstoff gegen akute Gicht und mediterranes Fieber allgemein toxisch: antimitotische Aktivität durch Bindung an Tubulin Inhibierung der Mikrotubulibildung (Herbstzeitlose[3]) 3

4 Struktur (ar) Aufgeklärt durch Dewar 1945 Farbloses,kristallines α-tropolon-derivat Stereozentrum an C-7 Achsenchiralität: ar Beispiel für as-achsenchiralität von Desacetamidocolchicin (as) 4

5 Totalsynthese nach Woodward CSCl 2, NEt 3, Et 2 O Mechanismus? 5

6 1.Bromierung in Allylstellung 2.Nucleophile Substitution von Br durch Triphenylphosphan Wittig-Reaktion: 1.NBS, CCl 4, hν 2.PPh3 1.NaOMe 2. 6

7 1.N 2 H 4, H 2 O 2, Cu II 2. LiAlH 4 3.MnO 2 1. Reduktion der Doppelbindung mit cis-diimid(n 2 H 2 ) 2. Reduktion des Esters zum Alkohol 3. Oxidation des Alkohols zum Aldehyd 7

8 + NaOH aq. I 2, hν 1.Wittig-Olefinierung 2.Verseifung des Esters zur Carbonsäure 3.Isomerisierung der Doppelbindung zum (E)-Produkt durch Iodzusatz 8

9 N S N 1 70 % HClO 4 S OMe C OMe 4 HO 2 C CO 2 H 1. Friedel-Crafts-Alkylierung: Protonierung von C-2, elektrophiler Angriff von C-1 am Phenylring 2. Isomerisierung der Doppelbindung durch Protonierung von C-4 und anschließender Deprotonierung von C-2 9

10 N S N 2 H 4, H 2 O 2, Cu II N OMe S OMe CO 2 H CO 2 H Reduktion der Doppelbindung mit Diimid 10

11 N 1.o-lithiobiphenyl, THF N S S OMe 2.CO 2 3.Veresterung OMe CO 2 Me CO 2 H CO 2 Me 1. Deprotonierung des Isothiazolrings 2. Carboxylierung mit elektrophilem CO 2 11

12 1.NaH, Dioxan 2.HOAc, H 2 SO 4, T 1. intramolekulare Claisenkondensation( = Dieckmann-Kondensation) 2. Saure Esterhydrolyse 3. Decarboxylierung der β-ketosäure beim Erhitzen 12

13 NaH, HCO 2 Et, EtOH, THF Formylierung in α-position zur Carbonylgruppe: Deprotonierung zum Enolat mit anschließendem nucleophilen Angriff am Ameisensäureethylester unter Abspaltung von Ethanol 13

14 14 KOAc, iproh, T STs STs N S O S S H N S O OMe O S STs H N S O OMe S STs O O C H 3 O H N S O OH H H 3 C O O -TsH

15 Hg(OAc) 2, HClO 4 wäßrig HOAc, T Spaltung des Dithioacetals mit Hg 2+ und Freisetzung der Carbonylgruppe im wäßrigen Milieu 15

16 Ac 2 O, Pyridin Diacetylierung: nucleophiler Angriff des Carbonyl-O an Ac 2 O Carbeniumionen, die H + eliminieren unter Ausbildung von Doppelbindungen 16

17 NaOH, Luft Verseifung und spontane Oxidation mit Luftsauerstoff (radikalisch) im basischen Milieu 17

18 1. Raney-Nickel, NaOH-Lsg. 2. Ac 2 O, Pyridin, NaOH-Lsg. 1. Freisetzung der Aminogruppe und Desulfurierung durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel 2. Acetylierung der Aminogruppe 18

19 CH 2 N 2 + Methylierung von Colchicein zu Colchicin(oben) und Isocolchicin(unten) 19

20 Totalsynthese nach Graening und Schmalz 1.(COCl) 2,CH 2 Cl 2,0 C 2.NHMe. HCl,Pyridin,0 C 3.Ag(CF 3 CO 2 ),I 2,CHCl 3,RT 92% 1. Bildung des Säurechlorids mit Oxalylchlorid 2. Bildung des Weinrebamids 3. elektrophile Substitution am Aromaten mit Ag + als Lewis-Säure 20

21 Li TMS THF, -78 C 98% Bildung des Alkinons durch nucleophilen Angriff des Trimethylsilylacetylids am Weinrebamid 21

22 (1 mol %) in iproh TBSCl, Imidazol, DMF, RT 93%(99% ee). enantioselektive Hydrierung des Ketons zum Alkohol nach Noyori. Einführung der tert-butyldimethylsilyl-schutzgruppe(tbs) 22

23 1. iprmgcl, THF, -25 C K 2 CO 3, H, RT 75% 1. Iod-Magnesiumaustausch nach Knochel 2. Reaktion der Grignard-Verbindung mit Bernsteinsäureanhydrid 23

24 1. ibuococl, NEt 3, THF, -20 C 2. CH 2 N 2, Et 2 O, -5 C 70% 1. Aktivierung der Carbonsäure durch Bildung eines Kohlensäureesters 2. Nucleophiler Angriff des Diazomethans führt zur Bildung des Diazoketons 24

25 Rh 2 (OAc) 4, Toluol, T 64% 25

26 L-Selektrid, THF, -78 C 82% Reduktion des Ketons zum Alkohol mit (sbu) 3 BH - Li + 26

27 1.TMSOTf, NEt 3, CH 2 Cl 2, -50 C 2.K 2 CO 3, H, 0 C Überführung ins Diendiol durch Reaktion mit TMSOTf und anschließender Hydrolyse des bis(silylethers) 27

28 1.DMSO, (CF 3 CO) 2 O, CH 2 Cl 2, -60 C 2. NEt 3, -60 C 52% Swern-Oxidation zur Dicarbonylverbindung Die formale Totalsynthese von Colchicin wird abgeschlossen, indem man der Bannwell-Synthese folgt weitere 5 Reaktionsschritte 28

29 Zusammenfassung viele verschiedene Methoden Entwicklung neuartiger Synthesen von 7- gliedrigen Ringen, insbesondere Tropolonen geringe Ausbeuten und Selektivitäten in früheren Synthesen 29

30 Ausblick Großes medizinisches Interesse nach Colchicinderivaten effiziente Syntheseschemata notwendig Colchicin bleibt wichtiges Zielmolekül in der organischen Synthese 30

31 Literatur [1] Timm Graening,Hans-Günther Schmalz, Angew.Chem.Int.Ed.2004, 43, [2] Timm Graening, Hans-Günther Schmalz, Angew.Chem. 2002, 114, Nr.9, [3] 31

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