Feste Arzneiformen. Praktikumsskript. Pharmazeutische Technologie einschließlich Medizinprodukte

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1 Universität Hamburg Department Chemie Abt. Pharmazeutische Technologie Bundesstraße Hamburg Praktikumsskript Pharmazeutische Technologie einschließlich Medizinprodukte Feste Arzneiformen letzte Änderung:

2 Praktikumsordnung Zeiteinteilung 1. Es besteht Anwesenheitspflicht während der Praktikumszeit Bei Abwesenheit mindestens telefonische Abmeldung bei Dr. Sakmann (ggf. Attest); der für den jeweiligen Tag geplante Versuch muss vom Studierenden in Absprache mit der Assistenz nachgeholt werden. 2. Das Praktikum ist in drei Praktikumsblöcke unterteilt: feste Arzneiformen, halbfeste- und flüssige Arzneiformen. Dementsprechend erfolgt eine Einteilung in drei Gruppen, die dann im Rotationsprinzip die einzelnen Blöcke durchlaufen. Die Bearbeitung der Praktikumsaufgaben erfolgt je nach Station einzeln oder in Untergruppen mit zwei bis sechs Studenten. Direkt im Anschluss an jeden absolvierten Block findet ein Kolloquium bei der Assistenz statt. Ordnung und Sauberkeit (GMP) 1. Die Arbeitsplätze sind sauber zu halten, da saubere Arbeitsplätze die Grundlage für reproduzierbares Arbeiten darstellen. 2. Für jede Station ist ein separater Saaldienst organisiert, der im Raum 311 aushängt. Der Saaldienst ist für die ordnungsgemäße Abgabe des Praktikumsraumes an die Assistenz zuständig (Sauberkeit, Geräte ausgeschaltet und gereinigt, Netzstecker gezogen). 3. Nach jedem Praktikumsdrittel sind Reinigung und Aufräumen der Praktikumsräume erforderlich (kleiner Saalputz), Reinigungsmittel sind von den Studierenden selbst mitzubringen (Küchenkrepp, Lappen, Spülmittel usw.) 4. Kleidung: a) GMP erfordert saubere Arbeitskleidung (Kittel) b) Lange Hosen und geschlossenes Schuhwerk sind Pflicht (auch im Sommer); Haare müssen geschlossen getragen werden (Gilt natürlich auch für die Exkursion!!!!) c) gesonderte Vorschriften gelten für das Arbeiten im Reinraum Nur bei Beachtung dieser Vorschriften kann am Praktikum teilgenommen werden! Geräte 1. Am ersten Praktikumstag werden die Schrankinhalte der einzelnen Arbeitsplätze überprüft (Übernahme des Labors, Inventarkontrolle mit der Assistenz). Nach Beendigung einer Aufgabe wird der Arbeitsplatz komplett an die nächste Gruppe übergeben. Inventarkontrolle erfolgt am Ende des Semesters durch die Assistenz. Fehlende Teile müssen durch die Studierenden ersetzt werden. Am Ende des Praktikums erhält der/die Semestersprecher/in eine Gesamtrechnung über fehlende oder beschädigte/zerstörte Gerätschaften. 2. Das Verlassen laufender Geräte (z.b. Granulierer, Wirbelschichtapparatur, Wasserstrahlpumpen, Tablettiermaschinen usw.) ist untersagt. Einige Geräte können nach Rücksprache mit der Assistenz auch ohne Aufsicht betrieben werden. In diesem Fall muss ein Zettel mit Name, Aufgabe, Datum und Uhrzeit an das betreffende Gerät angebracht werden. Durchführung der Aufgaben 1. Die einzelnen Aufgaben sind an den jeweils im Plan angegebenen Tagen auszuführen. 2. Vor jedem Praktikumstag sind die Aufgaben theoretisch vorzubereiten. Befragungen zu den jeweiligen Themen durch die betreuende Assistenz sind zu erwarten. Bei ungenügenden Kenntnissen wird der Betroffene für diesen Tag vom Praktikum ausgeschlossen und hat die entsprechenden Versuche nachzuholen. 3. Vor Beginn der Arbeit erfolgt eine der Aufgabenverteilung und der Bedienung von unbekannten Geräten betreffende Einweisung durch die betreuende Assistenz. 4. Auf eine vollständige Beschriftung der hergestellten Produkte ist zu achten. 5. Eine Abmeldung nach Aufgabenbeendigung hat bei der betreuenden Assistenz zu erfolgen. 2

3 Protokolle 1. Jeder/jede Student/in einer Gruppe ist für die abzugebenden Protokolle verantwortlich. 2. Die Protokolle sind mit dem Computer zu erstellen (Schriftart Arial, Schriftgröße 12 Pkt, Zeilenabstand 1,5). Protokolle müssen sowohl digital, als auch in Papierform abgegeben werden. Vorhandene Wertezettel sind von der Assistenz unterzeichnen zu lassen und dem Protokoll beizufügen. Die Protokolle haben dabei folgende Kriterien zu erfüllen: Gliederung: (1) Einleitung (2) Verwendete Methoden & Materialien (3) Ergebnisse (4) Diskussion Inhalt: Einleitung: (1) mind. 1 Seite, maximal 2 Seiten (2) grundlegende Theorie darlegen (3) Die Aussagen sind mit Quellenangaben in Form der DIN- Vorschrift (z.b. DIN 1505 Teil 2) zu belegen. Methoden & Materialien: (1) Verweis auf Praktikumsskript zulässig (2) Alle Parameter sind aufzuführen (3) Abweichungen o. Zusätze bzgl. Praktikumsskript sind zu deklarieren Ergebnisse: Diskussion: (1) Sinnvolle Strukturierung erforderlich, dies gilt insbesondere für das Darstellen von Graphen. (1) Eine strikte Trennung von den Ergebnissen ist erforderlich. 3. Die Korrektur erfolgt auf einem weiteren Dokument, das dem Protokoll angehangen wird. Hier werden die Fehler der Erstversion besprochen, begründet und entsprechend korrigiert, eine Vollkorrektur ist nicht gewünscht. 4. Graphen sind mit Excel oder einem vergleichbaren Tabellenkalkulationsprogramm zu erstellen. 5. Eventuelle Abweichungen von den Vorschriften im Praktikumsskript sind mit der Assistenz zu besprechen. 6. Die vorhandenen Arbeitsblätter sind vollständig auszufüllen und sortiert im Protokoll zu integrieren. 7. Ein Deckblatt mit allen Namen von den Mitgliedern der am Versuch beteiligten Gruppe, sowie einem Inhaltsverzeichnis ist anzulegen. Die Seiten der Protokolle sind fortlaufend zu nummerieren. 8. Protokolle sollen keine Abschrift aus Lehrbüchern sein, theoretische Betrachtungen sollten in der Diskussion nur zu Erklärung der Ergebnisse dienen und möglichst knapp gehalten werden. Ziel der Protokolle ist eine Diskussion der Ergebnisse und das Verinnerlichen industrieller/ GMP-gerechter Arbeitsweisen (gelten auch in Apotheken). 9. Protokolle werden nicht angenommen bzw. zurückgegeben, wenn sie gravierende Fehler enthalten, unleserlich oder zu ausführlich sind. 10. Protokolle müssen spätestens am Montag nach Beendigung des jeweiligen Versuches abgegeben werden. Bei fehlendem Protokoll muss die Gruppe zusätzlich ein Referat für die Abschlussbesprechung vorbereiten. Das Thema wird von der Assistenz vorgegeben. 11. Protokolle die einer Korrektur bedürfen, müssen zwei Tage nach der Rückgabe durch die Assistenz wieder abgegeben werden. 12. Die Zulassung zum Abschlusscolloquium des jeweiligen Praktikumsblocks bedingt die vorherige Abgabe aller Protokolle des betreffenden Pratikumsblocks. Abschlussbesprechungen 1. Sinn und Zweck sind die Vorstellung der Versuchsergebnisse, Erklärung der Ergebnisse und Vergleich der Ergebnisse untereinander mit anschließender Diskussion. Es sollte daher nur kurz auf die theoretischen Hintergründe eingegangen werden (1-2 Folien). 3

4 2. Jede Gruppe hat die von der Assistenz angegebenen Versuche vorzubereiten. 3. Die Ergebnisse sind als Bildschirmpräsentation darzustellen. 4. Der Vortrag soll frei gehalten werden. 5. Die Vortragenden werden von der Gruppe selbst bestimmt wobei jeder Versuch von einem anderen Gruppenmitglied vorgetragen werden soll. 6. Für alle gilt: Kenntnis der allgemeinen Theorie und des Prinzips aller Versuche. Zwischenfragen von der Assistenz werden bevorzugt an die Nicht-Vortragenden gerichtet. Bei Abwesenheit des Vortragenden muss ein anderes Gruppenmitglied den Vortrag übernehmen können. 7. Bei mangelhaftem Vortrag wird der Gruppe eine schriftliche Ausarbeitung von der Assistenz aufgegeben, welche bis zur Klausur akzeptiert sein muss. 8. Bei allen Abschlussbesprechungen besteht Anwesenheitspflicht. Allgemeine Vorschriften 1. Essen / Trinken ist weder in den Praktikumsräumen noch auf dem Flur erlaubt. 2. Auf dem Flur dürfen keine Taschen abgestellt werden. 3. Handys, MP3-Player usw. dürfen nicht verwendet werden. 4

5 Inhaltsverzeichnis I. Bestimmung der spez. Oberfläche mittels Gaspermeation 7 II. Dichtebestimmung mit dem Heliumpyknometer 11 III. Vergleich verschiedener Trocknungsmethoden 15 IV. Thermische Analyse 19 V. Zerkleinern und Bestimmung der Partikelgrößenverteilung 21 VI. Vergleich verschiedener Granulationsmethoden 32 VII. Herstellung und Prüfung von nicht überzogenen Tabletten 44 VIII. Herstellung und Prüfung von überzogenen Tabletten 68 IX. Freies Tablettieren 77 5

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7 I. Bestimmung der spezifischen Oberfläche mittels Gaspermeation (Blaine-Gerät) 1. Einführung Die Kenntnis der spezifischen Oberfläche eines Pulvers ist für verschiedene pharmazeutische Verfahrensschritte, z.b. die Herstellung von Lösungen, von Bedeutung. Weitere Eigenschaften von Pulvern sind direkt oder indirekt von der Größe der Oberfläche und ihrer Beschaffenheit abhängig, wie Adsorptions- und Fließverhalten. Allgemein unterscheidet man spezifische Oberflächen, in massenbezogene spezifische Oberflächen OM [m 2 kg -1 ] und volumenbezogene spezifische Oberflächen OV [m 2 m -3 ] Letztere werden mit dem Blaine-Gerät bestimmt. Dabei misst man die Permeabilität eines verdichteten Pulvers, indem Luft durch ein Pulverbett mit konstantem Volumen und konstanter Porosität gesaugt wird. Die Durchströmzeit t [s] wird bestimmt; diese ist dem Widerstand des Pulverbettes und somit seiner volumenbezogenen spezifischen Oberfläche proportional. Gerät zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine (Schema)

8 2. Geräte Luftdurchsatzprüfgerät nach Blaine Woulff sche Flasche mit Belüftungshahn und integriertem Manometer Wasserstrahlpumpe Filterblättchen Stoppuhr 3. Aufgabenstellung Bestimmung des Messgewichts Die Masse der zu messenden Probe soll so groß sein, dass in der Messzelle ein Pulverbett der Porosität = 0,5 entsteht. Sie wird wie folgt berechnet: m P V (1 ) V = 1,84 cm³ m = Masse der Probe [g] p = Dichte der Probensubstanz [g. cm 3 ] Vorbereitung der Proben Eine für mindestens drei Bestimmungen ausreichende Menge des jeweiligen Pulvers wird in ein 100 ml-gefäß gefüllt. Dieses wird verschlossen und 2 min lang kräftig geschüttelt, um größere Agglomerate in der Probe zu zerteilen. Durchführung der Messungen In die Messzelle werden die Lochscheibe und ein Filterblättchen eingelegt, die beide vorsichtig niedergedrückt werden. Darauf wird die auf 0,01 g genau gewogene Pulvermenge mit Hilfe eines Trichters eingefüllt und die Oberfläche durch leichtes Klopfen eingeebnet. Die Probe wird durch ein weiteres Filterblättchen abgedeckt. Danach wird der Stempel eingeführt und zügig bis zum Anschlag niedergedrückt, wodurch die Probe auf das vorgeschriebene Volumen verdichtet wird. Hierauf wird der Stempel sehr vorsichtig aus der Messzelle entfernt; das Pulverbett darf dabei nicht wieder aufgewirbelt werden. Die Messzelle wird in den Schliff des Manometerrohres eingesetzt, wobei auf eine vollkommen luftdichte Verbindung zu achten ist. Dazu muss der Schliff des Manometerrohres gut gefettet sein. Wenn in der Messflüssigkeit Luftblasen auftreten, muss nachgefettet werden. Über die Wasserstrahlpumpe wird nun unter ständiger Kontrolle des Manometers ein Unterdruck an den noch geschlossenen Hahn des Blaine-Gerätes angelegt. Dann wird der Hahn sehr vorsichtig geöffnet und die Luft im rechten Schenkel des Blaine- Manometers sehr langsam angesaugt. Liegt der Meniskus der Manometer-Flüssigkeit über der oberen Markierung, wird der Hahn geschlossen. Es wird die Zeit gestoppt, die der Meniskus der Flüssigkeit benötigt, um von der zweiten bis zur dritten Markierung zu gelangen. Nach Beendigung der Messungen wird die Messzelle vorsichtig aus dem Schliff genommen, dabei bleibt der Hahn am Blaine-Gerät geschlossen! 8

9 Die bei den Messungen herrschende Temperatur wird notiert. Es werden für jede Substanz (Rücksprache!) jeweils drei Zeitmessungen an drei Einwaagen durchgeführt und die erhaltenen Werte gemittelt. 4. Protokoll Die volumenbezogene spezifische Oberfläche errechnet sich bei Verwendung des Blaine- Gerätes nach 3 t O 2 V K (1 ) 2 OV = volumenbezogene spezifische Oberfläche [m 2. cm -3 ] K = geräteabhängige Konstante (mit Quarzsand ermittelt) = Porosität (tatsächliche!) t = gemessene Zeit in [s] dynamische Viskosität der Luft [Pa. s] Tab. 1: Viskosität der Luft in Abhängigkeit von der Temperatur Temperatur [ C] Dynamische Viskosität der Luft [Pa. s ] 18 1, , , , , , , , , , ,849 Auswertung: siehe Anlage I (Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine) 5. Literatur [1] H. Leuenberger; Physikalische Pharmazie, 4. Auflage, Wiss. Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 2002 [2] P.H. List, Arzneiformenlehre, 5. Auflage, Wiss. Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 2003 [3] Betriebsanleitung Blaine-Gerät, Bauform 7201/1, Tonindustrie Prüftechnik GmbH, Berlin Anlagen: Anlage I: Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine 9

10 Anlage I: Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine Gruppe:... Substanzvolumen des Pulverbettes:... cm 3 1. Substanz Ch.B. Dichte [g. cm -3 ] 2. Kalibrierung mit Quarzsand OV =...[m 2. cm -3 ] Einwaage [g] 1. Messung t [s] 2. Messung t [s] 3. Messung t [s] Mittelwert t [s] T [ C] K kg m 6 cm s 3 2 kg m Gerätekonstante K :... 6 cm s 3 2 Analyse Substanz:. Einwaage [g] 1. Messung t [s] 2. Messung t [s] 3. Messung t [s] Mittelwert t [s] T [ C] OV [m 2. cm -3 ] OV :.. [m 2. cm -3 ] Datum:... Unterschrift:... 10

11 II. Dichtebestimmung mit dem Heliumpyknometer 1. Einführung Das Volumen eines Pulvers (= Haufwerk) setzt sich zusammen aus: - Feststoffvolumen - Porenvolumen Das Porenvolumen besteht aus - interpartikulärem Volumen (variiert mit Art und Dichte der Packung) - intrapartikulärem Volumen (Kanalporen, Sackporen, Hohlporen) Die Dichte ist definiert als Quotient aus Masse und Volumen (kg. m -3 ). Je nach Zielsetzung werden verschiedene Dichten unterschieden: Die scheinbaren Dichten eines Pulvers (z.b. Schüttdichte, Stampfdichte, scheinbare Dichte nach Higuchi) erfassen durch ihre unterschiedlichen Messmethoden verschiedene Anteile vorhandener Poren als Bestandteil des Feststoffvolumens. Die wahre Dichte bezieht das interpartikuläre Gasvolumen des Haufwerkes und die Poren der Partikel nicht in das Feststoffvolumen ein. Die scheinbare Dichte s nach Higuchi wird mit einem Quecksilberpyknometer ermittelt, wobei das Volumen des Pulvers erfaßt wird, in das Quecksilber wegen seiner hohen Grenzflächenspannung nicht einzudringen vermag. Das Volumen kleiner Poren und Kapillaren (Durchmesser kleiner ca. 15 µm) wird mit in das Feststoffvolumen einbezogen. In die wahre Dichte soll nur das Volumen des festen Materials ohne Hohlräume eingehen. Zur Messung im Pyknometer wird entweder eine inerte Flüssigkeit geringer Oberflächenspannung eingesetzt, oder aber besser ein Gas, das auch in feinste Poren eindringt, nicht aber adsorbiert wird (Helium, Stickstoff). Geschlossene Poren (Hohlräume) im Pulverpartikel werden als Feststoff miterfasst, sofern sie nicht durch Mahlen ( 63 µm) freigelegt worden sind. 2. Geräte Micromeritics Heliumpyknometer AccuPyc 1330 Das Heliumpyknometer ist aus zwei Kammern, der Probenkammer und der Expansionskammer, aufgebaut. Die Kammern sind durch eine Druckleitung miteinander verbunden, sodass ein Druckausgleich zwischen den Kammern über diese Leitung möglich ist. Zuleitungen und Ventile erlauben es, mit nicht adsorbierbaren Gasen wie Helium zu arbeiten. Das Messprinzip beruht auf dem idealen Gasgesetz, es gilt: p. V = n. R. T p = Druck V = Volumen n = Stoffmenge R = universelle Gaskonstante (8,314 J. K -1. mol -1 ) T = Temperatur 11

12 Für die befüllte Probenkammer ergibt sich daraus vor Beginn der Messung: pa (VP VS) = n1 R T pa = Atmosphärendruck VP = Volumen Probenkammer VS = Volumen Substanz n1 = Stoffmenge der vorhandenen Luft in der Probenkammer Für die Expansionskammer ergibt sich vor der Messung: pa VE = n3 R T VE = Volumen Expansionskammer n3 = Stoffmenge der vorhanden Luft in der Expansionskammer Beim Einleiten des Messgases in die Probenkammer ist das Ventil zur Expansionskammer geschlossen, somit verändern sich zunächst nur die Verhältnisse in der Probenkammer: pg (VP VS) = (n1 + n2). R T pg = Druck nach Gasbeaufschlagung n2 = Stoffmenge des eingeleiteten Gases Nach der Äquilibrierungsphase wird das Ventil zwischen Proben- und Expansionskammer geöffnet. Nach erfolgtem Druckausgleich (pe) ergeben sich folgende Verhältnisse: pe (VP VS + VE) = (n1 + n2 + n3) R T pe (VP VS + VE) = (n1 + n2) R T + pa VE für pa = 0 ergibt sich: pe (VP VS + VE) = pg (VP VS) p G V 1 E p E V V P S V E V S V P p / p E 1 G Wird ein Pulver in die Messkammer gegeben, so verringert das Pulver das für ein Gas zur Verfügung stehende Volumen der Messkammer. Je kleiner der vorhandene Gasraum in der Messkammer, desto größer ist der Druckabfall beim Öffnen des Ventils zur Expansionskammer. 12

13 Schema des Heliumpyknometers Flow VA Cellvent 3. Aufgabenstellung Kalibrierung des Heliumpyknometers: Vermessen der Messzelle mit Kalibrierkugel Dichtebestimmung einer gegebenen Substanz (Rücksprache!). Dreifachbestimmung! Aufstellen eines Heckel Plots (Rücksprache) 4. Protokoll Kalibrationsbericht und Angabe der Volumina von Proben- und Expansionskammer im Arbeitsblatt Bestimmen Sie die wahre Dichte der gegebenen Substanz dreifach. Geben Sie je auch die Zuverlässigkeit des Ergebnisses (95 % Vertrauensbereich) an. Anlagen: Anlage 1: Bestimmung der wahren Dichte mit dem He-Pyknometer 13

14 Anlage 1: Bestimmung der wahren Dichte mit dem He-Pyknometer Gruppe:... Kalibrierung: Messzelle VM= [cm³] Kalibrierkugel VK = [cm 3 ] Kammervolumen VProbenkammer =.. [cm 3 ] VExpansionskammer =. [cm 3 ] Verwendete Substanz:. Ch.B.: 1. Einwaage: [g] Berechnung des Vertrauensbereiches: Messung Volumen wahre Dichte [g/cm 3 ] Mittelwert 2. Einwaage: [g] Berechnung des Vertrauensbereiches: Messung Volumen wahre Dichte [g/cm 3 ] Mittelwert 3. Einwaage: [g] Berechnung des Vertrauensbereiches: Messung Volumen wahre Dichte [g/cm 3 ] Mittelwert Datum:...Unterschrift:... 14

15 III. Vergleich verschiedener Trocknungsmethoden 1. Einführung Trocknen ist der Entzug von Flüssigkeiten, in der Regel Wasser, durch Verdunsten, Verdampfen oder Sublimieren. Als Trockenmittel fungiert meist Luft, die bis zur Sättigung Wasser aufnehmen kann. Da mit Zunahme der Temperatur das Wasseraufnahmevermögen der Luft und die Trocknungsgeschwindigkeit deutlich ansteigen, wird bei Trocknungsvorgängen meist Wärme zugeführt. Diese dient auch zur Kompensation der Verdunstungskälte. Die Wahl des Trocknungsverfahrens hängt vom Zustand, von der Menge und von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des zu trocknenden Materials ab. Im Praktikum werden 3 Trocknungsmethoden angewendet. Trocknungsverfahren Sprühtrocknung Eine besonders schnelle Trocknung flüssiger Güter lässt sich in Sprühtürmen erzielen. Durch Versprühen fließfähiger Lösungen oder Dispersionen zu feinen Tröpfchen im Heißluftstrom trocknet das Gut aufgrund der hohen Oberflächenvergrößerung sehr schnell zu einem feinen Pulver. Schema Sprühtrockner: 15

16 Gefriertrocknung Die Gefriertrocknung (Lyophilisation) ist ein besonders schonendes Verfahren zum Trocknen von thermolabilen und hydrolyseempfindlichen Wirkstoffen. Das Prinzip der Gefriertrocknung beruht darauf, dass selbst gefrorenes Wasser noch einen deutlichen Dampfdruck besitzt und daher durch Sublimation entfernt werden kann. Gefriertrocknungsanlagen bestehen aus einer temperierbaren Trocknungskammer mit Einstellplatten oder Kolben für das Gut, einer Kondensatorkammer zur Abscheidung des entstehenden Wasserdampfes und einer Vakuumpumpe. Die Gefriertrocknung kann in 3 Phasen eingeteilt werden: - Einfrieren - Primärtrocknung (Sublimation) - Sekundärtrocknung Schema Gefriertrockner: 16

17 Trockenschrank Die einfachste und wahrscheinlich häufigste Methode Lösungsmittel zu entfernen ist durch Wärmeeinwirkung z.b. in einem Trockenschrank. Für nicht thermolabile Stoffe ist dies eine schnelle und kostengünstige Methode. Ggf. dann durch Absenken des Druckes kann zusätzlich die Siedetemperatur herabgesetzt werden um den Trocknungsprozess zu beschleunigen. Bestimmung der Restfeuchte in Feststoffen Sowohl für die Berechnung der benötigten Menge an Granulierflüssigkeit als auch für die Beurteilung der Tablettierbarkeit interessiert der Feuchtigkeitsgehalt von Ausgangs- und Zwischenprodukten der Tablettenproduktion. Bei der Bestimmung der Restfeuchte werden alle Bestandteile einer Probe, die sich bei einer Erwärmung verflüchtigen und zu einem Gewichtsverlust in der Probe führen, erfasst. Viele Anwender setzen den Begriff "Restfeuchte" jedoch mit dem Restgehalt an Wasser in der Probe gleich. Es gibt viele Methoden, den Feuchtigkeitsgehalt einer Substanz zu bestimmen. Grundsätzlich werden diese Verfahren in zwei Kategorien eingeteilt: Mit den absoluten Verfahren wird der Feuchtigkeitsgehalt einer Substanz direkt bestimmt (z.b. als Gewichtsverlust durch eine Trocknung). Mit den abgeleiteten Verfahren findet eine indirekte Bestimmung statt. Es wird eine physikalische Eigenschaft gemessen, die mit der Feuchte der Substanz in Zusammenhang steht (z.b. die Absorption elektromagnetischer Strahlung oder die elektrische Leitfähigkeit). Infrarot-Feuchtemessgerät Um die Trocknung der Probe schneller zu erreichen, als dies im konventionellen Trockenschrank der Fall ist, werden andere Methoden der Probenerwärmung verwendet, z.b. Infrarotstrahlung. Schema eines handelsüblichen IR-Feuchtemessgerätes Die Trocknung der Probe erfolgt hauptsächlich durch Strahlungsabsorption (Strahlungsaufnahme). Ein Teil der von den Heizelementen abgegebenen IR-Strahlung wird von der Probenoberfläche reflektiert und/oder durchdringt die Substanz ungehindert. Der verbleibende Anteil wird von der Probe absorbiert und in Wärme umgewandelt. Bei diesem Vorgang werden die Moleküle der Probe durch die Strahlungsenergie in Schwingungen versetzt, wodurch die Wärme erzeugt wird. 2. Geräte 17

18 Feuchtemessgerät Trockenschrank Sprühtrockner Gefriertrockner 3. Aufgabenstellung Es wird eine Substanz getrocknet. Die zu trocknende Substanz sowie die einzustellenden Gräteparameter werden individuell mit der Assistenz abgesprochen. - Sprühtrocknung (Demonstration) - Gefriertrocknung (Demonstration) - Trocknen im Trockenschrank Vergleichen Sie die nach verschiedenen Methoden erhaltenen Trocknungsprodukte und die Ausgangssubstanz: - Vergleich unter dem Mikroskop - Vergleich der Lösungsgeschwindigkeit Gleiche Mengen der nach verschiedenen Verfahren hergestellten Trocknungsprodukte werden im Reagenzglas unter gleichen Bedingungen gelöst. Es wird die Zeit eit bis zur vollständigen Auflösung (Mittelwert aus 3 Versuchen) des Pulvers gemessen. Zu beachten ist, dass die Versuchsbedingungen so gewählt werden, dass ein sinnvoller Vergleich der Ergebnisse möglich ist. - Bestimmung der Restfeuchte (nur unter Aufsicht der Assistenz!) 4. Protokoll Die Ausgangssubstanz sowie die Trocknungsprodukte sollen hinsichtlich Morphologie der Partikel, der Lösungsgeschwindigkeit sowie der Restfeuchte verglichen werden. 18

19 IV. Thermische Analyse 1. Einleitung Die Thermische Analyse (TA) ist der Oberbegriff für Methoden, bei denen physikalische und chemische Eigenschaften einer Probe als Funktion der Temperatur bzw. der Zeit gemessen werden. Die Probe wird dabei einem kontrollierten Temperaturprogramm unterworfen. Bei vielen Messungen spielt das Spülgas eine entscheidende Rolle. Es wird zwischen inerten und oxidierenden Gasen unterschieden. Zu den TA-Methoden zählen: Dynamische Differenzkalorimetrie (DDK) = Differential Scanning Calorimetry (DSC) Thermogravimetrische Analyse (TGA) Thermomechanische Analyse (TMA) Dynamisch-Mechanische-Analyse (DMA) Thermooptische Analyse (TOA) Dynamische Differenzkalorimetrie Bei der Dynamischen Differenzkalorimetrie (DDK bzw. DSC) wird der Unterschied der Wärmeströme zwischen einem Proben- und Referenztiegel, welche gleichzeitig demselben Temperaturprogramm unterworfen sind, gemessen. Ein Wärmestrom entspricht einer übertragenen Leistung und wird in W oder mw gemessen. Nimmt die Probe Wärme auf, handelt es sich um eine endotherme Enthalpieänderung. Gibt die Probe Energie ab, spricht man von einer exothermen Enthalpieänderung. Die Peakhöhe ist ein direktes Maß für die Leistungsdifferenz. Die Peakfläche entspricht damit der umgesetzten Energie für die Reaktion. DDK-Messungen liefern Informationen zu thermischen Effekten, charakterisiert durch ihre Enthalpieänderung und ihren Temperaturbereich, wie z.b. Schmelzen, Kristallisieren, Glasübergänge, Fest-Fest- Umwandlungen und chemische Reaktionen. 19

20 Thermogravimetrische Analyse Unter Thermogravimetrischer Analyse (TGA) versteht man die Bestimmung einer Masseänderung, die durch die Erwärmung einer Substanz entsteht. Hierbei wird eine Probe auf einer hochempfindlichen Waage in einem Ofen aufgeheizt und die Masse kontinuierlich gemessen und registriert. Damit werden sämtliche temperaturabhängigen Prozesse in der Probe erfasst, die von einer Masseänderung begleitet sind, wie z.b. Desolvatation, Dehydratation, Oxidation und Zersetzung. Im Diagramm wird auf der Abszisse die Temperatur (oder Zeit) und auf der Ordinate die Masse [%] aufgetragen. Die Anfangsmasse einer Probe entspricht 100 %. Es resultieren stufenförmige Kurven. Die Stufenhöhe ist ein Maß für den umgesetzten Masseanteil. 2. Geräte Perkin Elmer DSC 7 Perkin Elmer TGA 7 3. Aufgabenstellung Aufzeichnung der Thermogramme der getrockneten Produkte aus dem Versuch Vergleich verschiedener Trocknungsmethoden und weiteren von de Assistenz festgelegten Substanzen. Substanzen (Rücksprache!). 4. Protokoll Interpretation der Thermogramme und Vergleich der Substanzen im Hinblick auf ihre thermodynamischen Eigenschaften. 5. Literatur [1] L. Kny, T. Beyrich, B. Göber; Lehrbuch der Arzneimittelkontrolle, 1. Auflage, S

21 V. Zerkleinern und Bestimmung der Partikelgrößenverteilung 1. Einführung Zerkleinern Viele feste Arzneistoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe sind erst nach entsprechender Zerkleinerung zur Weiterverarbeitung geeignet. Zerkleinern bedeutet die Verringerung der Partikelgröße unter Einwirkung von mechanischen Kräften wie Druck, Prall oder Scherung. Partikelbruch entsteht vor allem an solchen Teilen des Materials, die Fehlstellen enthalten. Dies sind z.b. Risse, Hohlräume, Fremdstoffeinschlüsse und Kristallbaufehler. Das Zerkleinern ist ein energetisch aufwendiger Prozess, da sowohl neue Oberflächen geschaffen werden als auch plastische Verformungsvorgänge auftreten. Bestimmung der Partikelgrößenverteilung Für die Charakterisierung von Pulvern oder Granulaten kommt deren Partikelgröße bzw. Partikelgrößenverteilung eine besondere Bedeutung zu. Die Partikelgrößenverteilung kann unterschiedlichen Verteilungen folgen, z.b. Normalverteilung, log-normalverteilung, RRSB-Verteilung und Potenzverteilung. Eine Normalverteilung ist z.b. typisch für Substanzen, die aus einem langsamen Prozess (z.b. Kristallwachstum) entstanden sind. P. Rosin, E. Rammler, K. Sperling und G. Bennet (RRSB) fanden zur Darstellung der Partikelgrößenverteilung von Schüttgütern, die aus mechanischen Zerkleinerungsprozessen hervorgehen, empirisch eine Gleichung: (Die Gleichung gilt streng nur für Produkte nach Hartzerkleinerung in Kugelmühlen). R 100 e d d ' n Darin bedeuten: R = prozentuale Rückstandssumme d = Korngröße d = Körnungsparameter, d.h. diejenige Korngröße, bei welcher der Rückstand 36,8 % beträgt; auch charakteristische Korngröße genannt n = Gleichmäßigkeitszahl, d.h. Steigung der Siebrückstandskurve im RRSB-Netz (= tan des Steigungswinkels ). 21

22 Es gibt zahlreiche Verfahren zur Bestimmung von Partikelgrößenverteilungen. Die Lichtmikroskopie kann zum Einsatz kommen, wenn neben der Partikelgröße auch die Morphologie der Partikel ermittelt werden soll. Weitere Verfahren sind die Siebanalyse und die Laserdiffraktometrie. Bei der Siebanalyse werden Siebe mit zunehmender Maschenweite zu einem Turm übereinander gestellt und mittels eines Elektromagneten in Schwingungen versetzt (Vibrationssieb). Nach einer festgelegten Siebzeit (die in einem Vorversuch ermittelt wird) werden die Rückstände in den einzelnen Sieben gewogen (siehe auch Ph. Eur.). Die Bestimmung erfolgt mit Hilfe verschiedener Siebe (Maschenweite x). Der Rückstand R ist der Masseanteil des Mahlgutes, der auf den Partikelgrößenbereich > x entfällt, der Siebdurchgang D dagegen der Masseanteil, der dem Partikelgrößenbereich < x zukommt. Es gilt: R + D = 100 % Die Laserdiffraktometrie wird auch als Lichtbeugungsanalyse bezeichnet und gehört zu den wichtigsten Methoden zur Bestimmung der Partikelgröße. Mit Hilfe dieser Methode kann fast jedes System (fest, flüssig, halbfest) vermessen werden. Ein weiterer Vorteil ist der große Messbereich - von einigen Nanometern bis hin zu mehreren Millimetern. Ein Laserdiffraktometer besteht aus einer Lichtquelle (Laser), einem Linsensystem (zur Aufweitung des Laserstrahls), der Messzelle, einer Fourierlinse (Bündelung der Strahlung) und einem Detektorsystem. Trifft der Laserstrahl auf ein Partikel in der Messzelle, wird dieser abgelenkt und es kommt zur Beugung. Je nach Partikelgröße kommt es nach Auftreffen des Laserstrahls zu einem Beugungsmuster mit hohen Wellenbergen und engen Abständen (= große Partikel) oder zu kleinen Wellenbergen mit größeren Abständen (= kleine Partikel). Die Wellenfronten werden als Fraunhofersche Beugungsringe, die Abstände als Beugungswinkel bezeichnet. 22

23 2. Geräte Reibschale und Pistill: Planetenkugelmühle (Fritsch Pulverisette 6): Luftstrahlmühle: Lichtmikroskop Fritsch Analysette 3010 Sympatec HELOS/RODOS 3. Aufgabenstellung a) Zerkleinerung von NaCl mit den folgenden Methoden: Mörser und Pistill Zerkleinerungsprinzip: Druck und Reibung Handhabung: Verreibung in Analogie zum Verfahren nach Hahnemann (s. HAB); jeweils 6 min verreiben, 4 min abkratzen (Dauer: 1 h) Kugelmühle Zerkleinerungsprinzip: Schlag und Reibung Die Handhabung und Einwaage ist mit der Assistenz abzusprechen. (Dauer: 30 min) Luftstrahlmühle Zerkleinerungsprinzip: Prall Handhabung: - Presslufthahn öffnen - Druck an Ventilen einstellen - vorderes Ventil: 40 psi entspricht 280 kpa - hinteres Ventil: 60 psi entspricht 430 kpa - Pulver in kleinen Portionen in den Fülltrichter geben, so dass der Trichter stets in gleicher Höhe gefüllt ist - zerkleinertes Pulver aus dem Zyklonabscheider entnehmen (Masse/Zeit siehe Arbeitsblatt) b) Bestimmung der Partikelgrößenverteilung: 1. Optische Mikroskopie Ph.Eur.: Vorgehensweise: eine Spatelspitze Substanz wird auf dem Objektträger in dickflüssiges Paraffin eingebettet Von der Ausgangssubstanz sowie den Produkten aus Reibschale, Kugelmühle und Luftstrahlmühle werden jeweils 100 Partikel gemessen (Ferret scher Durchmesser), die Werte werden notiert (Strichliste ist dem Protokoll beizufügen!) 23

24 Die gemessenen Durchmesser werden jeweils in 6-10 gleich große Klassen (!) eingeteilt (siehe Anlage) und die Partikelgrößenverteilung als Histogramm dargestellt. 2. Bestimmung der Partikelgrößenverteilung durch analytisches Sieben (Ph. Eur.) Die Partikelgrößenverteilung der Ausgangssubstanz wird außerdem durch analytisches Sieben bestimmt. Auf einer Siebmaschine werden die trockenen und sauberen Siebe (mind. 8) nach fallenden Maschenweiten über dem Siebboden angeordnet. Nach Aufgabe von 100,0 g Siebgut wird der Deckel befestigt, die Siebmaschine mit der Wasserwaage ausgerichtet und 5 min auf Stufe 10 gerüttelt. Die Siebfraktionen werden direkt im Sieb gewogen (Tara!). (Genaues Vorgehen s. Ph. Eur.!). Der Siebverlust darf nicht mehr als 5 % betragen. Beim Reinigen darf das Siebgewebe nicht berührt werden. Die Teilchen zwischen den Maschen werden durch Schütteln oder leichtes Klopfen auf den Rand soweit möglich entfernt. Die Siebe werden mittels Druckluft und Wasser gereinigt. Bei Trocknung im Trockenschrank (60 C) müssen die Gummiringe vorher entfernt werden. 3. Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie (Ph. Eur.) Die Partikelgrößenverteilung der Produkte aus Reibschale, Kugelmühle und Luftstrahlmühle wird durch Laserdiffraktometrie bestimmt. 4. Protokoll Es soll ein Vergleich zwischen den Zerkleinerungsarten bzgl. der erhaltenen Partikelgrößen, Streuparameter und Partikelgrößenverteilungen gezogen werden. Die verschiedenen Zerkleinerungsgeräte sind auch bzgl. Zerkleinerungsgrad und Ausbeute zu vergleichen. Diskussion der Ergebnisse (welche Verteilung wurde erwartet, welche gefunden, welche Probleme sind aufgetreten?) Optische Mikroskopie: Histogramme der Partikelgrößenverteilung Siebanalyse: Tabellarische Darstellung: Die Wägeergebnisse und die Siebdaten werden sofort in die Tabelle des Arbeitsblattes eingetragen. Differentielle Massenverteilung: Die Werte für R/ d werden gegen d jeder Fraktion aufgetragen. Rückstandskennlinie = Integrale Massenverteilung: 24

25 Hierzu wird die Rückstandssumme in [%] gegen die entsprechende Maschenweite d aufgetragen. Darstellung im Wahrscheinlichkeitsnetz: Hierzu wird die Rückstandssumme in [%] gegen die entsprechende Maschenweite d im Wahrscheinlichkeitsnetz aufgetragen. Wenn eine Normalverteilung vorliegt, werden x (Mittelwert) und s (Standardabweichung) bestimmt. Darstellung im RRSB-Netz: Wenn eine RRSB-Verteilung vorliegt, werden d (charakteristische Korngröße) und n (Gleichmäßigkeitszahl) bestimmt. Darstellung der Potenzverteilung: Hierzu wird der Logarithmus der Durchgangssumme gegen den Logarithmus des Teilchendurchmessers d aufgetragen. Bestimmung von m (Steigung) und dmax, wenn eine Potenzverteilung vorliegt. Darstellung im log-wahrscheinlichkeitsnetz: Bei einer log-normalverteilung können der geometrische Mittelwert und die geometrische Standardabweichung bestimmt werden. Vergleich des Ergebnisses der Siebanalyse mit dem Ergebnis der mikroskopischen Analyse Laserdiffraktometrie: Verteilungskurven der Produkte Angabe von d10, d50 und d90 Vergleich der Ergebnisse der Laserdiffraktometrie mit dem Ergebnis der mikroskopischen Analyse 5. Literatur [1] Ph.Eur. 7.0 [2] Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Band 2: Methoden, Springer Verlag, Berlin, 1991 [3] P.H. List; Arzneiformenlehre, 5. Auflage, Wiss. Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, 2003 [4] HAB 2007 Anlagen Anlage I: Anlage II: Anlage III: Anlage IV: Mikroskopische Analyse Siebanalyse - tabellarische Darstellung Siebanalyse - RRSB-Netz Siebanalyse - Wahrscheinlichkeitsnetz 25

26 Anlage I: Mikroskopische Analyse Gruppe:... Substanz:... Ch.B.: Ausgangssubstanz Mikroskopische Analyse Vergrößerung:... fach Bereich [µm] Anzahl Bereich [µm] Anzahl 2. Reibschale und Pistill Zerkleinerungsverfahren Einwaage:... Auswaage:... Ausbeute: % Mikroskopische Analyse Vergrößerung:... fach Bereich [µm] Anzahl Bereich [µm] Anzahl Datum:. Unterschrift:. 26

27 3. Kugelmühle (alle Rechnungen sind im Protokoll anzugeben) Prozessbedingungen Mahlbecher Volumen: 250 ml Mahlkugeln Kugeldurchmesser: 1 cm Kugelmaterial: Achat Kugelanzahl: 50 Gesamtvolumen der Kugeln:... Freiraum in Kugelschüttung:... Mahlgut Schüttdichte:... Einwaage:... Füllungsgrad der Mahltrommel: 0,2 Prozess Beginn:... Ende:... Dauer:...[min] Auswaage:... Ausbeute:...[%] Mikroskopische Analyse Vergrößerung:... fach Bereich [µm] Anzahl Bereich [µm] Anzahl Datum:. Unterschrift:. 27

28 4. Luftstrahlmühle Prozessbedingungen Luftdruck vor Einfülltrichter:... Luftdruck vor Rückführung:... Ausbeute:... [%] Mikroskopische Analyse Vergrößerung:... fach Bereich [µm] Anzahl Bereich [µm] Anzahl Datum:. Unterschrift:. 28

29 Anlage II: Siebanalyse Gruppe:... Analysenprobe:.. Ch.B.:... Fraktion Nr. Maschenweite d [mm] Teilrückstand R [g] Teilrückstand R [%]* Rückstand R = R [%]* Durchgang D [%] log D d d [mm] log d R d Siebboden *: [% von der Auswaage] Einwaage:.. [g] Auswaage:.. [g] Siebverlust:.. [%] Gefundene Verteilung: Lageparameter (Benennung + Wert): Streuungsparameter (Benennung + Wert): Maximum der Kornverteilungskurve: Wendepunkt der Rückstandskennlinie:. [mm]. [mm] Datum: Unterschrift:. 29

30 Anlage III: RRSB-Netz 30

31 Anlage IV: Wahrscheinlichkeitsnetz

32 VI. Vergleich verschiedener Granulationsmethoden 1. Einführung Pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe liegen im Allgemeinen als feine Pulver vor. Die Granulation ist ein Prozess der Kornvergrößerung, wobei kleine Partikel größere, permanente Agglomerate bilden, in denen die Originalpartikel noch identifiziert werden können. Die Agglomerate halten zusammen aufgrund von physikalischen Kräften zwischen den Partikeln selbst oder durch Bindemittel, die eine Materialbrücke zwischen den Partikeln bilden. Granulate fließen meist besser als die pulverförmigen Ausgangsstoffe und zeigen typischerweise einen Massenfluss, der für die weitere Verarbeitung z.b. Tablettierung vorteilhaft ist. Auch die Korngrößenverteilung kann in einem weiten Bereich eingestellt werden und an die folgende Verarbeitung angepasst werden. Für eine frei fließende Pulvermischung kann eine Granulierung ebenfalls sinnvoll sein, wenn diese stark zur Entmischung neigt. Granulate können durch Feuchtgranulation, Trockengranulation oder Schmelzgranulation hergestellt werden. In diesem Versuch sollen verschiedene Verfahren der Feuchtgranulation verglichen werden. Mischergranulation (High Shear Granulation) Die Mischergranulation wird meist in Schnellmischern durchgeführt, die mit Rührern das Produkt sehr intensiv mischen. Auf das bewegte Pulverbett wird die Granulierflüssigkeit aufgebracht. Wesentliche Funktionsbestandteile in Mischergranulatoren sind das Rührwerk (Impeller) und der Zerhacker (Chopper), deren Drehzahlen eingestellt werden können. Über die Messung des am Impeller auftretenden Drehmoments kann der Prozess überwacht werden. Würde man nur ein Rührwerk bei der Granulation einsetzen, bestünde das Risiko, dass sich wenige, sehr große Agglomerate bilden. Aus diesem Grund sind diese Granulatoren mit einem hochtourig drehenden Zerhacker ausgerüstet, der solche groben Agglomerate kontinuierlich wieder zerteilt. Das gebildete Granulat ergibt sich somit aus dem Zusammenspiel aufbauender Mechanismen (Agglomeratbildung) und abbauender Mechanismen (Zerteilung durch Zerhacker, Zerbrechen, Abreiben). Nach ausreichender Granulation muss das feuchte Granulat nachbearbeitet werden. Das feuchte Sieben stellt den ersten Nachbehandlungsschritt dar. Dabei werden noch vorhandene, grobe Granulatpartikel zerteilt und eine nachfolgende gleichmäßige Trocknung des Granulates ermöglicht. Rührer 32

33 Wirbelschichtgranulation (Fluid Bed Granulation) Heutzutage ist die Wirbelschichttechnologie oder Fluid Bed Technology in der pharmazeutischen Industrie eines der wichtigsten Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen und beinhaltet Geräte, die zum Trocknen, Mischen, Granulieren und Überziehen angewendet werden. Bei der Granulierung wird durch von unten zuströmende Luft das Gut in Bewegung gebracht und in der Schwebe gehalten, wobei die Art der Bewegung durch verschiedene Einsätze gesteuert werden kann. Auf das bewegte Pulverbett wird durch eine oder mehrere Düsen von oben Granulierflüssigkeit aufgesprüht (Top-Spray-Verfahren) und die Pulverpartikel zu Granulatkörnern agglomeriert. Die Wirbelschichtgranulation wird in drei Prozessphasen durchgeführt. In der Vorwärmphase wird die Pulvermischung durch die Zuluft fluidisiert und angewärmt. Die Granulierphase wird durch das Einsprühen von Granulierflüssigkeit gestartet. In dieser Phase findet der Granulataufbau statt. Nach Erreichen der gewünschten Korngröße wird das Einsprühen von Granulierflüssigkeit beendet und damit die Trocknungsphase eingeleitet. 2. Geräte Bohle-Mini-Granulator BMG Wirbelschichtgerät Solidlab 1 Flügelrührer Magnetrührer Schlauchpumpe 3. Aufgabenstellung Es sollen 3 Granulate durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: 1) Granulation durch Einarbeiten der Granulierflüssigkeit per Hand bis zur Schneeballkonsistenz und anschließender Desagglomeration 2) Mischergranulation 3) Wirbelschichtgranulation 33

34 Herstellung der Granulate Granulat für 250 mg Acetylsalicylsäure-Tabletten (für Versuch VIII) I. Acetylsalicylsäure (kristallin m) 250,0 g Lactose-Monohydrat 75,0 g Kartoffelstärke 150,0 g II. Povidon K 30 Lebensmittelfarbe Gereinigtes Wasser 40,0 g 30 Tr Ad 500,0 g III. Kartoffelstärke 25,0 g Gleitmittel 1* (FST-Komplex) 6,25 g *Herstellung von Gleitmittel 1 (FST-Komplex) Talkum Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil 200) Magnesiumstearat 5,0 g 2,5 g 42,5 g 50,0 g Die Bestandteile von I werden falls nötig einzeln gesiebt/ desagglomeriert. Die Rezepturen I und III werden insgesamt drei Mal hergestellt, die Granulierflüssigkeit II wird einmal für alle drei Granulate hergestellt. 1) Granulierung per Hand Die Pulvermischung I wird ggf. im Turbulamischer gemischt (Rücksprache mit der Assistenz), mit II befeuchtet und bis zur Schneeballkonsistenz durchgeknetet. Hierbei sind Handschuhe und Atemschutz zu tragen. Anschließend wird die Mischung durch ein Sieb mit 1600 m Maschenweite granuliert. Die benötigte Menge an Povidonlösung bis zum Erreichen der Schneeballkonsistenz wird durch Auswaage ermittelt. Das Granulat wird über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 2) Mischergranulation Die Bestandteile von I werden falls nötig einzeln gesiebt/ desagglomeriert und anschließend im Mischergranulator BMG gemischt. Nach einer Vormischzeit wird die in Versuch 1) ermittelte Menge Granulierflüssigkeit auf die Pulvermischung aufgebracht. Das Drehmoment des Rührwerkes wird in sinnvollen Abständen dokumentiert. Nach ausreichender Granulation wird das feuchte Granulat aus dem Granulierer entnommen und durch ein Sieb mit 1600 m Maschenweite granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 34

35 3) Wirbelschichtgranulation (für Versuch X) Der die Wirbelschichteinheit des Hüttlin Kugelcoaters wird betriebsfertig zusammengebaut. Anschließend wird die Pulvermischung mit der in 1) ermittelten Menge Granulierflüssigkeit granuliert. Die Betriebsparameter werden mit der Assistenz abgesprochen und entsprechend durchgeführt. Während des Prozesses sind die Betriebsparameter zu protokollieren, die Sprührate wird mit Hilfe von Stoppuhr und Waage bestimmt. Endkontrolle der Granulate Das Granulat falls nötig durch ein Sieb 2 mm (Sieb 3 DAB 7) desaggregiert und das Fließverhalten, die Restfeuchte sowie der Feinkornanteil des Granulates wird bestimmt (ohne FST!). Die Feuchte des Granulates wird in einem Pulverhygrometer überprüft. Sie soll % betragen. Bei der gemessenen Größe handelt es sich um die relative Luftfeuchtigkeit, die sich in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur über dem Granulat einstellt. Von 100 g Granulat wird der Feinkornanteil mit Sieb 6 (DAB) bestimmt. Dazu wird das Granulat auf das Sieb gegeben, 3 min lang gerüttelt und im Anschluss der Siebdurchgang ausgewogen. Anschließend wird III (äußere Phase mit FST-Komplex) auf das getrocknete Granulat aufgepudert. Es wird nochmals gemischt (ca. 3 min) und wiederum das Fließverhalten geprüft. Anmerkung: Die Granulate dürfen nicht verworfen werden, da sie noch für die Versuche Konventionelle Tablettierung und Rundläufer Tablettierung benötigt werden 4. Protokoll Herstellungsprotokolle In-Prozess-Kontrolle bei der Herstellung des Wirbelschichtgranulates Messung der Prozessparameter während des Granulationsprozesses. Grafische Darstellung Prozessparameter. Auswertung der Endkontrolle gemäß Anlagen, Bewertung des Fließverhaltens nach Ph.Eur und Vergleich (FST-Einfluss) Vergleich der Granulationsverfahren 5. Literatur [1] P. Serno; P. Kleinebudde; K. Knop: Granulieren Grundlagen, Verfahren, Formulierungen; Editio Cantor Verlag (2007) 35

36 Anlagen: Anlage I: Anlage II: Anlage III: Anlage IV: Anlage V: Anlage VI: Anlage VII: Herstellung ASS-Granulat Herstellung Mischergranulat Herstellung Wirbelschichtgranulat In-Prozess-Kontrolle Wirbelschichtgranulat Endkontrolle ASS-Granulat Endkontrolle Mischergranulat Endkontrolle Wirbelschichtgranulat 36

37 Anlage I: Herstellung ASS-Granulat Gruppe:... Ch. B.:... Rohstoffe zur Herstellung des Granulats ohne FST-Komplex Ch. B. Menge [g] Soll Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Berechnete Trockensubstanz: Granulatmasse nach dem Trocknen: r.f.: FST-Komplex Ch. B. Soll Menge [g] Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Masse total: Soll... Ist... Zumischen des FST-Komplexes Mischertyp Mischzeit Datum:... Unterschrift:... 37

38 Anlage II: Herstellung Mischergranulat Gruppe:... Ch. B.:... Rohstoffe zur Herstellung des Granulats ohne FST-Komplex Ch. B. Menge [g] Soll Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Berechnete Trockensubstanz: Granulatmasse nach dem Trocknen: r.f.: FST-Komplex Ch. B. Soll Menge [g] Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Masse total: Soll... Ist... Zumischen des FST-Komplexes Mischertyp Mischzeit Drehmoment [Nm] Vor Agglomeration Nach Agglomeration Datum:... Unterschrift:... 38

39 Anlage III: Herstellung Wirbelschichtgranulat Gruppe:... Ch. B.:... Rohstoffe zur Herstellung des Granulats ohne FST-Komplex Ch. B. Menge [g] Soll Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Berechnete Trockensubstanz: Granulatmasse nach dem Trocknen: r.f.: FST-Komplex Ch. B. Soll Menge [g] Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Masse total: Soll... Ist... Zumischen des FST-Komplexes Mischertyp Mischzeit Datum:... Unterschrift:... 39

40 Anlage IV: In-Prozess-Kontrolle Wirbelschichtgranulat Gruppe:... Ch.B.:... Zeit [min] Phase Zulufttemp. [ C] Zuluftmenge [m³/h] Produkttemp. [ C] Ablufttemp. [ C] Sprührate [g/min] Datum:... Unterschrift:... 40

41 Anlage V: Endkontrolle ASS-Granulat Gruppe:... Relative Feuchte über dem Produkt:...[% r.f.] Feinkornanteil (< 160 µm; Sieb 6 DAB 7):... [%] Schütt- und Stampfvolumen (Ph. Eur.) Bezeichnung Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe m [g] V0 [ml] V10 [ml] V500 [ml] V1250 [ml] V2500 [ml] V10 V500 [ml] m/v0 [g/ml] m/v1250 [g/ml] m/v2500 [g/ml] Hausner-Faktor:... /.. Fließverhalten (Ph.Eur.): Schüttwinkel: t1 [s] t2 [s] t3 [s] t [s] α1 [ ] α2 [ ] α3 [ ] α [ ] Vor FST-Zugabe Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Datum:... Unterschrift:... 41

42 Anlage VI: Endkontrolle Mischergranulat Gruppe:... Relative Feuchte über dem Produkt:...[% r.f.] Feinkornanteil (< 160 µm; Sieb 6 DAB 7):... [%] Schütt- und Stampfvolumen (Ph. Eur.) Bezeichnung Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe m [g] V0 [ml] V10 [ml] V500 [ml] V1250 [ml] V2500 [ml] V10 V500 [ml] m/v0 [g/ml] m/v1250 [g/ml] m/v2500 [g/ml] Hausner-Faktor:... /.. Fließverhalten (Ph.Eur.): Schüttwinkel: t1 [s] t2 [s] t3 [s] t [s] Vor FST-Zugabe Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Nach FST-Zugabe α1 [ ] α2 [ ] α3 [ ] α [ ] Datum:... Unterschrift:... 42

43 Anlage VII: Endkontrolle Wirbelschichtgranulat Gruppe:... Relative Feuchte über dem Produkt:... [% r.f.] Feinkornanteil (< 160 µm; Sieb 6 DAB 7):... [%] Schütt- und Stampfvolumen (Ph. Eur.) Bezeichnung Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe m [g] V0 [ml] V10 [ml] V500 [ml] V1250 [ml] V2500 [ml] V10 V500 [ml] m/v0 [g/ml] m/v1250 [g/ml] m/v2500 [g/ml] Hausner-Faktor:... /.. Fließverhalten (Ph.Eur.): Schüttwinkel: t1 [s] t2 [s] t3 [s] t [s] α1 [ ] α2 [ ] α3 [ ] α [ ] Vor FST-Zugabe Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Datum:... Unterschrift:... 43

44 VII. Herstellung und Prüfung von nicht überzogenen Tabletten 1. Einführung Tabletten sind einzeldosierte feste Arzneiformen, die durch Komprimierung eines konstanten Volumens aus Pulvern oder Granulaten hergestellt werden. Mit einem Anteil von nahezu 50 % an allen Arzneiformen nehmen Tabletten eine besondere Stellung ein. Dies ist durch das vergleichbar einfache Herstellungsverfahren sowie durch die gute Transport- und Lagerfähigkeit (Stabilität) der Tabletten begründet. Für die Tablettierung werden zwei unterschiedliche Typen von Tablettiermaschinen verwendet: Rundläufer- und Exzenterpressen. Bei der konventionellen Tablettierung ist dem Tablettierungsprozess eine Granulierung der Rezepturbestandteile vorgelagert. Die Granulierung dient z.b. dazu, die Fließfähigkeit des Materials zu verbessern. Im Gegensatz dazu wird bei der Direkttablettierung auf die arbeits- und zeitaufwendige Granulierung verzichtet. Dieses Verfahren ist besonders für feuchtigkeits- und wärmeempfindliche Stoffe geeignet, die sich unter den Granulierbedingungen verändern können. Die Rundläuferpresse zeichnet sich durch eine bewegliche Matrize und einen festen Füllschuh aus (siehe Abbildung). Der Matrizentisch trägt im Allgemeinen eine größere Anzahl von Matrizen. Zu jeder Matrize gehören Ober- und Unterstempel. Durch Gleitbahnen werden die Stempel gehoben und gesenkt, so dass sich die Stempel in den einzelnen Arbeitsphasen in verschiedenen Höhen- und Tiefenstellungen befinden. Bei Rundläufern sind in der Regel beide Stempel mit gleichem Druck am Pressvorgang beteiligt. Die Tablettenmasse wird somit von oben und unten zusammengeschoben und zur Tablette geformt. Die Tablettenhärte ist auf diese Weise für die Ober- und Unterseite gleich. 2. Geräte Turbula-Mischer Fette 120i Erweka Bruchfestigkeitstester Freisetzungsapparatur Zerfallstester Friabilitätstester Klimaschrank 44

45 3. Aufgabenstellung Stellen Sie Acetylsalicylsäure-Tabletten (ASS-Menge 250 mg pro Tablette) sowohl durch Direkttablettierung als auch über die konventionelle Tablettierung eines Granulates her. Der Verlauf der Tablettenproduktion wird kontrolliert durch: 1. die Prüfung der Zwischenprodukte Pulvermischung bzw. Granulat 2. In-Prozess-Kontrolle Am nächsten Praktikumstag wird die Endkontrolle der hergestellten Tabletten durchgeführt und deren Qualität beurteilt. Allgemeine Anmerkungen zur Herstellung: Rohstoffe sind, sofern erforderlich, vorher zu sieben. Hierzu wird ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 800 m verwendet (Sieb 4 DAB 7). Mit der Assistenz sind zu vereinbaren: Mischertyp und Mischzeiten sowie Sollwerte für Masse und Bruchfestigkeit. Konventionelle Tablettierung: Es wird Granulat 1) aus Versuch VII tablettiert. Die Arbeitsblätter zur Herstellung und Prüfung des Granulates sind dem Protokoll beizulegen. Direkttablettierung: Acetylsalicylsäure (kristallin) Bindemittel (nach Absprache mit Assisstenz) Kartoffelstärke Aerosil 200 Magnesiumstearat 500,0 g 405,0 g 80,0 g 5,0 g 10,0 g 1000,0g Herstellung Pulvermischung: Alle Bestandteile bis auf Aerosil 200 und Magnesiumstearat werden gemischt (10 min). Arbeiten Sie aufgrund der begrenzten Kapazität der Mischgefäße in 2 Ansätzen a 500 g. Anschließend wird das Fließverhalten der Pulvermischung bestimmt (ohne FST!). Aerosil 200 und Magnesiumstearat werden aufgepudert und die Pulvermischung nochmals gemischt (3 min). Das Fließverhalten wird erneut geprüft (mit FST). 45

46 Produktionskontrolle bei der Tablettierung 1) Rohstoffe und/oder Zwischenprodukte Prüfung Freigabe 2) Ablauf einer Verfahrensstufe In-Prozess-Kontrolle 3) Zwischenprodukt oder Endprodukt (e i n e Charge) Endkontrolle 1) Prüfung der Zwischenprodukte Pulvermischung/ (Granulat): Die Qualität der Zwischenprodukte hat einen großen Einfluss auf den folgenden Verarbeitungsprozess. Für das Tablettieren sind besonders ein gutes Fließvermögen und ein günstiger Quotient Schüttvolumen/Stampfvolumen notwendig. Die ermittelten Daten charakterisieren ein Haufwerk und können zum Überprüfen auf gleichbleibende Qualität verwendet werden. 1. Von 100 g Pulvermischung wird das Fließverhalten (Ph. Eur.) und der Schüttwinkel bestimmt. Die Bestimmung wird nach Untermischen des FST-Komplexes wiederholt. 2. Es wird das Schütt- und Stampfvolumen (Ph. Eur.) bestimmt. Anmerkung: die Prüfung des Zwischenproduktes Granulat erfolgt im Rahmen der Endkontrolle von Versuch VII 46

47 2) In-Prozess-Kontrolle Bei der Tablettierung können zum einen unvermeidbare, zufällige Fehler auftreten, z.b. geringe Schwankungen beim Füllen der Matrize, Lagerspiel der Maschine. Zum anderen können systematische, nicht zufällige Fehler entstehen, die behebbar sind, z.b. Fehler durch Entmischungs- und Verdichtungsvorgänge (vgl. Fließverhalten, Stampfvolumen) bzw. durch Fehleinstellungen der Maschine. Um derartige Fehler frühzeitig zu erfassen, werden im zeitlichen Ablauf des Prozesses Stichproben entnommen und von diesen - Mittelwert x und Standardabweichung s bzw. - Medianwert M und Spannweite R bestimmt. Systematische Fehler werden durch deutlich vom Sollwert abweichendes x bzw. M und/oder durch deutlich vergrößertes s bzw. R offensichtlich. Da die Ermittlung von M und R mit sehr kleinen Stichproben und ohne Rechenaufwand möglich ist, werden die In- Prozess-Kontrollen im Praktikum mit Hilfe dieser Parameter durchgeführt. Medianwert M (Zentralwert) Der Medianwert ist der Wert aus einer Reihe nach Merkmalsausprägung geordneter Daten einer Stichprobe, der ober- und unterhalb die gleiche Anzahl von Messwerten aufweist. Bei symmetrischer Verteilung aller Werte fällt er mit dem arithmetischen Mittelwert x zusammen. Da die Werte einer kleinen Stichprobe nicht immer symmetrisch verteilt sind, ist M bei kleinem n ein ungenauerer Schätzwert für (Mittelwert der Grundgesamtheit) als x. Der Standardfehler des Medianwertes ist um den Faktor π/2 1,25 größer als der des arithmetischen Mittelwertes (siehe L. Sachs, S. 77) Spannweite R Die Spannweite ist die Differenz aus größtem und kleinstem Wert einer Stichprobe. Da R, die mittlere Spannweite aus mehreren Stichproben, in einem mathematischen Zusammenhang steht mit (Standardabweichung der Grundgesamtheit), kann die Schätzung von über R erfolgen. R ist jedoch ein ungenauerer Schätzwert für als s. Deshalb wird bei der Benutzung von R anstelle von s dieser Wert mit einer Proportionalitätskonstanten d2, die vom Umfang der Stichprobe abhängt, multipliziert: R = d2. s für n = 3 ist d2 = 1,69 (siehe Hagers Handbuch, 4. Ausgabe, Band VII A, S. 163) Rm = Spannweite für die Masse [mg] Rbf = Spannweite für die Bruchfestigkeit [N] 47

48 Aufstellung von Regelgrenzen für die Tablettenproduktion Mit Medianwerten und Spannweiten einer Stichprobe lassen sich Regelgrenzen aufstellen. Diese müssen so ausfallen, dass sie größer sind als zufällige Abweichungen des Produktionsprozesses. Bei solchen Abweichungen liegen praktisch alle (99,7 %) Stichprobenmittelwerte x innerhalb der Grenzen. x 3s n x x 3s n Darüber hinaus müssen die Regelgrenzen so eng sein, dass das Produkt mit hoher Wahrscheinlichkeit innerhalb der von der Pharmakopöe geforderten Toleranzgrenzen produziert wird. Die Regelgrenzen für ein Produkt können entweder aus vorhergehenden Chargen übernommen oder für jede Charge neu errechnet werden. Sollen neue Grenzen aufgestellt werden, wird vor Beginn der Produktion ein Teil des Tablettiergutes bei eingestellter Maschine tablettiert. Dabei werden insgesamt Stichproben von ausreichendem Umfang in regelmäßigen Abständen entnommen. Im Praktikum werden 20 Stichproben mit einem Umfang von n = 3 gezogen. Alle Tabletten werden genau gewogen und bei 1 Tablette je Stichprobe die Bruchfestigkeit bestimmt. 1. Bestimmung der Regelgrenzen für den Median der Massen ( M ; M ) Von jeder Stichprobe wird die Spannweite für die Masse (Rm) bestimmt und anschließend eine vorläufige mittlere Spannweite R m berechnet. Mit Hilfe dieser R m errechnet man M und M : m max; m min m max; m min M m max/min m soll f 3 1 n d 2 R m msoll = Sollmasse f = 1,25 Korrekturfaktor zur Erweiterung des Regelintervalls bei Kontrolle mittels M anstelle von x für n = = 1,03 n d 2 = A 2, siehe Hagers Handbuch, 4. Ausgabe, Band VII A, S

49 2. Bestimmung der Regelgrenzen für die Spannweite der Massen Mit Hilfe der vorläufig berechneten mittleren Spannweite R m wird R m max R m max berechnet: R m D 4 Rm max für n = 3 ist D4 = 2,57 D 4 siehe Hagers Handbuch, 4. Ausgabe, Band VII A, S Bestimmung der Regelgrenzen für die Bruchfestigkeit bf ( bfmax ; bfmin) Da jeweils nur 1 Tablette der Stichprobe einem Bruchfestigkeitstest unterworfen werden soll, ergibt sich die Spannweite Rbf aus der Differenz zweier aufeinanderfolgender Messungen (Methode der fortschreitenden Spannweiten): Rbf = /bfi bf i -1/ Aus ca. 20 Werten lässt sich ein R bf berechnen. Damit ergeben sich die Regelgrenzen für den Sollwert der Bruchfestigkeit gemäß: bfmax/min = bfsoll ± 2,66 R bf 2,66 = Faktor für die Regelgrenzen des Einzelwertes bei der Methode der fortschreitenden Spannweiten (siehe Hagers Handbuch, 4. Ausgabe, Band VII A, S. 165) Die Kontrollkarte Auf einer Kontrollkarte stellt sich der Ablauf einer Produktion in Form eines bandartigen Bildes dar. Die Koordinate wird unterteilt im Maß des jeweiligen Qualitätsmerkmals, die Abszisse nach der Zeit. Die Variablen Masse und Bruchfestigkeit werden im Praktikum über Medianwert und Spannweite kontrolliert. Als attributive Größe wird das Aussehen der Tabletten geprüft (Flecken, rauhe Oberflächen, Deckeln o.ä.). Durchführung der In-Prozess-Kontrolle: Zunächst wird die Maschine so eingestellt, dass Tabletten mit Sollmasse und Sollbruchfestigkeit erhalten werden. Wie oben beschrieben werden die Stichproben gezogen, danach wird die Maschine abgestellt. Aus den Stichproben werden die Regelgrenzen errechnet. Der Sollwert und die Grenzen werden verschiedenfarbig in die Kontrollkarte eingezeichnet. Als Maßstab der Ordinate wird für die Kontrollkarten für M und R sinnvollerweise derselbe Maßstab gewählt. Erst wenn die Kontrollkarten vollständig vorbereitet sind, darf die Maschine zur Produktion angestellt werden. 49

50 Der Herstellungsverlauf wird nun anhand der Kontrollkarte überwacht. In der Karte A werden die Massen der 3 Tabletten einer Stichprobe eingetragen (=> Urwertliste); dadurch ergibt sich automatisch eine Kontrolle von m. Die Spannweite wird bestimmt und in die Karte B übertragen. Die Bruchfestigkeit wird in Karte C kontrolliert durch Eintragung des Messwertes von einer Tablette je Stichprobe. Die Beurteilung der attributiven Größen wird in Karte D dokumentiert. Es empfiehlt sich, die Charge fraktioniert aufzufangen. 3) Endkontrolle Die Qualität der hergestellten Tabletten wird in der Endkontrolle überprüft. Im Praktikum wird die Endkontrolle als reine Attributenkontrolle durchgeführt. Im Prüfplan bedeutet: n = Zahl der Tabletten je Stichprobe c = Zahl der maximal zulässigen Fehler Im Endkontrollblatt bedeutet: c = Zahl der aufgetretenen Fehler Soweit nicht anders vorgeschrieben sind die Vorschriften des aktuellen Ph.Eur. zu berücksichtigen! Folgende Prüfungen sind durchzuführen: 1. Prüfung des Aussehens Es werden wahllos n =30 Tabletten entnommen und das Aussehen wie beschrieben geprüft. n = 30; c = 1 2. Prüfung auf Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (Ph. Eur.) Es wird auf Gleichförmigkeit der Masse geprüft. Die Vorschriften und die Toleranzgrenzen werden dem gültigen Arzneibuch entnommen (n = 10). Akzeptanzwert: Der unter dem Punkt Prüfung der Stabilität erhaltene Gehalt an Acetylsalicylsäure in Tablette 1 ist zur Berechnung des Akzeptanzwertes zu verwenden. 3. Prüfung der Friabilität (Ph.Eur.) Die Vorschrift wird dem Arzneibuch entnommen. 4. Prüfung der Bruchfestigkeit (Ph. Eur.) 10 Tabletten werden zur Prüfung der Bruchfestigkeit verwendet. Es darf die für die Tablettensorte vorher festgelegte Mindestbruchfestigkeit (bf min) nicht unterschritten werden. n = 10; c = 0 5. Prüfung des Zerfalls (Ph. Eur.) 50

51 6 Tabletten werden zur Ermittlung der Zerfallszeit verwendet. Die Grenze wird dem Arzneibuch entnommen. n = 6; c = 0 6. Prüfung der Teilbarkeit (Ph. Eur.) Die Vorschrift wird dem Arzneibuch entnommen. 7. Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen (Ph. Eur.) Eine Konventionsmethode zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe aus festen Arzneiformen ist in der Ph.Eur. beschrieben. Im Praktikum soll das Freisetzungsprofil der hergestellten Acetylsalicylsäure-Tabletten bestimmt werden (n = 1). Methode: Drehzahl des Rührers: Lösungsmittel: Probenentnahme: Probenvolumen: Blattrührer 100 UpM Acetatpufferlösung ph 4,5 * (500 ml) 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35 und 45 Minuten 10,0 ml *Acetatpufferlösung ph 4,5: Na-Acetat wasserfrei 29,9 g Eisessig 16,6 ml gereinigtes Wasser ad ,0 ml Die Gehaltsbestimmung erfolgt direkt oder nach geeigneter Verdünnung photometrisch bei λ = 265 nm ( = 0,58. 10³ [l. mol -1. cm -1 ]). Um das Lösungsmittelvolumen konstant zu halten (500 ml), wird jeweils das entnommene Probenvolumen durch frisches Lösungsmittel ersetzt. Die freigesetzte Wirkstoffmenge in % [m/v] wird auf Millimeterpapier gegen die Zeit aufgetragen. Hieraus werden t50% und t90% bestimmt. 4. Protokoll Vergleichen Sie die unterschiedlichen Herstellungsarten. Nennen Sie Vor- und Nachteile dieser Herstellungsarten. Die Auswertung erfolgt auf Basis der Arbeitsblätter. Diskussion der Qualität der hergestellten Tabletten. Graphische Darstellung der Wirkstofffreisetzungsprofile. 5. Literatur 51

52 [1] W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl; Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf, 2002 Anlagen: Anlage I: Herstellung der Pulvermischung Anlage II: Prüfung Pulvermischung Anlage III: Aufstellung der Regelgrenzen - Direkttablettierung Anlage IV: Aufstellung der Regelgrenzen - konventionelle Tablettierung Anlage V: Kontrollkarte - Direkttablettierung Anlage VI: Kontrollkarte - konventionelle Tablettierung Anlage VII: IPK Tablettenproduktion - Direkttablettierung Anlage VIII: IPK Tablettenproduktion konventionelle Tablettierung Anlage IX: Endkontrolle Anlage X: Übersicht Ergebnis Endkontrolle 52

53 Anlage I: Herstellung der Pulvermischung Gruppe:... Ch. B.:... Präparatename:... Ansatz:...Stück Rohstoffe zur Herstellung des Füllgutes ohne FST-Komplex Ch. B. Menge [g] Soll Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Berechnete Trockensubstanz: Granulatmasse nach dem Trocknen: r.f.: FST-Komplex Ch. B. Soll Menge [g] Ist Bemerkungen Gesamtmasse: Masse total: Soll... Ist... Grundmischung Zumischen des FST-Komplexes Mischertyp Mischzeit Datum:... Unterschrift:... 53

54 Anlage II: Prüfung Pulvermischung Gruppe:... Relative Feuchte über dem Produkt:... [% r.f.] Schütt- und Stampfvolumen (Ph. Eur.) Bezeichnung Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe m [g] V0 [ml] V10 [ml] V500 [ml] V1250 [ml] V2500 [ml] V10 V500 [ml] m/v0 [g/ml] m/v1250 [g/ml] m/v2500 [g/ml] Hausner-Faktor:... /.. Fließverhalten (Ph.Eur.): Schüttwinkel: t1 [s] t2 [s] t3 [s] t [s] α1 [ ] α2 [ ] α3 [ ] α [ ] Vor FST-Zugabe Vor FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Nach FST-Zugabe Datum:... Unterschrift:... 54

55 Anlage III: Aufstellung der Regelgrenzen Gruppe: Herstellungsmethode: Direkttablettierung Ch. B.:... m soll =... bf soll =... Stichprobe m Tbl. 1 m Tbl. 2 m Tbl. 3 R m bf R bf R m =. M m max; = R bf =.. R m max =.. Datum:. M m min =. bf max =..... bf min =..... Unterschrift: 55

56 Anlage IV: Aufstellung der Regelgrenzen Gruppe: Herstellungsmethode: konventionelle Tablettierung Ch. B.:... m soll =... bf soll =... Stichprobe m Tbl. 1 m Tbl. 2 m Tbl. 3 R m bf R bf R m =. M m max; = R bf =.. R m max =.. M m min =. bf max =..... bf min =..... Datum:...Unterschrift: 56

57 Anlage V: Kontrollkarte Inprozesskontrolle der Direkttablettierung Präparat Chargennummer Chargenumfang Maschinenbezeichnung Stichprobengröße Stichprobenfrequenz Bemerkungen Unterschrift ausführende Person Unterschrift Verantwortlicher - Tabletten Masse [A] - Spannweite Masse [B] Tabletten- Bruchfestigkeit [C] Farbton Facette Mechanische Verunreinigung Deckeln Kleben Zerfall Raumtemperatur Raumfeuchte [D]

58 Anlage VI: Kontrollkarte Inprozesskontrolle der konventionelle Tablettierung Präparat Chargennummer Chargenumfang Maschinenbezeichnung Stichprobengröße Stichprobenfrequenz Bemerkungen Unterschrift ausführende Person Unterschrift Verantwortlicher - Tabletten Masse [A] - Spannweite Masse [B] Tabletten- Bruchfestigkeit [C] Farbton Facette Mechanische Verunreinigung Deckeln Kleben Zerfall Raumtemperatur Raumfeuchte [D]