Übungslösungen Organische Chemie 1 (13)

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Adrian Christoph Zimmermann
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1 Übungslösungen rganische Chemie 1 (13) 13.1 a) Die Carbonsäure reagiert zunächst mit CDI zum Imidazolid welches, genau wie die Carbonsäure selbst, aufgrund der 1,3-Dicarbonylbeziehungen stark enolisiert vorliegt. Intramolekulare Veresterung (Lactonisierung) führt zum Endprodukt. CDI, TF 0!25 C - C 2, - Imidazol b) Auch hier erfolgt zunächst Bildung des Carbonsäureimidazolids. Im zweiten Schritt greift das Grignard-Reagenz das Lacton von der sterisch leichter zugänglichen Seite (cis-verknüpfung des entspr. Fünfrings mit dem benachbarten Sechsring!) an, und das dabei entstehende Alkoxy-Anion ist räumlich ideal positioniert, um mit der Imidazolid- Gruppe unter Lactonbildung zu reagieren. C2 CDI, TF - C 2, - Imidazol Me-MgBr - TF MgBr 13.2 Die Sequenz beginnt mit einer decarboxylierenden Knoevenagel-Kondensation von Benzaldehyd mit Malonsäure. Die erhaltene Zimtsäure wird mit Ethanol verestert und anschliessend erfolgt eine Michael-Addition mit dem Enolat von Diethylmalonat. Erhitzen mit Anilin führt zur doppelten Acylierung des Stickstoffs unter Ausbildung eines Imids. C C 2(C 2 ) 2 Pyridin, Rückfluss Et 2 C C 2 Et C 2 Et 2! C 2 Et 2 C Et, 3 C C 2 Et Et C 2 (C 2 Et) Unter dem Einfluss der Base findet zunächst eine aisen-, dann eine Dieckmann- Kondensation statt. ydrolyse des gebildeten Esters und Decarboxylierung ergibt Indan-1,3-dion. C 2 Et C 2 Et 1) AcEt, aet, Et!, C 2 Et 2) verd. 2 S 4 - Et, - C rganische Chemie I F. Diederich, C. Thilgen 1

2 13.4 Der erste Teil dieser Squenz beinhaltet eine Darzens-Glycidester-Synthese und stellt eine C 1 -omologisierung der Carbonylverbindung dar. Der gebildete Aldehyd kann z. B. mit atriumdichromat zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert werden. C 2 C 2 Et 1), 2) 3 K-t-Bu, t-bu C 2 Et! a 2 Cr C 2 2 S 4 verd. C 2 C C Cyclohexanon bildet mit Pyrrolidin unter wasserentziehenden Bedingungen ein Enamin, das sich in einer Michael-Addition an den α,β-ungesättigten Ester addiert. Alkalische ydrolyse spaltet sowohl das gebildete Iminiumion als auch den Ester und liefert somit 3-(2-xocyclohexyl)propansäure. Pyrrolidin, p-ts 1) Ethylacrylat Wasserabscheider 2) 2, - 2 C Die Reaktionssequenz beginnt mit einer Dieckmann-Cyclisierung, gefolgt von einer Alkylierung des gebildeten Enolats. Im letzten Schritt erfolgt eine "Esterspaltung" des β-ketoesters und erneute Dieckmann-Cyclisierung. Et 2 C C 2 Et aet Et a C 2 Et MeI - ai C2 Et Et Et Et Et Et Et - Et Et 2 C Et 2 C 13.7 Es handelt sich hier um eine doppelte Mannich-Reaktion mit anschliessender Eliminierung: zunächst erfolgt Addition des Iminiumsalzes an die Lacton-Enolate, anschliessend wird die Mannich-Base mit Methyliodid quaternisiert und das Ammoniumsalz einer ofmann-eliminierung unterworfen. 1) I 2) MeI 3) ac 3, LDA 13.8 Es erfolgt eine Addition von Wasser (ydratisierung) an die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung, gefolgt von einer Retro-Aldolreaktion rganische Chemie I F. Diederich, C. Thilgen 2

3 2 ( ) [nicht konzertiert] 13.9 Die Base tert-butanolat abstrahiert das sauerste Proton des Substrats, worauf das resultierende Alkoholat den Benzaldehyd unter Bildung eines albacetal-anions nukleophil angreift. Letzteres addiert konjugiert (Michael-artig) an den α,β-ungesättigten Ester unter Bildung eines Acetals (n. b.: es handelt sich hier nich um eine Acetalisierung im klassischen Sinn, die eine sauer katalysierte Kondensation zwischen einem Alkohol (evtl. Diol) und einem Aldehyd oder Keton darstellt). Die Reaktion findet (bis zur Aufarbeitung) unter Gleichgewichtsbedingungen statt, weshalb das stabilste Diastereoisomer mit lauter äquatorialen Substituenten im Produktgemisch überwiegt (Selektivität: 95%). K t-bu 2 Si C K t Bu Me TF t-bu 2 Si Me Aufarb. - K t-bu 2 Si Me t-bu 2 Si 3 C 2 C Me Propen wird radikalisch zum Allylbromid bromiert und anschliessend wird mit Dimethylsulfid nucleophil substituiert. Das Sulfoniumsalz wird mit BuLi zum Sulfoniumylid deprotoniert und dieses an Benzaldehyd addiert. Daraufhin erfolgt ein intramolekularer Ringschluss in Form einer nukleophilen Substitition unter Ausbildung eines xiranrings (Epoxid-Funktion). Br 2 Br 1) Me 2 S Me 2 S h! 2) BuLi - Me 2 S C Me 2 S SMe 2 rac rac (R)-()-Limonen wird durch selektive ydroborierung an der nicht-cyclischen Doppelbindung mit anschliessender xidation in den entspr. 1 Alkohol überführt, der unter neutralen Bedingungen mit C 4 /P 3 in das Chlorid umgewandelt wird. Es folgt ein Friedel-Crafts-ähnlicher Angriff des mit Al 3 aktivierten Acylchlorids auf die Doppelbindung des Sechsrings. Dabei bildet sich ein 3 Carbeniumion als Primärintermediat, das mit der verbleibenden Doppelbindung unter Ringschluss reagiert. Abspaltung eines Protons aus der resultierenden Spezies führt zu einer α,βungesättigten Carbonylverbindung. Das Anellierungsprodukt enthält zunächst ein Gemisch mit cis- und trans-verknüpften Sechsringen und wird mit katalytischen rganische Chemie I F. Diederich, C. Thilgen 3

4 Mengen an Methanolat (Base) in das thermodynamisch stabilere trans-anellierte Gerüst überführt (Enolat mit sp 2 -hybridisiertem α-c-atom als Intermediat). ach katalytischer ydrierung der Doppelbindung wird ydrogenchlorid mit der starken, nicht nukleophilen Base tert-butanolat eliminiert. Um dabei ebenreaktionen (Enolatbildung und Folgereaktionen) zu verhindern, wird die Carbonylgruppe vorübergehend als cyclisches Acetal geschützt. ach Entfernen der Schutzgruppe wird die Carbonylgruppe schliesslich in einer Wittig-Reaktion methyleniert (zu erstellung und Verwendung des DIMSYL-Anions [= konjugierte Base des Lösungsmittels DMS (Dimethylsulfoxid)], s. Vorlesungspräsentation). B. D. MacKenzie, M. M. Angelo, J. Wolinsky, J. rg. Chem. 1979, 44, S. auch: E. Breitmaier, Terpenes - Flavors, Fragrances, armaca, eromones, Wiley-VC, Weinheim, 2006, S ) B ) 2 2 P 3 /C 4 Al 3,C 3 2 (R)-()-Limonen Me 2 /Pt(cat) (cat.) C 3 C 2 1) C 2 C 2, 2) KtBu, Me 2 S 3 MeP 3) 3, 1,4-Dioxan Me 2 S, DIMSYL-Anion ()-Selinen Friedel-Craftsähnliche Reaktion via und Der β-aminoaldehyd A lässt sich über eine Mannich-Reaktion darstellen. Während man bei der klassischen Reaktion ein Iminiumion, gebildet aus Benzaldehyd und einem Amin, mit dem Enol von Acetaldehyd (Ethanal) umsetzen würde (s. Vorlesungspräsentation), wurde kürzlich eine Variante beschrieben, bei der geschützte Imine eingesetzt werden. Als weitere Modifikation kann die Umsetzung mit der Aminosäure Prolin katalysiert werden (rganokatalyse) - wird diese dabei enantiomerenrein eingesetzt, erhält man das Produkt mit hoher Stereoselektivität ebenfalls (nahezu) enantiomerenrein. [Im Gegensatz zur klassischen Mannich-Reaktion ist die moderne Variante nicht C1-prüfungsrelevant]. J. W. Yang, M. Stadler, B. List, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, : Prolinecatalysed Mannich reactions of aldehydes with --Imines. J. W. Yang, C rganische Chemie I F. Diederich, C. Thilgen 4

5 Chandler, M. Stadler, D. Kampen, B. List, ature 2008, 452, : Proline-catalysed Mannich reactions of acetaldehyde. (S)-Prolin (20 mol.%) MeC, 0 C 2-3h A C 2 (S)-Prolin Die CC-Verknüpfung erfolgt ausgehend von A über eine Wittig-orner-Reaktion. Katalytische ydrierung der Doppelbindung liefert anschliessend die gesättigte Seitenkette. F. A. Davis, J. M. Szewczyk, Tetrahedron Letters 1998, 39, : Synthesis and applications of nonracemic β-amino aldehydes to the asymmetric synthesis of piperdines: ()-dihydropinidine. A Et P Et C 2 Et a, -78 C Et 2 / Pd C Et Bei der Umwandlung von C nach D erfolgt zunächst eine sauer katalysierte Abspaltung der -Schutzgruppe (= E1-Reaktion, s. Vorlesungspräsentation), gefolgt von einer sauer katalysierten intramolekularen Amidbildung zwischen Amino- und Esterfunktion (1. s. Gruppenübertragungspotentiale. 2. Zwar ist die Aminofunktion basischer als die Estergruppe, aber es geht hier nicht um eine stöchiometrische Protonierung - gezeigt ist vielmehr eine im Gleichgewicht evtl. nur in geringen Mengen vorliegende, aber im inblick auf die Reaktion produktive Spezies). Der letzte Schritt der Sequenz besteht in der Reduktion des Lactams (= cyclisches Amid) zu einem ein Amin (diese Reaktion ist Gegenstand der C2-Vorlesung). C TFA Et Et C 2 Isobuten 2 Et p-ts 2 Et Et D LiAl rganische Chemie I F. Diederich, C. Thilgen 5

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