LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden

Transkript

1 Kardiologie Update 2102 München, LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte, Simon Lam, Stefan Bertog CardioVasculäres Centrum Frankfurt - CVC, Frankfurt

2 Randomisierte Studien: Antikoagulation bei Vorhofflimmern %* 86%* 69%* 52% 79%* 66%* 0 AFASAK BAATAF SPAF-I CAFA SPINAF EAFT Control Warfarin *p<0.05

3 ... aber leider funktioniert die Antikoagulation in der Praxis nicht nicht mit Marcumar und auch nicht mit den neuen Antikoagulantien

4 Urologische Operationen Fortgeschrittene Arteriosklerose Aneurysma dissecans Schwere Hypertonie Hämorrhagische Diathese Leberparenchymerkrankungen Niereninsuffizienz Thrombozytopenie Magen-/Darm-Ulcera Apoplex Trauma Chirurgische Eingriffe Retinopathie Cerebrale Aneurysmen Endokarditis lenta Lungentuberkulose Anfallsleiden Alkoholismus Nephrolithiasis Mangelnde Compliance Schwangerschaft, Stillzeit Allergie, sonstige Unverträglichkeit Hohes Unfall- /Verletzungsrisiko

5 Effect of Intensity of Anticoagulation on Stroke and Bleeding in AF Odds ratio 10 5 Intracranial bleeding International normalized ratio (actual or estimated from PTR) Hylek EM and Singer DE: Ann Intern Med 120:897, 1994 Hylek EM et al: N Engl J Med 335:540, 1996 Ischemic stroke

6 Anticoagulation Underuse in Atrial Fibrillation 100% 80% Only about 1/3 of all eligible patients are taking Coumadin 60% 40% not on Coumadin on Coumadin 20% 0% < >80 Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

7 % Warfarin Use in General Practice % Schlaganfall- Risikoreduktion durch Antikoagulantien gilt nur für diese 25% Discontinuation Age Years after starting treatment Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

8 Wir können also Antikoagulantien auf Dauer nur bei ca. 25% der Patienten einsetzen Was würden Sie mir erzählen, wenn wir den Stöpsel nur bei 25% der Patienten einsetzen könnten?

9 "Mit den neuen Antikoagulantien ist alles anders"

10 New oral anticoagulants Randomized clinical trials RE-LY 1 ROCKET-AF 2 ARISTOTLE 3 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Comparator Warfarin Warfarin Warfarin Total Enrolled Subjects 18,113 14,264 18,201 Trial Design Randomized, controlled, noninferiority (doses of dabigatran were blinded) Randomized, controlled, double-blind, noninferiority Randomized, controlled, doubleblind, non-inferiority Median Duration of Follow up 2 years 1.94 years 1.8 years Average CHADS 2 Score Results (primary outcome = stroke or systemic embolism) Reduction in primary outcome compared to warfarin Reduction in primary outcome compared to warfarin Reduction in primary outcome compared to warfarin 1. Connelly SJ et al, NEJM 2009; 361: Patel MR et al, NEJM 2011; 365: Granger, J MD. NEJM 2011;365:981-92

11 Sind neue Antikoagulantien besser als Marcumar? Ja, aber...

12 New anticoagulants are better than warfarin 0.91 n FU (yrs) Dabigatran ,000 2 Dabigatran ,000 2 Rivaroxaban , Apixaban , Watchman Better than Warfarin Worse than Warfarin

13 Und die Nebenwirkungen?

14 Major bleeding rates Study Treatment Major Bleeding Hemorrhagic Stroke Dabigatran (110 mg) 2.71% 0.12% RE-LY 1 Dabigatran (150 mg) 3.11% 0.10% Warfarin 3.36% 0.38% ROCKET-AF 2 Rivaroxaban 3.6% 0.5% Warfarin 3.4% 0.7% ARISTOTLE 3 Apixaban 2.13% 0.24% Warfarin 3.09% 0.47% 1. Connelly SJ et al, NEJM 2009; 361: Patel MR et al, NEJM 2011; 365: Granger, J MD. NEJM 2011;365:981-92

15 Dabigatran - Major Bleeding Cumulative hazard rates No. at risk 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Follow-up (yr) Warfarin 6,015 5,835 5,640 4,510 2,872 1,349 6,076 5,839 5,638 4,557 2,928 1,366 6,022 5,801 5,600 4,474 2,797 1,269 Connolly SJ et al: NEJM 361:1139, 2009 Dabigatran 110 Dabigatran 150

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17 Und andere neue Antikoagulantien?

18 C. Granger, ESC 2011

19 "Aber neue Antikoagulantien sind ja viel besser verträglich als Marcumar!"

20 Dabigatran 0,4 Permanent Discontinuation Stopping rates 0,3 0,2 0,1 Dabigatran 150 Warfarin Dabigatran 110 No. at risk 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Follow-up (yr) 6,015 5,336 5,026 3,950 2,491 1,176 6,076 5,329 5,015 3,955 2,528 1,172 6,022 5,563 5,269 4,158 2,561 1,187 Connolly SJ et al: NEJM 361:1139, 2009

21 Drug discontinuation within 2 yrs % ROCKET-AF Rivaroxaban Apixaban Warfarin 28 ARISTOTLE

22 Warfarin Use in General Practice % Discontinuation Age Years after starting treatment Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

23 Antikoagulantien sind grundsätzlich problematisch Alle Antikoagulantien erhöhen infolge ihres Wirkungsmechanismus stets auch das Blutungsrisiko Dieses Blutungsrisiko besteht so lange, wie der Patient das Medikament einnehmen muss In höherem Lebensalter steigt das Blutungsrisiko weiter an

24 Was bedeutet das für die Praxis? Für ältere Patienten sind Antikoagulantien keine gute Alternative - wegen des höheren Blutungsrisikos Für jüngere Patienten sind Antikoagulatien ebenfalls keine gute Alternative, weil - das Blutungsrisiko kumulativ ist und jüngere Patienten länger leben - jüngere Patienten älter werden und spätestens dann ein zu hohes Blutungsrisiko bekommen

25 Wo entstehen die Thromben?

26 90 % der Thromben entstehen im Vorhofohr

27 Disappearing LAA Thrombus Resulting in Stroke Parekh A, Ezekowitz M et al: Circ 114:e513, 2006

28 Der Vorhofohrverschluss ist eine lokale anstelle einer systemischen Therapie eine kausale anstelle einer symptomatischen Therapie

29 Watchman Okkluder Nitinol PET Membran Häkchen 21, 24, 27, 30, 33 mm

30 Watchman Implantation LAA diameter in TEE 19 mm

31 Watchman Implantation Maximum measured LAA ostium (mm) Implant diameter (mm) device selection according to measurements Implantation of 21mm Watchman Occluder

32 Watchman Implantation Check position Check device compression Check residual flow Tug test Release

33 Wo ist die Evidenz?

34 WATCHMAN Clinical Studies STUDY PATIENTS Pilot 66 PROTECT AF¹ 800 Continued Access Registry (CAP) ² 566 ASAP ³ 150 EVOLVE 69 PREVAIL 369 Total 2, patient years of follow-up 30 patients with 5+ years of follow-up Enrollment complete, continue to follow patients on annual basis 1,500 patient years of follow-up 27 months average follow-up per patient Enrollment complete, continue to follow patients for 5 years Significantly improved safety results Enrollment complete, continue to follow patients for 5 years Treat patients contra-indicated for warfarin Enrollment complete, continue to follow patients for 2 years Evaluate next generation WATCHMAN Enrollment complete, continue to follow patients for 1 year Same endpoints as PROTECT AF Revised inclusion/exclusion criteria Initial enrollment November 2010 Enrollment up to 400 randomized, anticipated enrollment completion June 2012

35 Protect AF (System for Embolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation) Multicenter-Studie Prospektiv, randomisiert, FDAkontrolliert WATCHMAN vs Antikoagulation 2:1 800 Pat. > 1500 Patientenjahre Holmes D et al. Lancet 374, 2009

36 Primäre Endpunkte Effektivität - Schlaganfall (ischämisch/hämorrhagisch) - Cardiovasculärer Tod (oder ungeklärter Tod) - systemische Embolie Sicherheit - Okkluder Embolisierung - Blutung - Perikarderguss (Drainage bedürftig) - Cerebrale Blutungsereignisse - Transfusionsbedürftige GI Blutungen - Operationsbedürftige Blutungen Technischer Erfolg - erfolgreiche Okkluder Platzierung und-freisetzung

37 Wichtigste Ein-/Ausschlusskriterien Einschluss VoFli (nicht-valvulär) Z.n. cerebraler Ischämie und/od. 1 klinische RF (CHADS 2 - Score) Antikoagulation möglich keine andere Indikation zur Dauerantikoagulation Ausschluss Thrombus im linken Vorhof/-ohr NYHA IV Herzinsuff. Signifikante Klappen- /Karotiserkrankung TIA/Apoplex < 30 Tage Kontraindikation gegen Aspirin oder Marcumar

38 Primary Efficacy Endpoint Freedom from Stroke, Death, Systemic Embolization 29% lower relative risk in WATCHMAN Group WATCHMAN is non-inferior to Coumadin

39 New anticoagulants are better than warfarin 0.91 n FU (yrs) Dabigatran ,000 2 Dabigatran ,000 2 Rivaroxaban , Apixaban , Watchman Better than Warfarin Worse than Warfarin

40 Weitere signifikante Ergebnisse

41 All Stroke 4 3 Events/100 patient years P< ,1 22% 1 0 Warfarin LAA Closure

42 Hemorrhagic Stroke 1,5 Events/100 patient years P< , % 0 Warfarin LAA Closure

43 Mortality 5 4 Events/100 patient years 4.4 P< % Warfarin LAA Closure

44 Der LAA-Verschluss verhütet also Schlaganfälle mindestens genauso gut wie eine Antikoagulation! Aber ist der Eingriff sicher?

45 Der LAA-Verschluss ist ein prophylaktischer Eingriff Prophylaktische Eingriffe haben initial stets ein gewisses Risiko Der Vorteil kann sich definitionsgemäß immer erst im Verlauf zeigen

46 Safety Freedom from device embolization, pericardial effusion, severe bleeding Event Free Probability Mostly pericardial effusion without sequelae Mostly stroke and bleeding Watchman Control Control Watchman Days from Randomization

47 Bei welchen Patienten verschließen wir das Vorhofohr? Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation - weil es keine Alternative gibt Patienten ohne Kontraindikationen gegen eine Antikoagulation - PROTECT AF, CAP,.

48 Bei wie vielen unserer Patienten sollten wir selbst bei zurückhaltender Indikationsstellung einen Vorhofohrverschluss erwägen?

49 Lone Atrial Fibrillation 100% 80% 60% 40% not on Coumadin on Coumadin 20% 0% < >80 Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

50 Lone Atrial Fibrillation 100% 80% 60% 40% not on Coumadin on Coumadin 20% 0% < >80 Stafford and Singer, Arch Int Med, 1996

51 Lone Atrial Fibrillation 100% 80% 60% 40% not on Coumadin on Coumadin 20% 0% < >75 Waldo et al., 2005

52 Lone Atrial Fibrillation 100% 80% 60% 40% not on Coumadin on Coumadin 20% 0% < >75 Waldo et al., 2005

53 Warfarin Use in General Practice % Discontinuation Age Years after starting treatment Gallagher AM et al: J Thromb Haemost 6:1500, 2008

54 Was ist die Zukunft? Medikamente werden abgesetzt Stöpsel werden eingesetzt

55 Prof. Bauer weiß das alles! Warum debattiert er dann dagegen? Weil Prof. Firschke hat ihn darum gebeten hat!

56 Vielen Dank!

57

58 Kardiologie Update 2102 München, LAA Verschluß sollte häufiger eingesetzt werden Gegenrede Horst Sievert, Ilona Hofmann, Laura Vaskelyte, Simon Lam, Stefan Bertog CardioVasculäres Centrum Frankfurt - CVC, Frankfurt

59 "Die Erfolgsrate des LAA- Verschlusses ist zu niedrig" In der PROTECT AF Studie betrug die Erfolgsrate 90,9%

60 Learning Curve Performance PROTECT AF vs CAP PROTECT AF PROTECT AF Early Late CAP p-value* p-value± Procedure Time (Mean ± SD) 62 ± ± ± ± 21 <0.001 <0.001 Implant Success 485/542 (89.5%) 239/271 (88.2%) 246/271 (90.8%) 437/460 (95.0%) day Warfarin Discontinuation Among Implanted 414/478 (86.6%) 194/235 (82.6%) 220/243 (90.5%) 352/371 (94.9%) <0.001 <0.001 *From tests comparing the PROTECT AF cohort with CAP ±From tests for differences across three groups (early PROTECT AF, late PROTECT AF, and CAP) Improvements seen over time in PROTECT AF Shorter implant time, higher implant success rate, higher warfarin discontinuation rate Trends confirmed in CAP 60

61 "Zu viele Komplikationen" Luftembolien Schlaganfälle Perikardergüsse Tamponaden

62 Performance Metrics Learning Curve Effect PROTECT-AF vs. CAP With increased operator experience, the procedure related adverse events and serious pericardial effusions were reduced significantly. Peri-procedural strokes were eliminated Reddy, Circulation 2011

63 What if we would repeat PROTECT AF today with the experience we now have? Freedom from device embolization, pericardial effusion, severe bleeding Event Free Probability Watchman Control Control Watchman Days from Randomization

64 "Die Verschlussrate war zu niedrig" Nach 45 Tagen zeigte das TEE bei 14% einen Restfluss - Die Antikoagulation konnte deshalb nicht beendet werden Auch nach 6 Monaten konnte bei 8% die Antikoagulation nicht beendet werden

65 Performance PROTECT AF vs Gen IV PROTECT AF PROTECT AF Early Late Gen 4 CAP p-value* p-value± Procedure Time (Mean ± SD) 62 ± ± ± ± 21 <0.001 <0.001 Implant Success 485/542 (89.5%) 239/271 (88.2%) 246/271 (90.8%) 437/460 (95.0%) 97 % day Warfarin Discontinuation Among Implanted 414/478 (86.6%) 194/235 (82.6%) 220/243 (90.5%) 352/371 (94.9%) <0.001 < % *From tests comparing the PROTECT AF cohort with CAP ±From tests for differences across three groups (early PROTECT AF, late PROTECT AF, and CAP) Improvements seen over time in PROTECT AF Shorter implant time, higher implant success rate, higher warfarin discontinuation rate Trends confirmed in CAP 65

66 V Reddy, TCT 2011

67 "In PROTECT AF gab es mehr ischämische Schlaganfälle nach LAA- Verschluss" 2.2%/Jahr vs 1.6%/Jahr Aber: - Diese Unterschied war nicht signifikant wurde mehr als kompensiert durch die Reduktion hämorrhagischer Insulte - 1 Insult trat vor dem LAA-Verschluss auf - 5 Insulte waren periprozedural (4 Luftembolien) - Nach 45 Tagen war auch die Rate an ischämischen Insulten reduziert

68 Primary Efficacy Endpoint Timing of Event Time frame Event Watchman Control On or before procedure Ischemic stroke 6 1.3% 0 0.0% Day 1-45 Ischemic stroke 1 0.2% 1 0.4% Hemorrhagic stroke Systemic embolisation 1 0.2% 1 0.4% 1 0.2% N/A After day 45 Ischemic stroke % 7 2.9% Hemorrhagic stroke Systemic embolisation 2 0.4% 6 2.5% 2 0.4% N/A 6 1.3% 9 3.7%

69 "Die Antikoagulation in der Protect AF Kontrollgruppe war suboptimal" > 25% in der Kontrollgruppe haben die Antikoagulation abgesetzt Nur 55% der INR-Werte lagen im therapeutischen Bereich Aber: - Die Absetzrate war vergleichbar mit allen anderen Antikoagulantien-Studien - PROTECT AF: INR therapeutisch: 66% Besser als in allen randomisierten Studien mit neuen Antikoagulantien

70 Antikoagulation in randomisierten Studien INR im therapeutischen Bereich ARISTOTLE 62% ROCKET AF 58% RELY 64% ACTIVE W 64% SPORTIF V 68% SPORTIF III 66% PROTECT AF 66%

71 "Thrombus auf dem Okkluder" Bei 3.7% Aber - Trotz dieser Thromben kein erhöhtes Risiko ischämischer Insulte nach LAA- Verschluss!

72 "Der Nutzen des LAA Verschlusses ist nicht nachgewiesen für Patienten, die keine Antikoagulantien nehmen können" Korrekt, es gibt hierzu keine randomisierte Studie Aber - Die Ergebnisse der ASAP Studie sind mindestens so gut wie die Ergebnisse der PROTECT AF Studie

73 ASAP Studie (=ASA Plavix Feasibility Study) Ähnliches Studienprotokoll wie PROTECT AF Identische Ein- und Ausschlusskriterien Aber Kontraindikation für Antikoagulantien Multicenter 150 Patienten

74 ASAP Study Results 8,0% 7,0% 6,0% 5,0% Expected and Observed Stroke Rates (per 100 patient-years) 7.3% 5,0% 77% Reduction Expected, based on CHADS2 Score Expected, if Clopidogrel was used throughout follow-up Observed rate in ASAP 4,0% 3,0% 2,0% 1.7% The average ASAP baseline CHADS 2 of 2.8 equates to a predicted ischemic stroke rate of % per year 1,0% 0,0% Event Rate Events/Pt-Yrs (Rate / 100 Pt-Yrs) Death 9/180.0(5.0) Stroke 4/176.0(2.3) Ischemic Stroke 3/176.9(1.7) Hemorrhagic Stroke 1/179.1(0.6) Device Thrombus 6/173.8(3.5) 3 strokes were observed over a follow-up of patient years (1.7 events per 100 patient yrs) The observed rate of 1.7 per 100 patient years in ASAP compares favorably to PROTECT AF with 2.2 events per 100 patient years despite the difference in CHADS 2 score distribution

75 Vielen Dank!

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78 ASAP: Implant Success and AE ASAP PROTECT AF Implant success 94.7% 89.5% 1 Adverse events - Tamponade 1.3% 5.2%* 1 Pericardiocenthesis, no sequelae - Device embolization 1.3% 0.6% 1 Retrieved, no sequelae - Pseudoaneurysm 0.7% 0.6% - Device thrombus 4.0% 4.2% 1 Stroke 1, no sequelae 5 - Hematoma/bleeding 1.3% 0.8% *Serious pericardial effusion Values are # events/ # patients 1 Reddy et al. Circulation 2011;123: