Dermatologische Behandlung von Hauttumoren

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1 ETHZ Pharmazeutik 2018 Interessenkonflikte Dermatologische Behandlung von Hauttumoren Prof Dr. med. Werner Kempf Sysderm AG (Vaduz FL): Therapieeinheit für photodynamische Therapie Patent, keine Vermarktung; Mitbegründer und Aktionär Takeda: National Advisory Board Schweiz Product: Adcetris Kempf und Pfaltz Histologische Diagnostik, Zürich Dermatologische Praxis Schaffhauserplatz Zürich Stand März 2018 kempf und pfaltz histologische diagnostik Hautneoplasien «weisser Hautkrebs» Hautneoplasien «schwarzer Hautkrebs»

2 Hauttumoren Zunahme der UV-Licht bedingten Hauttumoren in den letzten 20 Jahren. Epitheliale Tumoren 2% der Bevölkerung 75%: Basalzellkarzinom 25%: Spinozelluläres Karzinom Epitheliale Hautneoplasien - Epidemiologie Tram mit 100 Fahrgästen 10 Fahrgäste mit aktinischen Keratosen 1-2 Fahrgäste mit Basalzellkarzinom 1 Fahrgast mit spinozellulärem Karzinom Präkanzerosen Malignes Melanom Aktinische Keratosen: 40% der > 60 Jährigen 18/ Neuerkrk pro Jahr/CH Lebenszeit-Risiko: 1:70 Weitere Zunahme innerhalb der nächsten Jahre erwartet. Hautpigmentierungstyp (nach Fitzpatrick) Hautkrebs- Risikofaktoren Hautkrebs-Risikofaktoren Sonnenbrände und Solarium Hellhäutige Menschen

3 Spinozelluläres Karzinom - Pathogenese UV B Spinozelluläres Karzinom - Pathogenese UV B Induktion and Aufregulation von Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) p53 Mutationen in Keratinozyten p53 Mutationen in Keratinozyten p53 Funktionsverlust p53 Funktionsverlust Proliferation Antiapoptose Proliferation Antiapoptose Genetische Alterationen Cancer is an evolutionary process driven by gene mutations (Vogelstein & Kinzler Nat Med 2004; 10:789) Epitheliale Hautneoplasien Spektrum der epidermalen Neoplasien («weisser Hautkrebs») Terminologie Nicht-chirurgische Therapien Pathogenese und Implikationen für die Therapie modfiziert nach: Forastiere et al. New Engl J Med 2001; 345:1890

4 Epidermale Neoplasien Aktinische Keratose Intraepithelialen Neoplasien ( Präkanzerosen ) Aktinische / solare Keratose M. Bowen (Carcinoma in situ) Invasive Neoplasien Basalzellkarzinom ( Basaliom ) Spinozelluläres Karzinom ( Spinaliom ) Plattenepithelkarzinom (PEK) Erythematöse hyperkeratotische Läsionen UV-Licht exponierte Areale Gesicht, Handrücken Feldkanzerisierung M. Bowen (Carcinoma in situ) Multifokale Tumorentstehung mit multiplen Tumorzellklonen, welche Leicht divergierende Muster genetischer Alterationen aufweisen Slaugther et al. Clin Cancer Res 1998 Solitäre erythematös-schuppende oder hyperkeratotische Läsion

5 Epitheliale Tumoren Klinik und Histologie Aktinische Keratose Diagnostik à Probeexzision Eindringtiefe 4mm Metastasierungsrisiko 6-20% Präkanzerose (Carcinoma in situ) oder invasiv wachsendes spinozelluläres Karzinom? Frühe Diagnosesicherung (Biopsie!) Aktinische Keratose - Histologie Epitheldysplasie in der basalen Hälfte der Epidermis M. Bowen (Carcinoma in situ) Hochgradige Epitheldysplasie = Carcinoma in situ Gestörte Schichtung der Epidermis, hoher Kernpleomorphie Lymphozytäres Begleitinfiltrat

6 Epitheliale Tumoren Klinik und Histologie Epitheliale Tumoren Klinik und Histologie Eindringtiefe 4mm Metastasierungsrisiko 6-20% Aus: Deutsche Apothekerzeitung Hautbiopsie zur Diagnosesicherung und Ausschluss einer invasiv wachsenden Hautkrebsform Multiple epitheliale Neoplasien bei Organtransplantierten Epitheliale Neoplasien bei Transplantatempfängern Nicht-melanozytäre Hauttumoren (Non melanoma skin cancer) 88% aller Malignome bei OTR Aktinische Keratosen und M. Bowen bei 35% der OTR 5 Jahre nach TPL. Risiko für spinozelluläres Karzinom x erhöht Hartevelt et al Jahre nach TPL: Hautneoplasien bei 45-70% der TE Lokalrezidive und Metastasierung in 10% Euvrard et al Euvrard et al Moloney et al Ausgeprägte Feldkanzerisierung

7 UV-Lichtschutz: UV-Lichtschutz Meiden der Mittagssone (11-16Uhr) schützende Kleidung (inkl. Hut und Sonnenbrille), Sonnenschutzmittel Meiden von Solarien Reduktion der aktinischen Keratosen um 50% innerhalb von 6 Monaten bei konsequentem UV-Lichtschutz! Tumordestruktion Nicht chirurgische Therapie-Optionen bei epithelialen Neoplasien Kryotherapie Photodynamische Therapie Radiotherapie Wachstumsinhibition Retinoide (Keratinozytendifferenzierung) Topische Chemotherapie (5-Fluorouracil) Immunmodulation Imiquimod 5%-Crème Diclofenac-Gel Ulrich C et al; Br Dermatol 2009 Indikation Verfahren Präkanzerosen - Kryotherapie Solitäre oder wenige einzelstehende Läsionen Besprühen mit Flüssig-Stickstoff 2x5 sec M. Bowen (Carcinoma in situ) - Kryotherapie Wirksamkeit Hohe Ansprechraten (67-99%), Rezidivrate: 72% Krawtchenko et al Vorteile Nachteile Schnell, günstig, hohe Ansprechraten Schmerzen, Hypopigmentierungen (Confetti-Haut) Vor Therapie 3 Tage nach Kryotherapie 3 Monate nach Kryotherapie

8 M. Bowen (Carcinoma in situ) - Kryotherapie Präkanzerosen-Therapie: 5-Fluoro-Uracil 5-Fluoro-Uracil (Efudix 5% -Crème) Chemotherapeutikum: Zytotoxische Wirkung Dosierung: 1x pro Tag für 5 Tage 3 Monate nach Kryotherapie Konfetti-Haut Vorteile Applikation durch PatientIn, niedrige Kosten Nachteile Nebenwirkungen, hohe Rezidivrate. bpac.org.nz Ingenolmebutat Hydrophober Diterpen-Ester. Präkanzerosen-Therapie: Ingenolmebutat Kommt im Milchsaft der Garten-Wolfsmilch (Euphorbia peplus) vor. Zytotoxische, entzündungsfördernde und wundheilungsfördernde Eigenschaften. Zulassung als Gel in den USA und EU seit 2012 und in der CH seit 2013: Picato -Gel Dosierung: Präkanzerosen-Therapie: Ingenolmebutat 1 Tube enthält 0,47 g Gel fu r 25 cm2 Behandlungsfläche Gesicht und Kopfhaut: 0,015% 1 x tgl. an 3 konsekutiven Tagen Rumpf und Extremitäten: 0,05% 1 x tgl. an 2 konsekutiven Tagen Kurze Behandlungsdauer Keine Zulassungsbeschränkung bzgl. Immunsuppression Indikation: Aktinische Keratosen (nicht-hyperkeratotische Formen). Aus: Lebwohl M et al. N Engl J Med 2012

9 Präkanzerosen-Therapie: Ingenolmebutat Ansprechraten: Anhaltende vollständige Abheilungsrate: 44-46% (nach 12 Monaten) Anhaltende Reduktionsrate: 87% Lebwohl M et al. N Engl J Med 2012 Lebwohl M et al. JAMA Dermatol 2013 Präkanzerosen-Therapie: Ingenolmebutat Nebenwirkungen: Pusteln, Erosionen, Schwellungen, Schmerzen und Rötungen. Herpes Zoster Anaphylaktische Reaktionen. Cave: Kontakt mit Augen! (Konjunktivitis und Hornhautverätzung) Aus: Lebwohl M et al. N Engl J Med 2012 Dr Neil Shroff April 2015 Fekldkanzerisierung Nicht chirurgische Therapie-Optionen bei epithelialen Neoplasien Feldkanzerisierung 5-Fluorouracil (topische Chemotherapie) Imiquimod 5%-Crème (top. Immunaktivierung) Diclofenac-Gel Photodynamische Therapie Radiotherapie Mehrere epitheliale Hautneoplasien in einer UV-belichteten Körperregion (Stirn, Glatze, Handrücken)

10 Topische Chemotherapie (5 -Fluorouracil) Wirksamkeit Komplette Remission 50% - 96% Rezidivraten bis 55% Nebenwirkungen Schmerzen, Erosionen, Sekretion Potentiell tödliche IA mit Brivudin (Brivex-Tbl.) bei H. zoster Neoplasien und Immunantwort Entzündung unter Epitheldysplasie und peritumoral um invasive Tumoren Antitumorale Immunantwort Natürliche Killer-Zellen Zytotoxische T-Zellen bpac.org.nz Imiquimod 5% (Aldara-Cr) Resiquimod Immmunmodulation Imidazo-Chinoline Imiquimod (Aldara -Crème; Zyklara -Crème) 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo- [4,5-c] chinolin-4-amin Crème gegen Hautkrebs N NH 2 N N CH 3 CH 3

11 Imiquimod 5% - Toll-like Receptor Agonist Imiquimod Toll-like Receptor Agonist -> Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen 2000 IFN TNF IL-1 b IL-6 IL Zytokine pg/ml > Virale Infektionen und Tumoren aus U.R. Hengge, Thieme IFN U/ml Zeit (h) Testerman Mol Cell Biol 1995 Imiquimod und aktinische Keratosen Imiquimod 5% - aktinische Präkanzerose Imiquimod 3x/Wo - 12 Wo CR bei 21/25 (84%) Pat., PR bei 2 (8%), Rezidive: 10% Stockfleth et al. Arch Dermatol 2002 Imiquimod 3x/Wo - 4 Wochen, max. 3 Zyklen CR in 27/33 (82%) Areale Salasche et al. JAAD 2002 Imiquimod 2x/Wo -16 Wochen Multicenter random. doppel-blind plazebo-kontr. Phase III an 436 Pat. CR 45.1%; Erythem bei 18% der Pat. Lebwohl et al. JAAD > Dosierung: 3x / Woche über 8-12 Wochen Erhaltungstherapie: 1x pro Woche aus U.R. Hengge, Thieme 2008

12 Imiquimod Imiquimod - Komplikationen Lokale Reaktionen Häufigste Nw: Erythem bei 70% der Patienten Seltener: Juckreiz, Erosion, Verkrustung Schmerzen bei < 5% der Pat. Aggravation entzündlicher Dermatosen Psoriasis: Lokalreaktion und Dissemination bei vorbestehender Psoriasis Lichen ruber Lin et al. Arch Dermatol 2004 Wu et al. Australas J Dermatol 2004 Systemische Reaktionen (<5% der Pat.) Grippe-artige Symptome Kopfschmerzen (4.4%), Fieber, Nausea Myalgien Arthralgien Imiquimod 5% (Aldara)-Crème bei M. Bowen Präkanzerosen Imiquimod Indikation Aktinische Präkanzerosen, M. Bowen superfizielles Basalzellkarzinom Wirksamkeit Hohe Ansprechraten (70-80%), Rezidivrate: % Vorteile Hohe Ansprechraten Exzellente kosmetische Resultate Keine Schmerzen M. Bowen vor Therapie Nach 1 Woche Imiquimod 3 Monate nach Therapie Nachteile Entzündung, Verkrustung während Therapie (8-12 Wochen) Prinz et al. Transplantation 2004

13 Präkanzerosen Imiquimod 3,75% Imiquimod 3,75% (Zyklara ): 250 mg Crème pro Beutel Präkanzerosen Therapie Diclofenac in Hyaluronsäure-Gel (Solaraze 3%-Gel) Indikation: Wirksamkeit Vorteile Nachteile Aktinische Präkanzerosen Für Flächen > 25 cm 2 : Gesamtes Gesicht oder gesamte Kopfhaut, max. 2 Beutel/Tag 2 Therapiezyklen von jeweils 2 Wochen 1x täglich abends, dazwischen 2 Wochen Pause 6 Wochen gesamte Behandlungsdauer Wie Imiquimod Hohe Ansprechraten Exzellente kosmetische Resultate Keine Schmerzen Entzündungsreaktion Wirkmechanismus: Modulation der chronischen Entzündungsreaktion über COX-1-/COX-2-Inhibition. Induktion von Apoptose und Angiogenese. Dosierung: 2 x pro Tag über 2 3 Monate (Adhärenz!) Ansprechsraten: CR 33-40% (2 Mt.) 50% (3 Mt.) Pirard et al. Arch Dermatol Res 2005 Indikation: Initiale akt. Keratosen Entzündung und Tumor Präkanzerosen-Therapie Entzündung als tumor-propagierender Faktor bei der Progression von aktinischer Keratose zu spinozellulärem Karzinom Berhane et al. Br J Dermatol 2002 Interleukin 1 und 8: Tumorpropagation, Schmerzen Smith et al. Clin Exp Metastasis 1998 Imiquimod ( (Ursprünglicher Hersteller: Spirig Pharma) Toll-like receptor 7 und 8 Agonist -> IL-12 / TNF Wirkmechanismus wie bei Imiquimod. Erhöhte Inzidenz von spinozellulären Karzinomen bei Lichen ruber Euvrard et al % -Crème zur topischen Anwendung Dosierung: 3 x pro Woche über 4 Wochen Ansprechsraten CR 90.3% Keine weiteren Studien und Vermarktung vorgesehen.

14 Präkanzerosen Radiotherapie Indikation Multiple Läsionen bei Feldkanzerisierung Wirksamkeit Hohe Ansprechraten (90-100%), Rezidivrate: % Photodynamische Therapie (PDT) Photosensibilisator Amino-Lävulinsäure (ALA) Methyl-ALA, nanokolloidales ALA Vorteile Nachteile Hohe Ansprechraten, exzellente kosmetische Resultate Zeitaufwand (1-2 x pro Woche, 6 Sitzungen), geringe Verfügbarkeit Aktivierter Photosensibilisator Licht (Energie) 0 2 (Gewebe) Singulett-Sauerstoff -> Photooxidative Reaktionen Topische photodynamische Therapie (PDT) PDT - Nebenwirkungen Photosensibilisator Aminolävulinsäure 3-5 h Porphyrine (PpIX) O - 20 min Belichtung Nebenwirkung Total N (%) Patientenzahl 753 Brennen, Schmerz 534 (71) Erythem 353 (47) Oedem 146 (19) Pruritus 138 (18) Verkrustung 88 (12) Ulzeration 67 (9) Blasenbildung 45 (6) Suppuration 40 (5)

15 Präkanzerose - Therapie Präkanzerose - Therapie UV-Lichtschutz Einzel-Läsionen Kryotherapie Laserabtragung (CO 2 ) 5-Fluoro-Uracil (Efudix -Crème) Feldkanzerisierung Imiquimod (Aldara /Zyklara -Crème) Diclofenac-HA Gel (Solaraze -Crème) Photodynam. Therapie Radiotherapie Aus: Hausarzt Praxis 2018; Vol. 3, Nr. 2, S. 32 Basalzellkarzinom ( Basaliom ) Häufigste invasiv wachsende epitheliale Neoplasie der Haut Unterschiedliche klinische und histologische Formen Solid-noduläres Basalzellkarzinom Knoten mit Teleangiektasien im Randbereich Ulzeration bei längerer Bestandesdauer UV-Licht exponierte Körperregionen Wächst infiltrativ und destruierend Metastasierung extrem selten (nur bei sehr grossen Tumoren)

16 Noduläres Basalzellkarzinom Therapie-Optionen bei Basalzellkarzinom Destruktion Chirurgie Radiotherapie Photodynamische Therapie Inhibition des Wachstums Nodulärer Aufbau Basaloide Tumorzellen Immunmodulation Palisadenartig angeordnete Zellkerne in der Peripherie Spaltbildung zwischen Tumorepithel und Tumorstroma Superfizielles Basalzellkarzinom (Rumpfhautbasaliom) Superfizielles Basalzellkarzinom Jüngere Patienten, Stamm > Gesicht Erythematöses, hypopigmentiertes oder teils hyperpigmentierte Plaque Langsames Wachstum Klinisch als Ekzem, Psoriasis oder Mykose imponierend und oft fehlinterpretiert. Kleinere Tumorzapfen hängen an der Epidermis

17 Imiquimod und Basalzellkarzinom Multiple oberflächliche Basalzellkarzinome - Imiquimod Oberflächliches Basalzellkarzinom (DM< 2cm) Dosierung: 1x/Tag - 5 Tage für 6 Wochen (US, D) Behandlungsdauer: 16 Wochen Applikation: 1x täglich Vor Therapie nach 1 Woche nach 9 Wochen Imiquimod und superfizielles Basalzellkarzinom Genetische Alterationen bei Basalzellkarzinom Imiquimod 2-3 x /Woche - 6 Wochen 3x /Wo: CR 76% - 87% Sterry et al. Br J Derm 2002 Persistierende Aktivation von Hedgehog Signaling: Proliferation von Basalzellkarzinomen (Hutchin et al. Genes Dev 2005; 19: 214) Imiquimod 1x/Tag 5-7 Tage/Woche - 6 Wochen Random. Phase III-Studie CR: 82% - 93% Rezidivfrei nach 1 Jahr Geisse et al. JAAD 2004 Placebo CR: 6-19%!!

18 Basalzellkarzinom - Vismodegib Basalzellkarzinom - Therapien Superfiziell Solid-nodulär Szirrhös Ulcus rodens Vismodegib: SMO Inhibitor Ansprechraten: 43% - 60% bei lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom 33-50% bei metastasierendem Basalzellkarzinom Mittlere Ansprechdauer: 7.6 Monate Imiquimod Kryotherapie 5-FU (Efudix) PDT Exzision Exzision Radiotherapie PDT Mikrographisch kontrollierte Exzision Radiotherapie Vismodegib (Radiotherapie) aus: Chang et al. JAMA Dermatol 2013 Basalzellkarzinom - Histologie Tumorform solid-nodulär, szirrhös, superfiziell Tumorausdehnung bis oberes/mittleres/tieferes Korium Tumordicke wichtig für Behandlung Spinozelluläres Karzinom (Plattenepithelkarzinom der Haut) Zweithäufigste invasive epitheliale Hautneoplasie Lokalisationen: Glatze, Stirn, Ohren, Lippen, Handrücken Progression aus Präkanzerosen (aktinische Keratosen, Ca in situ) Metastasierungspotential Histologischer Befund Szirrhöses Basalzellkarzinom, bis ins mittlere Korium reichend Tumordicke: 1.6 mm Die Exzisionslinien verlaufen auf einer Seite und basal durch die Läsion

19 Squamöse Differenzierung mit variabler Verhornung Spinozelluläres Karzinom (Plattenepithelkarzinom der Haut) Spinozelluläres Karzinom - Prognosefaktoren Differenzierungsgrad Gut > mässig > wenig differenziert Tumordicke Metastasierungsrate < 2mm 0% 2-5 mm 6% > 5mm 20% Extrakutan 25-40% Weitere Faktoren Lokalisation: Ohren, Lippen Immunsuppression Bestrahlte Haut Spinozelluläres Karzinom - Befundung Spinozelluläres Karzinom - Pathogenese Histologischer Befund: Differenzierungsgrad, Invasionstiefe, Tumordicke (mm) Mässig differenziertes Carcinoma spinocellulare, bis ins tiefere Korium reichend, Tumordicke: 1.9 mm UV B Induktion and Aufregulation von Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) p53 Mutationen in Keratinozyten p53 Funktionsverlust Proliferation Antiapoptose

20 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Cetuximab (Erbitux ) Chimärer murine-humanisierter Antikörper Kompetitive Inhibition von EGFR Therapieoptionen bei epithelialen Tumoren Aktinische Keratose M. Bowen Basalzellkarzinom superfiziell Tumordicke < 1mm Spinozell. Karzinom Basalzellkarzinom (szirrhös) Indikation Inoperables rezdiv. or metastas. spinozelluläres Karzinom in Kombination mit Radiotherapie PDT Imiquimod Exzision Radiotherapie Kryotherapie Lasertherapie Efudix Radiotherapie aus: Bauman et al. Arch Dermatol 2007 Hauttumoren Beratung bezüglich UV-Lichtschutz-Präparaten Bei Vorstufen («Präkanzerosen») stehen zahlreiche topische Therapieformen zur Verfugung. Instruktion durch ÄrztIn und ApothekerIn von zentraler Bedeutung. Knotige Hauttumoren und pigmentierte Hauttumoren sollten immer dermatologisch und bioptisch abgeklärt werden. Weitere massive Zunahme innerhalb der nächsten Jahre erwartet. -> Aufklärung dringend nötig. M.C. Escher Cubic space division 1952

21 Malignes Melanom - Erkennung ABCDE - Regel A: Asymmetrie B: Begrenzung unscharf C: Colorierung (Farbe) unregelmässig D: Durchmesser > 5 mm E: Erhaben oder rasch entstanden

22 Sonnenlicht und Hautkrebs ein zweischneidiges Schwert? Behandlung von Hauttumoren - Teamwork Vitamin D3 produced by skin exposure to UVR inhibits murine basal cell carcinoma carcinogenesis Makarova A et al. J Invest Dermatol 2017 Aus: Dermatologica Helvetica 2018 Dank Dermatologische Praxis am Schaffhauserplatz Dr. Natascha Kettelhack Dr. Sonja Ostheeren-Michaelis Dr. Romano Kasper Dr. Barbara Nüesch Apotheke Schaffhauserplatz Dr. Th. Kappeler und Team