Dabigatran bei Vorhofflimmern

Transkript

1 bei Vorhofflimmern Können wir jetzt auf Marcoumar verzichten? P. Siostrzonek Interne II Kardiologie, KH BHS Linz

2 Metaanalyse: vs. Placebo bei AF

3 Metaanalyse: vs. ASS bei AF

4 CHADS 2 Score

5 CHA2DS2-VASc Score

6 OAK-Indikation bei AF

7 Nachteile von Phenprocoumon (Marcoumar) Eikelboom JW et al. Circulation 2010;121:

8 : Enger therapeutischer Bereich

9 Erreichung des therapeutischen Zielwertes mit Therapeutisches Ziel wird nur in 50-75% aller Messungen erreicht Bessere Einstellung bei OAK-Selbstmessungen RELY: Percent time in therapeutic range (INR): 64%: all warfarin-treated patients 67%: warfarin-experienced 61%: warfarin-naïve Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Ezekowitz MD. ESC 2009; oral presentation #5019

10 Neue Antikoagulantien Eikelboom JW et al. Circulation 2010;121:

11 Potentielle Vorteile von neuen oralen Antikoagulantien Eikelboom JW et al. Circulation 2010;121:

12 RE-LY: vs. in AF AF with 1 risk factor Absence of contraindications* R 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR ) n= mg BID n= mg BID n=6000 Primary objective: to establish the non-inferiority of dabigatran to warfarin Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and median of 2 years of follow-up *Severe heart-valve disorder, stroke 14 days or severe stroke 6 months before screening, increased haemorrhage risk, creatinine clearance <30 ml/min, active liver disease, pregnancy; BID = twice daily; INR = international normalized ratio Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805 10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

13 Baseline characteristics Characteristic 110 mg BID 150 mg BID Randomized (n) Mean age (yrs) Male (%) CHADS 2 score (mean) /1 (%) (%) (%) Prior stroke/tia (%) Prior MI (%) CHF (%) Baseline ASA (%) naïve (%) ASA = acetylsalicylic acid (Aspirin); BID = twice daily; CHF = congestive heart failure; MI = myocardial infarction; TIA = transient ischaemic attack Table reproduced with permission: 2009 Massachusetts Medical Society Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

14 Incidence of stroke or systemic embolism Stroke/systemic embolism (%/yr) RR 0.90 (95% CI: ) mg BID P<0.001 (NI) RR 0.65 (95% CI: ) 1.11 P<0.001 (Sup) RRR 35% 150 mg BID 1.71 Events/n: 183/ / /6022 BID = twice daily; NI = non-inferiority; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

15 Major bleeding RR 0.80 (95% CI: ) 4.0 P=0.003 (Sup) RR 0.93 (95% CI: ) Major bleeding (%/yr) RRR 20% 3.32 P=0.32 (Sup) mg BID 150 mg BID BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Events/n: 342/ / /6022 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

16 Net clinical benefit and components Characteristic 110 mg BID 150 mg BID P value D 110 mg vs. W P value D 150 mg vs. W Patients (n) Net clinical benefit SSE <0.001 (NI) 0.30 (Sup) <0.001 (NI) <0.001 (Sup) Death Major bleeding Pulmonary embolism Myocardial infarction Data represent %/yr; *Net clinical benefit was predefined as the composite of stroke/systemic embolism (SSE), myocardial infarction, death or major bleeding; BID = twice daily; D = dabigatran; NI = non-inferior; Sup = superior; W = warfarin Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

17 RE-LY: summary results 110 mg dose vs. warfarin Comparable rates of stroke/systemic embolism Statistically significant reduction in haemorrhagic stroke Statistically significant reduction in major bleeding rates Significant reduction in total bleeds, life-threatening bleeds and intracranial bleeds 150 mg dose vs. warfarin Statistically significant reduction in stroke/systemic embolism Statistically significant reduction in haemorrhagic stroke Statistically significant reduction in vascular mortality Comparable rates of major bleeding rates Significant reduction in total bleeds, life-threatening bleeds and intracranial bleeds Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6

18 (2x150mg vs ): NNT, NNH NNT/Jahr Stroke/Embolism 166 Major bleed 285 Intracranial bleed 294 NNH/Jahr GI-bleed 204 MI 588 PE 2000 Death 217 Net clinical benefit: 1 Pat. von 125 behandelten Patienten/Jahr

19 Cardioversion subgroup analysis: stroke or systemic embolism 1.8 Stroke/systemic embolism (%) mg BID P= mg BID n: P= Koti MJ et al. ACC 2010; abstr

20 Welche Patienten sollen von Marcoumar auf Pradaxa umgestellt werden? Alle Patienten? Nur Patienten mit schlechter INR Einstellung? RE-LY subgroup analysis: time in therapeutic range (TTR)

21 TTR subgroup analysis: stroke and systemic embolism 110 mg 150 mg 110 mg vs. warfarin 150 mg vs. warfarin cttr Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs HR (95% CI) P value (interaction) HR (95% CI) P value (interaction) <57.1% ( ) ( ) % ( ) ( ) % ( ) ( ) - >72.6% ( ) ( ) 0.20 The primary outcomes of the RE-LY study are consistent irrespective of centre-based INR control TTR = time in therapeutic range; cttr = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; INR = international normalized ratio Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83

22 TTR subgroup analysis: intracranial bleeding 110 mg 150 mg 110 mg vs. warfarin 150 mg vs. warfarin cttr Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs HR (95% CI) P value (interaction) HR (95% CI) P value (interaction) <57.1% ( ) 0.53 ( ) % ( ) 0.45 ( ) % ( ) 0.35 ( ) >72.6% ( ) ( ) mg and 150 mg reduce the risk of intracranial bleeding compared with warfarin, irrespective of centre-based INR control TTR = time in therapeutic range; cttr = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; INR = international normalized ratio Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83

23 TTR subgroup analysis: major bleeding 110 mg 150 mg 110 mg vs. warfarin 150 mg vs. warfarin cttr Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs Rate per 100-person yrs HR (95% CI) P value (interaction) HR (95% CI) P value (interaction) <57.1% ( ) 0.71 ( ) % % ( ) ( ) 0.81 ( ) 1.13 ( ) >72.6% ( ) ( ) 110 mg is superior to warfarin in terms of major bleeding, irrespective of centre-based INR control With dabigatran 150 mg there are less major bleedings compared with warfarin at lower cttr, but similar events at higher cttr TTR = time in therapeutic range; cttr = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; INR = international normalized ratio Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable 0.03 Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83

24 Welche Patienten sollen auf Pradaxa eingestellt werden? Alle Patienten? Patienten mit niedrigem CHADS 2 Score? Patienten mit hohem CHADS 2 Score? RE-LY subgroup analysis: CHADS 2

25 CHADS 2 subgroup analysis: baseline characteristics CHADS 2 score Number of patients Mean age (yrs) Type of AF (%) Persistent Paroxysmal Permanent Congestive heart failure (%) Hypertension (%) Age 75 yrs (%) Diabetes mellitus (%) Stroke/TIA (%) Myocardial infarction (%) Time in treatment range (%) (warfarin patients only) TIA = transient ischaemic attack Oldgren J et al. ACC 2010; abstr

26 CHADS 2 subgroup analysis: stroke and systemic embolism 110 mg BID vs. warfarin 150 mg BID vs. warfarin Annual rate (%) CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.44 P= better better better better BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction Oldgren J et al. ACC 2010; abstr

27 CHADS 2 subgroup analysis: major bleeding 110 mg BID vs. warfarin 150 mg BID vs. warfarin Annual rate (%) CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.4 P= better better better better BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction Oldgren J et al. ACC 2010; abstr

28 CHADS 2 subgroup analysis: intracranial bleeding 110 mg BID vs. warfarin 150 mg BID vs. warfarin Annual rate (%) CHADS 2 score D 110 mg BID D 150 mg BID P=0.63 P= better better better better BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction Oldgren J et al. ACC 2010; abstr

29 Welche Patienten sollen auf Pradaxa eingestellt werden? Junge Patienten? Alte Patienten? Patienten mit normaler Nierenfunktion? Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion? RE-LY subgroup analysis: Age, Renal function

30 Age and renal function subgroup analysis: stroke and non-cns embolism D 110 mg BID Annual rate (%) D 150 mg BID 110 mg BID vs. warfarin 150 mg BID vs. warfarin Age (yrs) < P=0.76 P= Creatinine clearance (ml/min) P=0.58 P= > Healey JS et al. ACC 2010; abstr better better better better

31 Age and renal function subgroup analysis: major bleeding Age (yrs) D 110 mg BID Annual rate (%) D 150 mg BID < mg BID vs. warfarin P= mg BID vs. warfarin P= Creatinine clearance (ml/min) P=0.1 P= > Healey JS et al. ACC 2010; abstr better better better better

32 Age and renal function subgroup analysis: haemorrhagic stroke Age (yrs) D 110 mg BID Annual rate (%) D 150 mg BID < mg BID vs. warfarin P= mg BID vs. warfarin P= Creatinine clearance (ml/min) P=0.67 P= > Healey JS et al. ACC 2010; abstr better better better better

33 bei Alten und bei Niereninsuffizienz Der Vorteil von hinblicklich Vermeidung von Schlaganfällen erscheint unabhängig von Lebensalter und Nierenfunktion. Bei Pat. <75a weist gegenüber ein niedrigeres Risiko für intra- und extrakranielle Blutungsereignisse auf. Bei Pat. >75a weist gegenüber ein niedrigeres Risiko für intrakranielle Blutungen, aber ein zumindest gleich hohes Risiko für extrakranielle Blutungen auf. Bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion (bis GFR 30) weist gegenüber ein niedrigeres Risiko für intrakranielle und ein vergleichbares Risiko für extrakranielle Blutungen auf. Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:

34 Pradaxa : Zulassung bei Vorhofflimmern Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren: Vorausgegangener Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder systemische Embolie Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA Klasse 2 Alter 75 Jahre Alter 65 Jahre einhergehend mit einer der folgenden Erkrankungen: Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung oder arterielle Hypertonie

35 Pradaxa Dosierung bei VH-Flimmern Die empfohlene Tagesdosis von Pradaxa ist 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich.

36 Pradaxa Dosierung bei VH-Flimmern Die 2x110 mg Dosierung ist empfohlen für folgende Patientengruppen: Patienten älter als 80 Jahre Patienten mit Verapamil (Isoptin ) Begleitmedikation Die 2x110 mg Dosierung ist zu erwägen für folgende Patientengruppen: Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux

37 Umstellung auf Pradaxa von Vitamin-K-Antagonisten: sobald INR-Wert < 2,0 von einem parenteralen Antikoagulans: 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens

38 Vorgehensweise bei elektiven Eingriffen Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von vor einem elektivem Eingriff Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko 80 ca Tage vorher 24 Stunden vorher 50 bis < 80 ca Tage vorher 1-2 Tage vorher 30 bis < 50 ca Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)

39 Vorgehensweise bei akuten Blutungen oder bei Akutoperationen Ist ein Aufschub möglich, sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten -Einnahme erfolgen Aufgrund der geringen Plasmaproteinbindungsrate kann bei schweren Blutungen eine Hämodialyse erwogen werden ( kann innerhalb von 2-3 Stunden zu 62-68% hämodialysiert werden) Bei lebensbedrohlichen Blutungen können folgende Medikamente eingesetzt werden: Fresh Frozen Plasma, Prothrombinkomplex, rekombinanter Faktor VIIa Thrombozytenkonzentrate sollten bei gleichzeitiger Thrombopenie oder rezenter Gabe von Plättchenfunktionshemmern gegeben werden

40 Effekt von auf die TZ Die Thrombinzeit wird durch in der Regel massiv verlängert (bis zur Unmessbarkeit). Mit humanem, gepooltem Normalplasma verdünntes Probenplasma wird im Hemoclot-Test durch Zugabe von Thrombin zur Gerinnung gebracht. Die Verlängerung des Hemoclot-Tests ist linear dosisabhängig, jedoch liegen derzeit noch keine Referenzbereiche vor. Eine Normalisierung des Hemoclot-Tests nach Absetzen von (z.b. präoperativ) schließt eine signifikante antikoagulatorische Wirkung praktisch aus.

41 RELY: Adverse effects, Discontinuation

42 RELY: Bleeding

43 Pradaxa - Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) Akute, klinisch relevante Blutung Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen Spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt Gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol oder Tacrolimus

44 Wechselwirkungen mit Pradaxa Kein Abbau von über das Cytochrom- P450-System Kein Interaktionspotential mit Nahrungsmitteln Da die Prodrug ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (PgP) ist, gibt es Interaktionen mit P-Glykoproteininhibitoren und induktoren.

45 Wechselwirkungen mit Pradaxa P-Glykoproteininhibitoren gleichzeitige Anwendung erhöhte - Plasmakonzentration dennoch keine Dosisanpassung bei Amiodaron und Chinidin, Clarithromycin KI bei Ketokonazol, Ciclosporin, Tacrolimus bei gleichzeitiger Medikation mit Verapamil Reduzierung der dosis auf 2x110 mg

46 Wechselwirkungen mit Pradaxa P-Glykoproteininduktoren: gleichzeitige Anwendung verringerter - Plasmaspiegel Beispiele: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin gleichzeitige Anwendung von PgP-Induktoren sollte vermieden werden

47 Wechselwirkungen mit Pradaxa Antacida keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von bei gleichzeitiger Anwendung (z.b. Ranitidin) PPIs Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderer Protonenpumpen-Hemmer im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Pradaxa.

48 -Zulassung Europa: Zulassung am Handelsname: Pradaxa Zugelassen zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und zumindest 1 zusätzlichen Risikofaktor Empfohlene Standarddosierung 150 mg zweimal täglich Dosierung 110 mg zweimal täglich für Patienten älter als 80 Jahre Patienten mit Verapamil-Begleitmedikation

49 Mögliche Bedenken gegen breiten Einsatz von Compliance: 2x tägliche Einnahme erforderlich, keine Kontrollen! Dosis: zu hohe/niedrige Dosis: kein entsprechender Test (wie INR bei Marcoumar) für vorgesehen. Pause vor Operation, nach Trauma: wenig Erfahrung mit. Akute Blutung: Management unsicher, kein Antidot! Sicherheitsdaten noch begrenzt (Ximelagatran!) Kosten AVP /Mo= 1699/Jahr Net clinical benefit: 1 in 125 Patienten (2x150mg D) 1699 x 125= um ein Ereignis zu verhindern

50 Welche Patienten könnten von besonders profitieren? Patienten mit schlechter Marcoumar-Einstellung Patienten mit NW (Osteoporose, Blutungen?) unter Marcoumar Patienten mit guter Compliance Jüngere Patienten mit normaler Nierenfunktion Welche Patienten könnten von weniger profitieren? Patienten mit exzellenter Marcoumar Einstellung (Selbstmessung) Patienten mit geringer Compliance, alte vergessliche Patienten Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion/ Risiko für passagere Niereninsuffizienz (zb. Herzinsuffizienz) Patienten mit Dyspepsie (GI-Blutung) unter

51 (Meine) Konklusion Die neuen oralen Antikoagulantien stellen ohne Zweifel einen wesentlichen Fortschritt in der Therapie des AF dar. Die 3 publizierten großen Phase III Studien mit, Rivaroxaban und Apixaban zeigen (in unterschiedlicher Deutlichkeit und je nach Dosierung) eine Reduktion von Schlaganfällen/Embolien um bis zu 20-40% eine Reduktion von schweren Blutungen um bis zu 30% eine Reduktion von intrakraniellen Blutungen um bis zu 60% ist die erste zugelassene Substanz und wird voraussichtlich in wenigen Monaten erstattungsfähig sein. Wir sollten jene Patienten auf umstellen, die derzeit Probleme mit der Marcoumareinstellung haben. sollte (bei einem tragbaren Preis) bei jeder Neueinstellung unter Beachtung der vorhin genannten Einschränkungen und Kontraindikationen - die 1. Option bei nicht valvulärem AF darstellen.

52 HAS-BLED Blutungsscore