AWMF-Register Nr. 174/013 Klasse: S1

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1 publiziert bei: AWMF-Register Nr. 174/013 Klasse: S1 Leitlinienreport zur S1 Leitlinie: Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) in Deutschland. Version 1.0 (Juli 2015) Autoren des Leitlinienreports Prof. Dr. HG Dörr (federführend für die AGS-Leitliniengruppe der DGKED), Dr. biol. hum. Anja Moss (Leitlinienkoordinatorin der DGKED, AWMF-Leitlinienberaterin) Herausgeber Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und diabetologie (DGKED) e.v. Federführende Fachgesellschaft Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und diabetologie (DGKED) e.v. Kontakt Geschäftsstelle der DGKED e.v. Wolfgang Seel Chausseestraße Berlin Tel: 030 / Fax: 030 / w.seel@dgked.de Koordination der Leitlinienentwicklung der DGKED e.v. Frau Dr. Anja Moß AWMF-Leitlinienberaterin Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Interdisziplinäre Adipositasambulanz sklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm Eythstraße Ulm anja.moss@uniklinik-ulm.de Seite 1 von 10

2 Einleitung Weibliche Neugeborene mit einem klassischen Adrenogenitalen Syndrom aufgrund eines angeborenen Defekts der 21-Hydroxylase werden in der Regel mit einer Differenzierungsstörung der äußeren Genitalentwicklung (DSD 46, XX) geboren. Diese Störung kann in der Regel nur operativ korrigiert werden. Die Möglichkeit einer pränatalen Therapie des AGS mittels Dexamethason, um die Vermännlichung des Genitales von Mädchen zu verhindern, wurde erstmals 1984 in der Literatur publiziert. Seitdem wird diese Therapie auch in Deutschland angeboten und durchgeführt, obwohl viele Fragen bislang nicht beantwortet wurden. Die pränatale Therapie des AGS mit Dexamethason ist vor allem Off-label-use und eine experimentelle Therapie. Die an dieser Leitlinie beteiligten Autoren waren sich bei der Erstellung der Leitlinie bewusst, dass diese Leitlinie keine Empfehlung für diese Therapie abgeben kann. Folgende Punkte müssen festgehalten werden: 1. Die Therapie ist experimentell. 2. Es gibt bisher kein standardisiertes Protokoll für die pränatale Therapie und für die Nachsorge der behandelten Frauen und der Kinder in Deutschland. 3. Die Dokumentation der Daten der bisher behandelten Frauen und Kinder ist schlecht. 1. Geltungsbereich und Zweck Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas Die pränatale Therapie des AGS wird seit vielen Jahren in Deutschland praktiziert, obwohl sie experimentell ist. Bisher gibt es nur eine Stellungnahme, die von Pädiatrischen Endokrinologen verfasst wurde. Es gibt keine offizielle Stellungnahme der beteiligten Fachgesellschaften, die diese Therapie und vor allem die Nachsorge der behandelten Patienten regelt. International nehmen die Kommentare zu, die sich gegen diese Therapie, aufgrund von möglichen Nebenwirkungen, aussprechen. Zielorientierung der Leitlinie Diese Leitlinie soll den beteiligten Ärzten als Orientierungshilfe bei der Entscheidung dienen, um betroffene Familien bei der pränatalen Therapie besser beraten zu können. Seite 2 von 10

3 Patientenzielgruppe Geplante Schwangerschaft in Familien mit einem Kind mit klassischem AGS (Index- Fall), bei heterozygoten und homozygoten Genträgern für das klassische AGS und bei compound-heterozygoten Genträgern für das nicht-klassische AGS. Versorgungsbereich Genetik, Gynäkologie, Geburtshilfe, Internistische und Pädiatrische Endokrinologie Anwenderzielgruppe/Adressaten Ärzte/Ärztinnen im niedergelassenen Bereich und in spezialisierten Kliniken 2. Zusammensetzung der Leitliniengruppe Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligte Berufsgruppen Von Professor Dr. Hauffa, dem Präsidenten der Deutschen Gesellschaft für Kinderendokrinologie und - Diabetologie (DGKED) wurden als Vertreter der DGKED initial die beiden Professoren Dörr (Erlangen, federführend) und Binder (Tübingen) benannt und im Juni 2013 folgende Fachgesellschaften mit der Bitte um Mitarbeit bei der Erstellung der S1 Leitlinie angeschrieben: Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)*, Deutsche Gesellschaft für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (DGGG), Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL), Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH) und AG für Kinder- und Jugendgynäkologie e.v. Die Fachgesellschaften haben alle ihre Mitarbeit zugesagt und jeweils mindestens einen Vertreter in die Leitliniengruppe entsandt: - Prof. Dr. Dörr (Erlangen) und Prof. Dr. Binder (Tübingen) für die DGKED und DGKJ - Prof. Dr. Wieacker (Münster) für die GfH - Prof. Dr. Gembruch (Bonn) für die DGGG - Frau PD Dr. Oppelt (Erlangen) für die AG Kinder- und Jugendgynäkologie - Frau PD Dr. Reisch (München) für die DGE Seite 3 von 10

4 - Prof. Dr. Kratzsch (Leipzig) für die DGKL Als AWMF-Leitlinienberaterin stand Frau Dr. biol. hum. Anja Moß aus Ulm für die methodische Betreuung zur Verfügung. * DGKJ-Beteiligung am LL-Erstellungsprozess bis zur finalen Verabschiedung der Leitlinie 3. Methodologische Exaktheit Am wurde die Leitlinie bei der AWMF angemeldet. Mittels der Webbasierten Datenbank Doodle wurden alle Mitglieder der Leitliniengruppe zunächst nach ihren Wünschen bei der Erstellung der Leitlinie befragt. Dabei wurde festgelegt, dass die Professoren Dörr und Binder einen Entwurf der Leitlinie erstellen und diesen Entwurf per an alle Beteiligten verschicken. Dieser Entwurf wurde dann von dem jeweiligen Mitglied der Leitliniengruppe mit der Textverarbeitung Word (Funktion überarbeiten ) korrigiert und kommentiert und wieder nach Erlangen zu Prof. Dörr geschickt. Nach Abstimmung mit Prof. Binder wurden dann in Erlangen alle Textbausteine und Kommentare in den Text eingearbeitet und dieser verbesserte Textentwurf wieder an die Leitliniengruppe verschickt. Der Prozess wurde solange wiederholt, bis Konsens in der Gruppe erreicht wurde. Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftlicher Belege (Evidenzbasierung) Zunächst wurde die Gliederung der S1-Leitlinie wie folgt festgelegt: Definition und Basisinformation Diagnostik (vor einer Schwangerschaft, pränatale Diagnostik) Bisheriges experimentelles Therapiekonzept Betreuung und Überwachung der Schwangerschaft Sicherheit für die Mutter Sicherheit für Fetus und Kind Dexamethason im Tierversuch Bisherige Dokumentation der pränatalen Therapie in Deutschland Ausblick Seite 4 von 10

5 Verwendung existierender Leitlinien zum Thema Beim Leitlinien-Erstellungsprozess wurden die vorhandenen themenrelevanten Leitlinien Nr. 027/022, 027/047 und 078/015 verwendet. Systematische Literaturrecherche (nicht relevant für S1-Leitlinien) Anhand vorgegebener Stichworte, die sich auch nach der Gliederung der Leitlinie orientierten, erfolgte eine systematische Recherche der Literatur in der Datenbank Medline über durch Prof. Dörr (Zeitraum: 1980 bis 2014, Schlagwörter: prenatal, diagnosis, therapy, congenital adrenal hyperplasia, CYP 21A1, fetus, dexamethasone, maternal side effects, fetal side effects, fetal programming, safety). Auswahl und Bewertung der Evidenz (nicht relevant für S1-Leitlinien) Die Auswahl der Evidenz erfolgte initial durch Prof. Dörr und Prof. Binder nach thematischer Relevanz im Konsens mit der Leitliniengruppe. Da es sich um eine S1-Leitlinie handelt, wurde die Evidenz der Arbeiten nicht berücksichtigt bzw. bewertet. Formulierung der Empfehlungen und strukturierte Konsensfindung Der erste Entwurf der S1-Leitlinie wurde Anfang Oktober 2013 erstellt und per an alle Beteiligten verschickt. Die Kommentare und Verbesserungsvorschläge der Leitlinienmitglieder gingen dann bis Dezember 2013 ein und wurden im Text der Leitlinie berücksichtigt. In dem erneuten Anschreiben an die Mitglieder der Leitliniengruppe wurden die strittigen Punkte von Prof. Dörr genau erklärt und kommuniziert und die zweite Version der Leitlinie verschickt (Januar 2014). Dieser Vorgang wurde solange wiederholt bis die letzte Version der Leitlinie (Version 6) von allen Mitgliedern der Leitliniengruppe Anfang April 2014 endgültig akzeptiert wurde. 4. Externe Begutachtung und Verabschiedung Diese Version der S1-Leitlinie wurde 5 Wochen ( ) zur öffentlichen Diskussion im Internet (Webseite der DGKED e.v.) vorgestellt und die Mitglieder der beteiligten Fachgesellschaften informiert. Eingegangene Kommentare wurden von Prof. Dörr gesammelt und der Leitliniengruppe schriftlich zur Seite 5 von 10

6 Stellungnahme vorgelegt. Jeder Kommentar wurde von der Leitliniengruppe bearbeitet und im Konsens wurden Änderungen im Leitlinientext vorgenommen. Alle Kommentierenden wurden über den Umgang mit eingegangenen Kommentaren informiert. Die eingegangenen Kommentare mit den entsprechenden Stellungnahmen der Leitliniengruppe wurden Herrn Prof. Hauffa vorgelegt. Die finale Version der Leitlinie wurde in der Leitliniengruppe im September 2014 konsentiert. Im Anschluss fand die finale Verabschiedung durch die Vorstände der beteiligten Fachgesellschaften/Organisationen statt. Innerhalb dieses Prozesses hat der Vorstand der DGKJ sein Mandat mit folgender Begründung zurückgezogen bzw. der finalen Version der Leitlinie nicht zugestimmt: "der Beitrag wird als sehr gut begründete Studienkonzeption bzw. Stellungnahme der DGKED gewertet und nicht als Leitlinie. Dies betrifft vor allem die Aussagen zu off-label use und experimentellen Therapien". Nach mehreren klärenden Gesprächen konnte weiterhin keine Zustimmung der DGKJ eingeholt werden. Daraufhin wurden die Vorstände der 5 anderen beteiligten Fachgesellschaften über den Sachverhalt informiert und die Wichtigkeit bzw. Notwendigkeit der S1-Handlungsempfehlung in der jetzt erarbeiteten Form hervorgehoben. Die erneute Zustimmung zur Leitlinie und damit Finalisierung, auch ohne die DGKJ, wurde daraufhin abgefragt. Die positiven Rückmeldungen der 5 übrigen Fachgesellschaften gingen bis im Sekretariat der DGKED ein. Die finale Version der Leitlinie wurde am bei der AWMF eingereicht. 5. Redaktionelle Unabhängigkeit Eine Finanzierung der Leitlinie ist nicht erfolgt Vor Erstellung der Leitlinie haben alle Mitglieder der Leitliniengruppe schriftlich potenzielle Interessenkonflikte dargelegt. Bei keinem Mitglied ergab sich hier eine Konfliktsituation (siehe Tabelle 1). 6. Verbreitung und Implementierung Die finale Leitlinienversion wird auf den Internetseiten der DGKED sowie der beteiligten Fachgesellschaften/Organisationen publiziert. Die Leitlinie soll auf den Fachkongressen der beteiligten Fachgesellschaften vorgestellt werden. Des Weiteren ist die Publikation einer Kurzversion in einer Fachzeitschrift geplant. Seite 6 von 10

7 7. Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren Die aktuelle Leitlinie soll ab Datum der Veröffentlichung (Juli 2015) nur 1 Jahr gültig sein und rasch überarbeitet werden. Die Koordination der Überarbeitung unterliegt federführend Herrn Prof. HG Dörr (Erlangen). Dabei sind vor allem die beteiligten Fachgesellschaften aufgefordert, geeignete Vorschläge zu erarbeiten, um die Leitlinie auf ein S2-Niveau zu heben. Kommentare und Änderungsvorschläge zur Leitlinie bitte an: Prof. Dr. HG Dörr Kinder- und Jugendklinik, sklinikum Erlangen, Loschgestr. 15, Erlangen Helmuth-Guenther.Doerr@uk-erlangen.de Seite 7 von 10

8 Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) aktueller Stand: 07/2015 Tabelle 1: Interessenskonflikterklärungen der AGS-Leitliniengruppe Leitlinienkoordinatoren: Prof. Dr. H.-G. Dörr, Prof. Dr. G. Binder Leitlinie: Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) in Deutschland Registernr: 174/003 Die Erklärung betrifft finanzielle und kommerzielle (materielle) sowie psychologische und soziale (immaterielle) Aspekte sowie Interessen der Mitglieder selbst und/oder ihrer persönlichen/ professionellen Partner innerhalb der letzten 3 Jahre. 1 Berater- bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z.b. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 2 Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autorenoder Co-Autorenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 3 Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 4 Eigentümerinteresse an Arzneimitteln/Medizinprodukten (z. B. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz) Prof. Dr. Prof. Dr. Prof. Dr. Prof. Dr. PD Dr. PD Dr. Prof. Dr. Kratzsch Dörr Binder Wieacker Gembruch Oppelt Reisch ja nein nein nein nein nein nein ja nein nein nein ja ja nein ja nein nein nein nein nein ja nein nein nein nein nein nein nein Seite 8 von 10

9 Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) aktueller Stand: 07/ Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft 6 Persönliche Beziehungen zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens Gesundheitswirtschaft 7 Mitglied von in Zusammenhang mit der Leitlinienentwicklung relevanten Fachgesellschaften/Berufsverbänden, Mandatsträger im Rahmen der Leitlinienentwicklung 8 Politische, akademische (z.b. Zugehörigkeit zu bestimmten Schulen ), wissenschaftliche oder persönliche Interessen, die mögliche Konflikte begründen könnten 9 Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre 10 Ergeben sich aus allen oben aufgeführten Punkten nach Ihrer Meinung für Sie oder die ganze Leitliniengruppe bedeutsame Interessenskonflikte? nein nein nein nein nein nein nein nein nein nein nein nein nein nein ja nein ja nein ja ja ja nein nein nein nein nein nein nein Erlangen Tübingen Münster Bonn Erlangen/ selbständig München (LMU) nein nein nein nein nein nein nein Uni Leipzig Seite 9 von 10

10 Erstellungsdatum: 07/2015 Überarbeitung von: Nächste Überprüfung geplant: 07/2016 Die "Leitlinien" der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sind systematisch entwickelte Hilfen für Ärzte zur Entscheidungsfindung in spezifischen Situationen. Sie beruhen auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren und sorgen für mehr Sicherheit in der Medizin, sollen aber auch ökonomische Aspekte berücksichtigen. Die "Leitlinien" sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung. Die AWMF erfasst und publiziert die Leitlinien der Fachgesellschaften mit größtmöglicher Sorgfalt - dennoch kann die AWMF für die Richtigkeit des Inhalts keine Verantwortung übernehmen. Insbesondere bei Dosierungsangaben sind stets die Angaben der Hersteller zu beachten! Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie Autorisiert für elektronische Publikation: AWMF online Seite 10 von 10