9. Syntheseübung WS 2006/2007. Thapsigargine

Transkript

1 9. Syntheseübung WS 2006/2007 Thapsigargine isoliert aus der mediterranen Pflanze Thapsia garganica R 1 R 2 Thapsigargin Tribolid Nortribolid Thapsivillosin R 1 = ctanoyl, R 2 = Butanoat R 1 =, R 2 = (S)-2-thylbutanoat R 1 =, R 2 = Butanoat R 1 =, R 2 = 3,3-Dimethylacrylat 2006 Luigi Rignanese Sesquiterpenlactone (3 x C 5 ) Inhibitoren von Sarco-Endoplasmatischen Retikulum Ca 2+ ATP-abhängigen Pumpen (SERCAs), genutzt zum Studium von interzellularen, Ca-abhängigen Signalkaskaden pro-apoptopisch, potenzielle tzung gegen Prostatakrebs Dr. Markus berthür Fachbereich Chemie, Uni Marburg Raum 6217 oberthuer@chemie.uni-marburg.de Thapsigargine Bisher einzige Totalsynthese: Prof. Steven V. Ley und Mitarbeiter Naturstoffsynthese: Ley Group Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2004, 101, Schutzgruppen: 1,2-Diacetale Spiroketale Steven V. Ley University of Cambridge Polymer-gebundene Reagenzien xidationen: TPAP (ipr 4 NRu 4 )

2 Thapsigargine: Retrosynthese R 1 PG diastereoselektive syn-dihydroxylierung Translactonisierung PG R 2 PG PG PG WE-Reaktion Veresterung PG RCM PG diastereoselektive Dihydroxylierung PG PG PG R PG PG R PG PG 2 x Carbonylalkylierung PG PG (S)-Carvon Chlorohydrinbildung , Na, Li, TFA,TF TP 3. DP, PPTS (cat.) C 2 2 DP = 2

3 Favorskii-Ringkontraktion TP TP TP 2 TP R TP R TP C 2 TP TP 3 diastereoselektive Protonierung Öffnung zum stabileren Carbanion (hier: tert. CA stabiler als sek. CA auf Grund des benachbarten R-Rests) Diastereoselektive Allylierung TP 3 C 2 1. PPTS, (- TP) 2. TBDPS-, Imidazol (+ TBDPS) 3. LiAl 4, TF (Red. Ester) TBDPS 4. Na, PMB-, DMF (+ PMB) 5. a) s 4 (cat.), NM Aceton, 2 (Dihydroxylierung) b) NaI 4 (Periodatspaltung) TBDPS R M PMB 4 1. AllylMgBr, TF -78C R m Felkin-Anh (Cram) TBDPS MM 2. MM-, DIPEA DMAP, DCM 3. DDQ, p7 Puffer TBDPS cis PMB cis 5a (3.5:1)

4 Diastereoselektive Vinylierung TBDPS 5a MM 1. ipr 4 N Ru 4 (cat.) N TBDPS MM 2. Et = Li TF, -78C Felkin-Anh (Cram) cis TBDPS MM 3. TES-, Imidazol DMF TBDPS MM Et TES Et 6 Ringschlussmetathese und Annelierung R MM Et TES 1. Grubbs-Kat., C 2 2 R TES MM Et 2. K 2 s 2 () 4, K 3 Fe(CN) 6, K 2 C 3, S 2 N 2 tbu/ 2 R MM Et TES 6 R = TBDPS EDCI = konvexe Seite R MM TES TES-Gruppe schirmt konvexe Seite ab, Angriff von konkaver Seite N C N N 2 Et konkave Seite TBDPS MM TES 8 1. EDCI, C 2 2 (Veresterung) 2. Na, TF (orner-emmons- lefinierung) P + R MM TES 7

5 Translactonisierungssequenz 1 R MM 1. LiB 4, TF R MM 2. a) Ac 2 (1 eq), DMAP, 2,6-Lutidin, C 2 2 R MM MM TES TES b) MM-, DIPEA, C 2 2 TES Ac 8 R = TBDPS TES-Gruppe schirmt konvexe Seite ab, MM die konkave Seite, Einfluss der MM- Gruppe dominiert R konkave Seite MM TES MM Ac konvexe Seite 3. K 2 s 2 () 4, K 3 Fe(CN) 6, K 2 C 3, S 2 N 2, Chinuclidin, tbu/ 2 R MM MM 4. K 2 C 3, R MM MM (spaltet auch TES!) TES Ac Translactonisierungssequenz 2: TPAP-xidation R MM MM 5. TPAP, NM R MM MM R = TBDPS TPAP oxidiert prim. Alkohole zum Aldehyd schneller als sek. Alkohole zum Keton. Der sek. Alkohol wird hier zudem durch intramolekulare Acetalisierung geschützt. TPAP oxidiert Lactole zum Lacton, aber keine Aldehyde zur Carbonsäure. Aldehyd intramolekulare albacetalisierung MM TPAP, NM MM R MM xidation Lactol R MM 9 (Lacton) Lactol

6 Katalytische Asymmetrische Dihydroxylierung a) smiumquelle s VI K 2 s 2 () 4 giftig,teuer, aber weniger volatil! 2- NM oder K 3 Fe(CN) 6, K 2 C 3 stöchiometrisch s VIII s 4 giftig, volatil, teuer katalytisch b) Ligandenbeschleunigung Tert. Amine, Pyridine beschleunigen die Dihydroxylierung (Criegee, 1936) Durch Verwendung chiraler Liganden lässt sich die Dihydroxylierung asymmetrisch gestalten (Sharpless, 1980) N Chinuclidin Review: Chem. Rev. 1994, 94, Katalytische Asymmetrische Dihydroxylierung c) Vorteil des K 3 Fe(CN) 6 -Systems: Unterdrückung des sekundären Katalysezyklus, keine Bildung des s(viii)-glycolats 1. NM: K 3 Fe(CN) 6 : 1 2 homogene Reaktion (Aceton/Wasser) biphasisch (t-bu/wasser) d) S 2 N 2 : Beschleunigung der ydrolyse des s(vi)-glycolats 2. (Sulfonamid-Effekt)