Lernziele. Molekulargenetik I

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1 Molekulargenetik I Lernziele Nach dem Seminar können Sie o Vererbungsmodi vorwärts (Entwurf eines plausiblen Stammbaums zum bekannten Erbmodus) und rückwärts anwenden (wahrscheinlichsten Erbmodus aus vorgegebenem Stammbaum ableiten); o Sonderfälle / Begriffe bei Mendelschen Erbmodi durch je einen Stammbaum illustrieren; o a priori Wahrscheinlichkeiten (Heterozygotenfrequenz, Wiederholungsrisiko für Erkrankung) bei monogenen Erkrankungen an gegebenen Stammbäumen errechnen.

2 Molekulargenetik I Humangenetik beschäftigt sich mit genetischen Erkrankungen Seltene Erkrankungen = Häufigkeit 1/2000 oder weniger seltene Erkrankungen betreffen 6-8% in der EU 80% mit genetischer Ursache Beisp.: Seltene neuromuskuläre und neurodegenerative Erkrankungen betreffen Menschen in der EU

3 Vererbung o monogene Vererbung / Mendel-Erbgänge - Erbgänge verursacht durch Mutationen in einem Gen - durch Mutationen entstehen verschiedene Varianten eines Gens Allele - normale Phänotypen (= Normvarianten/Polymorphismen) - pathologische Phänotypen (= Erbkrankheiten) o digene Vererbung / Modifier-Gene o mitochondriale Vererbung o multifaktorielle Erkrankungen Risikofaktoren Diabetes

4 Stammbaumnomenklatur 1 2 männliches Individuum weibliches Individuum Geschlecht unbekannt Paar Eltern und Kinder Geschwister arabisch nummeriert dizygote Zwillinge monozygote Zwillinge + + Verwandtenehe gesunde Individuen betroffene Individuen Totgeburt heterozygote Anlageträger (autosomal rezessiv) Konduktorin (X-chromosomal rezessiv) Proband/Indexpatient verstorbene Individuen

5 Begrifflichkeiten o gonosomale Vererbung o autosomale Vererbung autosomale Gene liegen paarweise vor homozygoter Zustand identische Allele an einem Genlocus heterozygoter Zustand verschiedene Allele an einem Genlocus hemizygoter Zustand nur ein Allel vorhanden (Bsp.:X-Chromosom ) dominante Vererbung Heterozygote: betroffen `gain-of-function `Haploinsuffizienz rezessive Vererbung Heterozygote: nicht betroffen `loss-of-function

6 Vererbungsmodi 4865 autosomale Erbgänge gonosomale Erbgänge autosomal dominant Marfan Syndrom Chorea Huntington autosomal rezessiv Cystische Fibrose Spinale Muskelatrophie X-chromosomal rezessiv Rot-Grün-Blindheit/Schwäche Muskeldystrophie Duchenne/Becker X-chromosomal dominant Rett Syndrom Ornithin-Transkarbamylase-Defekt Y-chromosomal Oligospermie männliche Infertilität Omim Statistics; 30. April 2018

7 Vererbungsmodi autosomal dominanter Erbgang o eine betroffene Person hat i.d.r. ein betroffenes Elternteil / unter den Nachkommen merkmalsfreier Personen tritt das Merkmal nicht auf o keine Bevorzugung eines bestimmten Geschlechts o Wiederholungsrisiko: Nachkommen von Betroffenen haben ein a priori Erkrankungsrisiko von 50% heterozygote Träger sind Merkmalsträger Autosomal dominante Erkrankungen einige Beispiele: Marfan-Syndrom - Neurofibromatose - Myotone Dystrophie - Polyzystische Nierenerkrankung bei Erwachsenen Retinoblastom - Osteogenesis Imperfecta - Achondroplasie - Chorea Huntington - Arthrogrypose

8 Vererbungsmodi Wiederholungsrisiko autosomal dominanter Erbgang Aa aa Aa Aa Aa aa Aa aa 50% der Nachkommen heterozygot erkrankt 50% der Nachkommen homozygot gesund 75% AA aa Aa aa 25% der Nachkommen homozygot erkrankt 50% der Nachkommen heterozygot erkrankt 25% der Nachkommen homozygot gesund

9 Vererbungsmodi homozygote Träger sind Merkmalsträger autosomal rezessiver Erbgang o eine betroffene Person hat i.d.r. nicht betroffene Eltern o beide Eltern sind i.d.r. heterozygote Anlageträger o keine Bevorzugung eines bestimmten Geschlechts o Wiederholungsrisiko der Eltern für weitere betroffene Nachkommen beträgt 25% Autosomal rezessive Erkrankungen einige Beispiele: Mukoviszidose Spinale Muskelatrophie Phenylketonurie Sichelzellanämien Zystinurie Mukopolysaccharidose Nephrotisches Syndrom Hyperoxalurie Mikrozephalie -

10 Vererbungsmodi Wiederholungsrisiko autosomal rezessiver Erbgang Aa Aa aa aa AA aa Aa aa 25% der Nachkommen homozygot gesund 50% der Nachkommen heterozygot gesund 25% der Nachkommen homozygot erkrankt 75% aa aa aa aa 50% der Nachkommen homozygot erkrankt 50% der Nachkommen heterozygot gesund Pseudodominanz

11 Vererbungsmodi Konsanguinität erhöht das Risiko für rezessive Erkrankungen Mutation 1 in Gen 1 Mutation 2 in Gen 1 homozygot Mutation/en compound heterozygot

12 Vererbungsmodi X-chromosomal rezessiver Erbgang o keine Vater-Sohn Transmission o Mütter sind meist asymptomatische Konduktorinnen - nicht zufällige X-Inaktivierung, Mosaik - homozygote Frauen o vorwiegend Männer betroffen Blaschko-Linien X-chr. Hautkrankheit hemizygote sind Merkmalsträger X-chromosomal rezessive Erkrankungen einige Beispiele: Hämophilie Muskeldystrophie Typ Duchenne / Typ Becker Rot-Grün-Blindheit Fragiles X-Syndrom

13 Vererbungsmodi Wiederholungsrisiko X-chromosomal rezessiver Erbgang YX XX YX XX YX XX YX XX 50% der Söhne hemizygot erkrankt 50% der Söhne hemizygot gesund 50% der Töchter gesunde Konduktorinnen 50% der Töchter homozygot gesund YX XX YX XX 100% der Söhne hemizygot gesund 100% der Töchter gesunde Konduktorinnen

14 Vererbungsmodi X-chromosomal dominanter Erbgang o betroffene Väter: - alle Söhne gesund - alle Töchter betroffen o betroffene Mütter: - geschlechtsunabhängiges a priori Erkrankungsrisiko von 50% hemizygote und heterozygote sind Merkmalsträger X-chromosomal dominante Erkrankungen einige Beispiele: Alport Syndrom Rett Syndrom

15 Vererbungsmodi Wiederholungsrisiko X-chromosomal dominanter Erbgang YX XX YX XX YX XX YX XX 50% der Söhne hemizygot erkrankt 50% der Töchter heterozygot erkrankt YX XX YX XX 100% der Söhne hemizygot gesund 100% der Töchter heterozygot erkrankt

16 Sonderfälle Begriffe

17 Sonderfälle / Begriffe reduzierte Penetranz Anteil in % mit dem sich ein Gendefekt phänotypisch manifestiert / autosomal dominanter Vererbung können Generationen übersprungen werden / sichere Träger einer Mutation zeigen keine klinischen Symptome - Ursachen: modifizierende Effekte anderer Gene / Umweltfaktoren trotz

18 Sonderfälle / Begriffe Mutation in Gen 1 Mutation in Gen 2 X X genetische Heterogenität ein Phänotyp bzw. eine Erbkrankheit kann durch Mutationen in unterschiedlichen Genen verursacht werden (AD, AR, X-chr.) - Taubheit (>100 Gene), Osteogenesis imperfecta (17 Gene), Mukopolysaccharidosen

19 Sonderfälle / Begriffe Pleiotropie Manifestation einer Erbkrankheit in vielen Organen des Körpers / vielfältige Merkmalsausprägung Beispiel: Marfan Syndrom (FBN1) - generalisierter Bindegewebsdefekt - Skelettveränderungen - kardiovaskuläre Veränderungen - Augensymptome normal Marfan Syndrom normal

20 Sonderfälle / Begriffe variable Expressivität variable phänotypische Manifestation trotz identischer Mutation / Träger einer Mutation (selbst in der gleichen Familie) können unterschiedlich schwer betroffen sein Beispiel: Syndactylie Typ I (2q34-q36) - anatomische Fehlbildung der Körperglieder Verwachsung 3./4. Finger & 2./3. Zehe Unterschied zur Penetranz: Penetranz Merkmalsausprägung: Ja/Nein v. Expressivität Individueller Grad der Merkmalsausprägung eines penetranten Allels

21 Sonderfälle / Begriffe genetische Variabilität Mutationen in ein und demselben Gen verursachen unterschiedliche Phänotypen FGFR3 D1 Beispiele: - Tanatophore Dysplasie FGF D2 FGF extrazelluläre Domäne - Achondroplasie - Kraniosynostose D3 transmembrane Domäne TK1 TK2 TK1 TK2 intrazelluläre Domäne

22 Übung 1

23 Übung 1 Aufgabe 1 A Antwort:

24 Übung 1 Aufgabe 1 B Antwort:

25 Übung 1 Aufgabe 1 C Antwort:

26 Übung 1 Aufgabe 1 D Antwort:

27 Übung 1 Aufgabe 1 E Antwort:

28 Übung 1 Aufgabe 1 F Antwort:

29 Übung 1 Aufgabe 1 G Antwort:

30 Übung 1 Aufgabe 1 H Antwort:

31 Übung 1 Aufgabe 1 I Antwort:

32 Übung 1 Aufgabe 2 Wie hoch ist das Wiederholungsrisiko einer X-chromosomal rezessiv erblichen Erkrankung unter den Nachkommen einer homozygot betroffenen Frau und einem gesunden Mann? hemizygot kranke sowie normale Söhne und ebenso heterozygot gesunde sowie homozygot gesunde Töchter treten in einem Verhältnis von 1:1 auf alle Söhne sind hemizygot krank und alle Töchter sind heterozygot gesund 100% der Söhne und Töchter sind betroffen alle Söhne sind hemizygot gesund und alle Töchter sind heterozygot gesund

33 Übung 1 Aufgabe 3 Welche Aussagen treffen zu? Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang liegt das a priori Erkrankungsrisiko der Nachkommen von gesunden Eltern bei 50 % Ein X-chromosomaler Erbgang kann ausgeschlossen werden, wenn eine Erkrankung vom Vater auf den Sohn übertragen wird Ein X-chromosomaler Erbgang kann ausgeschlossen werden, wenn Töchter eines erkrankten Vaters erkranken Unter Heterogenität versteht man, dass gleiche oder ähnliche Krankheitsbilder durch Mutationen in verschiedenen Genen hervorgerufen werden können Unter Heterogenität versteht man, dass bei monogenen Erbkrankheiten ein Symptom bei mehreren Betroffenen einer Familie unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann Bei Compound-Heterozygotie liegen unterschiedliche Mutationen auf den beiden Allelen eines Gens vor

34 Übung 1 Aufgabe 4 Unter Pleiotropie versteht man, dass: ein Gen auf unterschiedliche Merkmale einwirken kann bei monogenen Erbkrankheiten ein Symptom bei mehreren Betroffenen einer Familie unterschiedlich ausgeprägt sein kann Mutationen in ein und demselben Gen unterschiedliche Phänotypen verursachen können

35 Übung 1 Aufgabe 5 Welche Erkrankungen sind keine multifaktoriellen Erkrankungen? Chorea Huntington Spinale Muskelatrophie Rot-Grün Blindheit Diabetes Mellitus Hypertonie Klumpfuss Marfan Syndrom Muskeldystrophie Typ Duchenne/Becker Syndactylie Typ I Schizophrenie Metabolisches Syndrom

36 Begriffe Inzidenz Anzahl der Neuerkrankungsfälle einer bestimmten Erkrankung innerhalb eines bestimmten Zeitraumes Beispiel SMA: etwa 90 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland (Inzidenz: bsp. SMA 1/5000 Neugeborene) Prävalenz Anzahl der Fälle einer bestimmten Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt Beispiel SMA: derzeit etwa 2000 in Deutschland

37 a priori Wiederholungsrisiken bei monogenen Erkrankungen

38 Hardy-Weinberg-Regel.. Cystische Fibrose Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass er ebenfalls CF-Anlageträger ist? Hardy-Weinberg-Gesetz...beschreibt die Verteilung von Erbmerkmalen in einer Population Erbmerkmal = Anlageträgerschaft

39 Hardy-Weinberg-Regel Grundannahme: intaktes CFTR-Gen: A defektes CFTR-Gen: a A und a zusammen: 100% 1. Allel A oder a 2. Allel A oder a p + q = 1 p = Wahrscheinlichkeit von A q = Wahrscheinlichkeit von a p + q = 1 AA oder Aa/aA oder aa p² 2 *(pq) q² p² + 2pq + q² = 1 (pq-formel) Inzidenz: 1/2500

40 Hardy-Weinberg-Regel p² >> Wahrscheinlichkeit AA >> homozygot gesund q² >> Wahrscheinlichkeit aa >> erkrankt 1/2500 für CF 2pq >> Wahrscheinlichkeit Aa >> heterozygot, Anlageträger p + q = 1 1] q² = 1/2.500 q = 1/2.500 q = 1/50 2] p + q = 1 p = 1- q p = 1 1/50 p = 49/50 3] Anlageträger: 2pq 2 x 49/50 x 1/50 = 98/2500 = ~ 1/25 Ergebnis: Die Heterozygotenfrequenz beträgt 1/25

41 Wiederholungsrisiko Cystische Fibrose - autosomal rezessiv - Heterozygotenfrequenz 1:25? 1 x 1/2 x 1 x 1/2 = 25% Heterozygotenrisiko Elternteil 1 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 1 betroffenes Allel an das Kind vererbt Heterozygotenrisiko Elternteil 2 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 2 betroffenes Allel an das Kind vererbt

42 Wiederholungsrisiko Spinale Muskelatrophie Typ III - autosomal rezessiv - Heterozygotenfrequenz 1:50? 1 x 1 x 1/50 x 1/2 = 1/100 = 1% Heterozygotenrisiko Elternteil 1 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 1 betroffenes Allel an das Kind vererbt Heterozygotenrisiko Elternteil 2 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 2 betroffenes Allel an das Kind vererbt

43 Wiederholungsrisiko Aa Aa Heterozygotenwahrscheinlichkeit? X AA aa Aa aa 2/3

44 Wiederholungsrisiko Cystische Fibrose - autosomal rezessiv - Heterozygotenfrequenz 1:25 Heterozygotentest 2/3 x 1/2 x 1/25 x 1/2 = 1/150?? 1 x 1/2 x 1/25 x 1/2 = 1/100 Heterozygotenrisiko Elternteil 1 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 1 betroffenes Allel an das Kind vererbt Heterozygotenrisiko Elternteil 2 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 2 betroffenes Allel an das Kind vererbt

45 Wiederholungsrisiko Spinale Muskelatrophie Typ I - autosomal rezessiv - Heterozygotenfrequenz 1:50? 1/3 x 1/2 x 1/50 x 1/2 = 1/600 Anlageträger? 2/3 x 1/2 = 2/6 = 1/3 Heterozygotenrisiko Elternteil 1 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 1 betroffenes Allel an das Kind vererbt Heterozygotenrisiko Elternteil 2 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 2 betroffenes Allel an das Kind vererbt

46 Wiederholungsrisiko Cystische Fibrose - autosomal rezessiv - Heterozygotenfrequenz 1:25? 1/2 x 1/2 x 1/25 x 1/2 = 1/200 Heterozygotenrisiko Elternteil 1 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 1 betroffenes Allel an das Kind vererbt Heterozygotenrisiko Elternteil 2 Wahrscheinlichkeit, dass Elternteil 2 betroffenes Allel an das Kind vererbt

47 Wiederholungsrisiko? autosomal dominant 50%

48 Großeltern 1/2 Großeltern 1/2 Übung 2 Eltern 1 Index Onkel 1/2 Heterozygotenwahrscheinlichkeiten für Verwandte eines homozygoten Kranken mit autosomal rezessiven Erbgang Schwester 2/3 Cousine 1/4 Nichte 1/3 Sohn 1 Großneffe 1/6 Enkelin 1/2

49 Übung 2 Aufgabe 1 Die Inzidenz der Tay-Sachs-Erkrankung beträgt bei Ashkenasi-Juden 1:2000. Wie hoch ist die Heterozygotenfrequenz? p² >> Wahrscheinlichkeit AA >> homozygot gesund q² >> Wahrscheinlichkeit aa >> 2pq >>.. >> p + q = 1 1] q² =. q = 1/ q = ~.. 2] p + q = 1 p = 1.. p = 3] Anlageträger: 2pq 2 x x. =.. =.. Ergebnis: Die Heterozygotenfrequenz beträgt.

50 Übung 2 Aufgabe 2 Frau X (II:3) und Herr Y (II:4) haben Kinderwunsch. Herr Y ist an einer GJB2-assoziierten autosomal-rezessiv erblichen Taubheit erkrankt. Eine ebenfalls an Taubheit erkrankte Nichte (III:1) von Frau X ist Trägerin einer homozygoten Mutation im GJB2-Gen. Die Eltern der Nichte sind molekulargenetisch gesicherte Anlageträger. Frau X wurde bisher nicht getestet. Wie hoch ist das a priori Wiederholungsrisiko für GJB2-assoziierte Taubheit bei einem Kind von Frau X und Herrn Y? I:1 I:2 I:3 I:4 II:1 II:2 II:3 II:5 II:4 II:6 III:1? Antwort:

51 Übung 2 Aufgabe 3 Frau X und Herr Y haben Kinderwunsch. Herr Y ist gesicherter Anlageträger für die Cystische Fibrose (CF). Frau X wurde bisher nicht getestet. A. Wie hoch ist das a priori Wiederholungsrisiko ein betroffenes Kind zu bekommen, wenn die Heterozygotenfrequenz der Erkrankung bei 1:25 liegt? B. Ein späterer Heterozygotentest bei Frau X ergibt ein auffälliges Ergebnis. Wie hoch wäre das a posteriori Wiederholungsrisiko für ein von einer CF betroffenes Kind? Antwort: A. B.

52 Übung 2 Aufgabe 4 Ein gesunder 30jähriger Mann hat einen 20jährigen Bruder mit spinaler Muskelatrophie. Wie hoch ist sein Risiko heterozygoter Anlageträger zu sein? 1/4 1/3 2/3 1 1/2