Vorgelegt von: Andrea Stomps, geb. Przybylla geb. am in Görlitz

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. M. Zygmunt) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Die Wertigkeit der Duktoskopie im Erkennen von intraduktalen Befunden bei pathologischer Mamillensekretion im Vergleich mit der Standarddiagnostik: Auswertung der deutschen Multicenterstudie Inaugural Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2015 Vorgelegt von: Andrea Stomps, geb. Przybylla geb. am in Görlitz

2 Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Ralf Ohlinger 2. Gutachter: Priv.-Doz. Dr. med. Marc Thill Ort, Raum: Universitätsklinikum Greifswald, Seminarraum N0.03 Tag der Disputation:

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Tabellenverzeichnis ii Abbildungverzeichnis iii 1. Einleitung Mamillensekretion Zielstellung 3 2. Patientenkollektiv, Material und Methoden Patientenkollektiv Methoden Bildgebende Verfahren Zytologische Untersuchungen Endoskopische Milchgangsdarstellung und Milchgangsexstirpation Histopathologische Untersuchung Datenerfassung Statistik Methodenkritik Ergebnisse Allgemeine Ergebnisse Ergebnisse der einzelnen diagnostischen Verfahren Ergebnisse der Mammasonografie Ergebnisse der Mammografie Ergebnisse des MRT Ergebnisse der Galaktografie Ergebnisse des Mamillenabstrichs Ergebnisse der Spülzytologie Ergebnisse der Duktoskopie Zusammenfassung der Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Quellenverzeichnis I 6.1 Literaturverzeichnis I 6.2 Bildquellen XI 7. Abkürzungsverzeichnis XII Anhang XIV Eidesstattliche Erklärung XIV Danksagung XV Publikation XVI i

4 Tabellenverzeichnis Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Verschlüsselung der Daten Tabelle 2 Vierfeldertafel Tabelle 3 Patientinnenanzahl je Klinik Tabelle 4 Allgemeine Ergebnisse Tabelle 5 Absonderung/ Farbe und Konsistenz der Sekretion Tabelle 6 Übersicht der Anzahl der durchgeführten Untersuchungen Tabelle 7 Übersicht der histologischen Befunde Tabelle 8 Vierfeldertafel Mammasonografie Tabelle 9 Zusammenfassung der Auswertung der Mammasonografie (in %) Tabelle 10 Viefeldertafel Mammografie Tabelle 11 Zusammenfassung der Auswertung der Mammografie (in %) Tabelle 12 Vierfeldertafel Mamma-MRT Tabelle 13 Zusammenfassung der Auswertung der Mamma-MRT (in %) Tabelle 14 Vierfeldertafel Galaktografie Tabelle 15 Zusammenfassung der Auswertung der Galaktografie (in %) Tabelle 16 Vierfeldertafel Mamillenabstrich Tabelle 17 Zusammenfassung der Auswertung des Mamillenabstrichs (in %) Tabelle 18 Vierfeldertafel Spülzytologie Tabelle 19 Zusammenfassung der Auswertung der Spülzytologie (in %) Tabelle 20 Vierfeldertafel Duktoskopie Tabelle 21 Zusammenfassung der Auswertung der Duktoskopie (in %) Tabelle 22 Zusammenfassung aller Verfahren (%) ii

5 Abbildungsverzeichnis Abbildungverzeichnis Abbildung 1 Duktoskop der Firma Karl Storz [a]... 2 Abbildung 2 Duktoskopie [b]... 4 Abbildung 3 Überblick über das Studiendesign... 6 Abbildung 4 Dilatatoren Storz zum Aufdehnen des Milchganges [c] Abbildung 5 Darstellung der Patientinnenzahlen (n) Abbildung 6 Duktoskopischer Befund eines DCIS [d] Abbildung 7 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der Mammasonografie Abbildung 8 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der Mammografie Abbildung 9 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der MRT Abbildung 10 Befunde der Galaktografie Abbildung 11 Befunde des Mamillenabstrichs Abbildung 12 Befunde der Spülzytologie Abbildung 13 Duktoskopischer Befund eines Papilloms [e] Abbildung 14 Sensitivität Abbildung 15 Spezifität Abbildung 16 Effizienz Abbildung 17 PPV (in %) Abbildung 18 NPV (in %) iii

6 Kapitel 1: Einleitung 1. Einleitung 1.1 Mamillensekretion Ein häufig assoziiertes Symptom bei Erkankungen der weiblichen Brust stellt die unklare Mamillensekretion dar [1]. Sie gilt als dritthäufigste Ursache bei Frauen für das Aufsuchen eines Arztes [2; 3]. Man unterscheidet zwischen pathologischer und physiologisch bedingter Mamillensekretion. Zu den physiologischen Ursachen zählen unter anderem Stillen und Schwangerschaft. Auch Medikamente können eine Mamillensekretion hervorrufen, beispielsweise Neuroleptika, orale Kontrazeptiva, Opiate und Psychopharmaka [1; 4]. Als pathologische Mamillensekretion bezeichnet man die spontane, unilaterale und aus einem oder mehreren Gängen austretende Sekretion [4; 5]. Diese ist häufig das einzige Zeichen für eine Brusterkrankung [6]. Sowohl benigne als auch maligne Prozesse der Mamma können mit Sekretion einhergehen. Häufige Pathologien bei Mamillensekretion sind u.a. duktale Ektasie, periduktale Mastitis, Adenome, intraduktale Papillome, Papillomatosis und Karzinome [2; 7; 8]. Bei den benignen Veränderungen ist besonders das Papillom, welches in ca. 50% der Fälle mit einer Sekretion assoziiert wird, von Bedeutung. Es kann mit einer Wahrscheinlichkeit von 5-17% maligne entarten [9; 10; 11]. Jedoch zeigen auch maligne Brusttumoren in 0,5-12% der Fälle eine Sekretion. Hierbei sei das duktale Carcinoma in situ (DCIS) und das invasiv duktale Karzinom (IDC) zu erwähnen [1; 4]. Man geht davon aus, dass 85% der prämalignen und malignen Veränderungen der Brust vom Epithelialgewebe der Milchgänge ausgehen [12; 13; 14; 15]. Deshalb ist eine genaue Diagnostik der Milchgänge, insbesondere die minimal-invasive Diagnostik, von zunehmender Bedeutung. Die bisherige bildgebende und zytologische Diagnostik zeigte nur eine indirekte Darstellung der Milchgänge. Es kann keine Aussage getroffen werden, welcher Milchgang betroffen ist [16]. 1

7 Kapitel 1: Einleitung Die beste direkte Darstellung der Milchgänge stellt die Duktoskopie dar. Aufgrund des Fehlens einer diagnostischen Möglichkeit sowie dem Verlangen nach einer direkten Darstellung und Biopsiemöglichkeit von intraduktalen Läsionen, welche eine Mamillensekretion hervorrufen, führten zur Entwicklung der Duktoskopie. Nach initialer blinder intraduktaler Biopsie wurden schließlich entsprechende Endoskope entwickelt [17]. Eine ultraschallgestützte Milchgangsdarstellung wurde erstmalig von Teboul 1988 beschrieben [18]. Dieser nutzte ein 1,7 mm starres Duktoskop und Ultraschall, um die duktalen Räume zu untersuchen entwickelte Okazaki die endoskopische Darstellung der Milchgänge weiter [19]. Das Duktoskop ist ein Instrument, welches die Darstellung von Abnormalitäten und polypoiden Läsionen, wie Papillome, innerhalb des Milchgangsystems mittels Zugang über die Brustwarze zeigt, um Mamillensekretion zu evaluieren [17]. Die Duktoskopie ermöglicht das Erkennen von intraluminalem Wachstum bis zu 1/100 mm. Damit ist diese Auflösung jeder anderen bildgebenden Diagnostik weit überlegen [20; 21]. Abbildung 1 Duktoskop der Firma Karl Storz [a] 2

8 Kapitel 1: Einleitung Im Gegensatz zu den initalen starren Duktoskopen mit einem Durchmesser von mehr als 1,5 mm ermöglicht es die heutige Technologie fiberoptische Duktoskope mit kleinerem Durchmesser (0,55-1,1 mm) zu benutzen. Die optischen Instrumente erreichen eine höhere Auflösung und es wurden Arbeitskanäle entwickelt [22; 23]. Die initiale Indikation der Duktoskopie bestand darin, spontane blutige Mamillensekretion zu untersuchen. Aktuell nutzt man dieses Verfahren jedoch auch für die Evaluation von spontaner Mamillensekretion als ein Instrument der Brustkrebsrisikoeinschätzung, zur Untersuchung atypischer Spülzytologie und für die Abgrenzung der operativen Resektion von DCIS und invasivem Krebs [20; 21]. Anhand der Duktoskopie, als direkte Darstellung der Milchgänge, ist es möglich intraduktale Neubildungen der weiblichen Brust direkt zu visualisieren und aufgrund intraduktaler Gangverlegungen auch intraduktale Veränderungen zu detektieren. Durch die endoskopischen Befunde können ebenfalls Aussagen über die histologische Diagnose gestellt werden [24; 25; 26]. Zudem ist es durch die Weiterentwicklung der Duktoskope mittlerweile auch möglich über einen Arbeitskanal unter Sicht Gewebeproben für diagnostische Zwecke zu gewinnen [27; 28; 29; 30]. Somit erhält die Duktoskopie einen wichtigen Stellenwert zur Minimierung der unnötigen offenen Biopsien [31; 32]. 1.2 Zielstellung Das Ziel dieser Multicenterstudie war es herauszufinden, inwieweit die Duktoskopie, im Vergleich zu den Standarddiagnostiken (Mammografie, Mammasonografie, Mamma-MRT, Galaktografie, Spülzytologie und Mamillenabstrich), in der Lage ist, intraduktale Auffälligkeiten bei sekretorischen Brusterkrankungen zu detektieren. Die Frage sollte geklärt werden, ob eine Verbesserung der Effizienz bei sekretorischen Erkrankungen im Erkrennen von intraduktalen Auffälligkeiten durch die Duktoskopie erreicht werden kann. Die Beurteilung der Duktoskopie im Erkennen von Malignität oder Benignität der vorliegenden Befunde war nicht Bestandteil dieser Dissertation. 3

9 Kapitel 1: Einleitung Für jede der durchgeführten Untersuchungstechniken wurde sowohl die Sensitivität, Spezifität und Effizienz berechnet. Diese wurden miteinander sowie mit dem jetzigen Stand der Literatur verglichen und bewertet. Zudem sollte untersucht werden, ob die Anzahl von präoperativen Untersuchungen bei Mamillensekretion, bei gleicher oder besserer diagnostischer Aussagekraft, vermindert werden kann. Als weiteres Ziel diese Studie wurde versucht, mögliche und sinnvolle Kombinationen der einzelnen Verfahren zu finden, um eine Steigerung der Sensitivität, Spezifität und Effizienz zu erreichen. Abbildung 2 Duktoskopie [b] 4

10 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden 2. Patientenkollektiv, Material und Methoden 2.1 Patientenkollektiv Zwischen September 2006 und Mai 2009 erhielten insgesamt 214 Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion eine endoskopische Darstellung der Milchgänge (Duktoskopie) in Allgemeinanästhesie mit anschließender selektiver Milchgangsexstirpation. Die Daten wurden im Rahmen einer Multicenterstudie erfasst, an der deutschlandweit sieben Kliniken beteiligt waren. In die Studie wurden Patientinnen mit einem Mindestalter von 18 Jahren eingeschlossen, die eine einoder beidseitige, spontan oder auf Druck bestehende Mamillensekretion hatten. Die Farbe variierte von rötlich bis farbig, die Beschaffenheit von klar bis milchig. Zunächst erfolgte jedoch der Ausschluss extramammärer Ursachen der Sekretion (Medikamente, hormonell bedingt, Prolaktinom). Vor der Aufnahme in die Studie erhielten die Patientinnen von ihrem behandelnden Arzt eine umfassende Aufklärung bezüglich der Studie, den Verlauf, den Risiken sowie den Komplikationen der einzelnen Verfahren, insbesondere der Duktoskopie sowie der Milchgangsexstirpation. Die Zustimmung der Patientinnen erfolgte schriftlich im Rahmen einer Einwilligungserklärung. Seitens der Ethikkommission der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald bestanden keine Einwände gegen die Studie. Zu der präoperativen Diagnostik zählte die Mammasonografie, die Mammografie, das Mamma-MRT, die Galaktografie, der Mamillenabstrich und die Spülzytologie, wobei jedoch nicht bei allen Patientinnen jedes Verfahren zur Anwendung kam. Bei Patientinnen mit beidseitiger Mamillensekretion wurde nur eine Brust pro Patientin in die Studie eingeschlossen und zwar diejenige, welche in der Standarduntersuchung und/oder der Duktoskopie intraduktale Auffälligkeiten zeigte. 5

11 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Alle Patientinnen erhielten eine Milchgangsexstirpation (Duktektomie) im Anschluss an die Duktoskopie, so dass die Ergebnisse der präoperativen Diagnostik sowie der Duktoskopie mit dem histologischen Resultat verglichen werden konnten. Abbildung 3 Überblick über das Studiendesign 6

12 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden 2.2 Methoden Bildgebende Verfahren Mammografie Die Mammografie kann okkulte Läsionen, besonders jedoch suspekte Mikrokalzifizierungen entlang der Milchgänge detektieren. Die Untersuchung erfolgte in Weichteilstrahltechnik mit kv im 45 schrägen und im kraniokaudalen Strahlengang. Für die Mammografie wurden folgende Techniken benutzt: Mammomat 3 und Mammomat Nova 3000 (Siemens, Deutschland); MammoDiagnost DR (Phillips, Niederlande); Senograph DMR (GE Healthcare, USA); Picker SureView (Cleveland, USA); Planmed Sophie (Finnland); Hologic Selenia. Die mammografischen Ergebnisse wurden anhand des Breast Imaging Reporting und Data Systems (BI-RADS) klassifiziert [33] Mammasonografie Ergänzend kann zur Mammografie die Sonografie bei Mamillensekretion eingesetzt werden. Hierbei können verschiedene Ursachen der Sekretion dargestellt werden, z.b. solide und zystische Tumoren sowie entsprechende Folgen, z.b. Gangektasien. Die Mammasonografie wurde von einem in der Mammasonografie geschulten Untersucher (mindestens DEGUM I) durchgeführt und nach den BI-RADS-analogen DEGUM Kriterien eingeteilt [34]. 7

13 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Nachfolgende Sonografiegeräte wurden in der Multicenterstudie verwendet: Hitachi EUB 6000 (Tokyo, Japan mit 7,5/10 MHz und 5/7,5/10 MHz Linearschallkopf; Hitachi EUB 8500 (Tokyo, Japan) mit 7,5/13 MHz und 7,5/10 MHz Linearschallkopf; Diasonics Prisma (Sontron, Österreich) mit 10 MHz Linearschallkopf; IU 22 und HD 11 (Phillips, Deutschland) mit 12 MHz; HDI 5000 (Phillips, USA) mit 5/12 MHz mit MHz; LOGIQ E9 und LOGIQ 7 PRO (GE Healthcare, USA); 730 Expert SP10-16 und 730 Expert (Voluson, Deutschland) mit 12-13MHz; Aplio 80 XG (Toshiba, Japan) MRT Die Befunde der Mamma-Magnetresonanztomografie (MRT) wurden auch hier anhand der BI-RADS-Klassifikation [35] von einem Facharzt für Radiologie ausgewertet. Unter den verwendeten Geräten fanden sich unter anderem: MRT Symphonie, 1,5 Tesla (Siemens, Deutschland) mit Kontrastmittel Omniscan Achieva, 1,5 Tesla (Phillips, Deutschland) mit Gadovist Magnetom Sonata und Magnetom Avanto (Siemens, Deutschland) mit Magnevist und Omniscan Intera Achieva, 1,5 Tesla (Phillips, Deutschland) mit Magnevist Galaktografie Bei der Galaktografie (Duktografie) lässt sich das kontrastreiche Milchgangssystem in einer Mammografieaufnahme darstellen. Dazu wird zunächst eine Mamillensekretion provoziert, um anschließend den Milchgang mit einer dünnen Kanüle zu sondieren und mit wasserlöslichem Kontrastmittel aufzufüllen. 8

14 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Die Beurteilung erfolgte zwischen unauffälligem Gangsystem und V.a. intraduktale Raumforderung. Zeigte sich keine ausreichende Gangauffüllung, wurde die Untersuchung als nicht auswertbar betrachtet. Die verschiedenen Kliniken nutzen folgende Produkte: Angiotech (Medical Device, USA) mit Kontrastmittel Solutrast 250 oder Optiray 300; LORAD (Selenia, Deutschland) mit Ultravist 300 oder Ivovist Zytologische Untersuchungen Mamillenabstrich Der Mamillenabstrich dient der zytologischen Untersuchung. Nach Desinfektion der Mamille und Areola wurde durch leichten Druck auf die Mamille von der sezernierenden Seite Flüssigkeit exprimiert. Dieses Sekret wurde direkt auf einem Objektträger abgestrichen, luftgetrocknet und unfixiert zur zytologischen Unetrsuchung in die Pathologie versandt. Die Einteilung der Befunde erfolgte nach unauffällig, Papillom und Karzinom. Zeigten sich keine zellulären Bestandteile, wurde die Untersuchung nicht gewertet Spülzytologie Die Spülzytologie (Duktallavage) stellt eine Möglichkeit zur intraoperativen Zytologiegewinnung dar. Während der Duktoskopie wurde über den dilatierten Milchgang ein intravenöser Katheter eingeführt, die Nadel entfernt und physiologische Kochsalzlösung instilliert. Dadurch erfolgte eine Spülung des Milchganges und das gewonnene Sekret konnte über einen gesonderten Arbeitskanal abgesaugt werden. Auch dieses Sekret wurde an die Pathologie zur weiteren Auswertung übersandt. Die Einteilung der Befunde erfolgte analog zum Mamillenabstrich. 9

15 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Endoskopische Milchgangsdarstellung und Milchgangsexstirpation Die Duktoskopie wurde in Allgemeinanästhesie durchgeführt und ein Endoskop der Firma Karl Storz GmbH&Co.KG, Tuttlingen, Deutschland mit einer 0,9 mm im Durchmesser messenden 0-Grad-Optik verwendet. Nach provozierter Sekretion durch kontinuierlichen Druck auf die Areola erfolgte die Aufdehnung des betreffenden Milchganges mittels Hegarstiften. Unter Hydrodilatation mit NaCl, welches über einen Arbeitskanal des Duktoskopes appliziert wurde, konnten die Milchgänge endoskopisch untersucht werden. Im Anschluss an die Duktoskopie wurde, unter Belassen des Duktoskopes oder nach intraduktaler Drahtmarkierung, die selektive offene Exstirpation des betreffenden Milchganges durchgeführt. Abbildung 4 Dilatatoren Storz zum Aufdehnen des Milchganges [c] Histopathologische Untersuchung Nach der offenen Biopsie wurden die Präparate fadenmarkiert, so dass histopathologische Lokalisationsangaben ermöglicht werden konnten. Diese Präparate gingen zur Aufarbeitung in die Pathologie. Sie wurden lamelliert und in Stufenschnitten mittels HE- sowie einer Goldner- oder v. Gieson-Färbung untersucht. Immunhistochemische Marker, die bestimmt wurden, waren Estrogen/Progesteronrezeptoren, MIB-1, CK 5-14, E-Cadherin, sma und S

16 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Datenerfassung Die Auswertung der Daten erfolgte prospektiv. Die Daten der Patientinnen, die klinischen Untersuchungsbefunde, Merkmale der Sekretion sowie das histologische Ergebnis und mögliche familiäre Belastungen wurden erfasst. Diese Daten wurden letztendlich in einer Excel-Tabelle eingetragen und, wie in nachfolgender Tabelle (Tab. 1) sichtbar, verschlüsselt. Tabelle 1 Verschlüsselung der Daten Merkmal /Methode Verschlüsselung Seite der Sekretion Links Rechts Absonderung der Sekretion Intermittierend spontan einige Tropfen Nur auf Druck Spontane Sekretion mehrere dl/tag Konsistenz der Sekretion Wässrig Dickflüssig Familienanamnese Positiv Negativ Unbekannt Auffällig Unauf- Nicht Mammografie (BI-RADS fällig (BI- durch- II-V) RADS I) geführt Auffällig (BI-RADS II-V) RADS I) Nicht Mammasonografie Unauffällig (BI- durchgeführt Auffällig Unauf- Nicht Mamma-MRT (BI-RADS fällig (BI- durch- II-V) RADS I) geführt 11

17 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Merkmal /Methode Verschlüsselung Galaktografie Unauffälliges Gangsystem V.a. intraduktale Raumforderung Keine ausreichende Auffüllung Nicht durchgeführt Mamillenabstrich Unauffällige Milchgangsepithelien Auffällig (Papillom, Karzinom) Nicht Keine zellulären Bestandteile durchgeführt Spülzytologie Unauffällige Milchgangsepithelien Auffällig (Papillom, Karzinom) Nicht Keine zellulären Bestandteile durchgeführt Mit Läsion Duktoskopie Ohne Läsion (polypös erhaben, flach erhaben) Anzahl der Läsionen Einfach Multipel Farbe der Läsion Weiss Gelb Rot Oberfläche der Läsion Glatt Zerklüftet 12

18 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Merkmal /Methode Verschlüsselung Ja Nein Vorhandensein atypischer Gefäße Histologisches Ergebnis Benigne Papillom ADH DCIS Invasives duktales Karzinom Statistik Alle Daten wurden im Modul ODS mimi dokumentiert. Dazu füllte jede Klinik einen Untersuchungsbogen des Programms ODS mimi digital aus. Im Anschluss erfolgte der Versand der Daten an die Firma Asthenis GmbH per oder auf einer Daten-CD. Als Referenzkriterium diente die histopathologische Untersuchung. Anhand dieses Standards erfolgte die Berechnung der Sensitivitäten, Spezifitäten sowie der Effizienzen der einzelnen Verfahren, unabhängig von der Dignität des Milchgangsepithels. Mit der Sensitivität werden die richtig erkannten Kranken und mittels Spezifität die richtig erkannten Gesunden erfasst. Die Effizienz bezeichnet die Anzahl der richtigen Resultate an der Gesamtzahl aller Resultate. Sie entspricht der diagnostischen Aussagekraft der jeweiligen Methode. Zur Auswertung der diagnostischen Methoden wurde die Vierfeldertafel zur Berechnung von Sensitivität, Spezifität und Effizienz verwendet. Ein histologisch unauffälliges Milchgangsepithel wurde als gesund bezeichnet, alle histopathologischen Abweichungen als krank. 13

19 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Hierbei ergeben sich folgende Möglichkeiten: a: richtig positiv (rp): der durch die diagnostische Methode als intraduktal auffällig beschriebene Befund bestätigt sich als solcher histologisch. b: falsch positiv (fp): der durch die diagnostische Methode als intraduktal auffällig beschriebene Befund erweist sich histologisch als unauffälliges Milchgangsepithel. c: richtig negativ (rn): der durch die diagnostische Methode als intraduktal unauffällig beschriebene Befund bestätigt sich histologisch. d: falsch negativ (fn): der durch die diagnostische Methode als intraduktal unauffällig beschriebene Befund erweist sich histologisch als auffälliges Milchgangsepithel (Tab. 2). Tabelle 2 Vierfeldertafel Histologisches Ergebnis Krank Gesund Σ Krank a: rp b: fp a+b = Vorhersage krank Gesund c: fn d: rn c+d = Vorhersage gesund Σ a+c = kranke Befunde b+d = gesunde Befunde a+b+c+d = Gesamtzahl der Untersuchten Die Sensitivität berechnet sich aus der Anzahl richtig positiver (rp) dividiert durch die Gesamtzahl der kranken Befunde (rp+fn). Die Spezifität erhält man, indem man die Anzahl richtig negativer (rn) durch die Gesamtzahl gesunder Befunde (fp+rn) dividiert. 14

20 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Die Gesamtzahl richtig Vorhergesagter (rp+rn) dividert durch die Gesamtzahl der Untersuchten (rp+rn+fp+fn) ergibt die Effizienz. Die Duktoskopie wurde gegenüber den Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Es wurde das Statistikprogramm IBM SPSS Statistics, Version 19.0 zur Auswertung verwendet. 2.3 Methodenkritik Nicht bei allen Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion konnten in der Multicenterstudie die einzelnen diagnostischen Verfahren durchgeführt werden, so dass es zu unterschiedlichen Fallzahlen je Untersuchung kam. Als Gründe hierfür sind unter anderem die Nichtdurchführbarkeit durch fehlende Auffüllung der Milchgänge mit Kontrastmittel, fehlende provozierte Sekretion, Schmerzen oder Ablehnung der Untersuchung durch die Patientin, anzuführen. Diese Ursachen beziehen sich speziell auf die Galaktografie und wurden im digitalen Untersuchungsbogen dokumentiert. Die genauen Gründe für die unterschiedlichen Fallzahlen der Sonografie, Mammografie, Mamma-MRT, Spülzytologie und Mamillenabstriche wurden nicht dokumentiert und sind daher nicht genau eruierbar. Aber auch hier kommen, insbesondere beim Mamma-MRT, Gründe wie Ablehnung der Untersuchung durch die Patientin und mögliche Kontraindikationen als Ursachen in Betracht. Diverse Nichteinhaltungen der Einschlusskriterien, wie Duktoskopien vor dem Studienbeginn oder fehlende Milchgangsexstirpationen führten zu einer erneuten Reduktion der Fallzahlen. Trotz Überprüfungen gelangten diese Datensätze in die definitive Datenauswertung. Erst nach Beendigung der Studie erfolgte eine erneute Prüfung auf Gültigkeit. 15

21 Kapitel 2: Patientenkollektiv, Material und Methoden Wäre eine vorzeitige Überprüfung erfolgt, so hätte die Studie verlängert und ebenfalls geprüft werden können. Die erforderliche Patientinnenanzahl von 300 wäre erreicht worden und man hätte ermöglichen können, dass alle Patientinnen alle diagnostischen Verfahren erhalten. Die damit verbundenen unterschiedlichen Fallzahlen könnten das Ergebnis der einzelnen Verfahren verfälschen. Es wäre also möglich, dass die Sensitivität und Spezifität der einzelnen Verfahren, exklusive der Duktoskopie, höher oder niedriger sind, da Patientinnen, die eine auffällige Histologie hatten, möglicherweise durch die einzelnen diagnostischen Verfahren nicht untersucht wurden. 16

22 Kapitel 3:Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse Für die Multicenterstudie wurden 310 Frauen untersucht. 49 Frauen konnten wegen einer bereits vor dem offiziellen Studienbeginn im September 2006 durchgeführten Duktoskopie nicht eingeschlossen werden. 261 Frauen wurden letztlich in die Studie eingeschlossen. In 47 Fällen mussten die Frauen aus der Studie ausgeschlossen werden. Bei 23 Patientinnen wurde eine Duktoskopie ohne nachfolgende Milchgangsexstirpation durchgeführt. Bei 7 Duktoskopien kam es zu einer Via falsa, bei 1 Duktoskopie war kein Milchgang auffindbar und bei 2 weiteren der Milchgang nicht weit genug einsehbar, so dass es zu einem vorzeitigen Abbruch kam. Damit galten diese als nicht durchgeführt. Bei 1 Frau war keine Sekretion intraoperativ provozierbar. Bei 10 Frauen erfolgte eine Milchgangsexstirpation ohne vorangegangene Duktoskopie. Zudem kam es bei 3 Patientinnen zu einer doppelten Dateneingabe. Insgesamt konnte in der Multicenterstudie die Duktoskopie in 214 Fällen erfolgreich durchgeführt, d.h. der Milchgang erfolgreich dargestellt werden. In keinem der Fälle kam es zu postoperativen Komplikationen wie Wundinfektion und Nachblutungen. Folgende Kliniken beteiligten sich mit unterschiedlicher Patientinnenanzahl an dieser Studie: Greifswald 66 (30,8%), Tübingen 46 (21,5%), Jena 23 (10,7%), Erkelenz 9 (4,2%), München 27 (12,6%), Cuxhaven 12 (5,6%) und Berlin 31 (14,5%) (Tab. 3). 17

23 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 3 Patientinnenanzahl je Klinik Klinik Patientinnenanzahl in % Greifswald 30,8 Tübingen 21,5 Berlin 14,5 München 12,6 Jena 10,7 Cuxhaven 5,6 Erkelenz 4,2 Abbildung 5 Darstellung der Patientinnenzahlen (n) 18

24 Kapitel 3:Ergebnisse Das Durchschnittsalter betrug 52,2 Jahre bei einer Altersspanne von 19 bis 86 Jahren. Bei 109 Frauen (50,9%) trat die Sekretion linksseitig auf, bei 105 Patientinnen rechtsseitig (49,1%). In nur 18 Fällen (8,4%) gab es eine positive Familienanamnese (Tab. 4). Tabelle 4 Allgemeine Ergebnisse Familienanamnese n % Positiv 18 8,4 Negativ ,7 Unbekannt 2 0,9 Lokalisation der Sekretion n % Links ,9 Rechts ,1 Die Absonderung der Sekretion erfolgte sowohl nur auf Druck (39,3%), intermittierend spontan einige Tropfen (59,3%) als auch spontan intermittierend (1,4%). Die Farbe und Konsistenz der Sekretion variierte von milchig über rötlich bis serös/klar und farbig sowie von wässrig bis dickflüsig (Tab. 5). 19

25 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 5 Absonderung/ Farbe und Konsistenz der Sekretion Absonderung der Sekretion n % Intermittierend spontan einige Tropfen ,3 Nur auf Druck 84 39,3 Spontane Sekretion intermittierend 3 1,4 Farbe der Sekretion n % Milchig 33 15,4 Rötlich/Blutig ,1 Serös/klar 27 12,6 Farbig (schwarz/grünlich) 4 1,9 Konsistenz der Sekretion n % Wässrig ,6 Dickflüssig 18 8,4 Die präoperative Diagnostik, welche im Rahmen der Multicenterstudie erfolgte, beinhaltete die Mammasonografie, die Mammografie, die Mamma-MRT, den Mamillenabstrich, die Spülzytologie und die Galaktografie. Aus verschiedenen Gründen wie Ablehnung der Untersuchung durch die Patientin, fehlende Dokumentation, fehlende Kostenübernahme oder Nichtdurchführbarkeit bei Kontraindikationen (insbesondere beim MRT), erhielt jedoch nicht jede Patientin alle Untersuchungen. Daraus ergaben sich unterschiedliche Patientinnenzahlen für jede Untersuchung (Tab. 6). 20

26 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 6 Übersicht der Anzahl der durchgeführten Untersuchungen Untersuchung n % Sonografie ,1 Mammografie ,3 MRT 88 41,1 Galaktografie ,1 Mamillenabstrich ,6 Spülzytologie 72 33,6 Duktoskopie Alle Patientinnen erhielten nach der Duktoskopie eine Milchgangsexstirpation, um eine Korrelation zwischen den Befunden der präoperativen Diagnostik und histologischen Untersuchung herauszufinden. Histologisch zeigten sich dabei in 89 Fällen (41,6%) ein benigner Befund (Zelldetritus, Galaktophoritis, Fibrome), in 110 Fällen (51,4%) ein Milchgangspapillom, in 4 Fällen (1,9%) eine atypische duktale Hyperplasie (ADH), in 10 Fällen (4,7%) ein duktales Carinoma in Situ (DCIS) und in 1 Fall (0,5%) ein invasives Karzinom. Wenn sich histologisch ein Papillom, eine ADH, ein DCIS oder ein invasives Karzinom darstellte, so wurde der Befund als auffällig im Sinne einer Neoplasie gewertet. Als unauffälligen Befund wurden der Zelldetritus, die Galaktophoritis und die Fibrome benannt (Tab. 7). 21

27 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 7 Übersicht der histologischen Befunde Histologischer Befund n % Milchgangspapillom ,4 DCIS 10 4,7 ADH (atypische duktale Hyperplasie) 4 1,9 Invasives duktales Karzinom 1 0,5 Benigne Befunde (Fibroadenome, Mastopathien, Zysten, periduktale Fibrosen u.a.) 89 41,6 Abbildung 6 Duktoskopischer Befund eines DCIS [d] 22

28 Kapitel 3:Ergebnisse 3.2 Ergebnisse der einzelnen diagnostischen Verfahren Ergebnisse der Mammasonografie 212 Patientinnen (99,1%) erhielten eine Mammasonografie. Die Einteilung erfolgte nach den BI-RADS-analogen DEGUM Kriterien, wobei BI-RADS I als unauffällig gewertet und BI-RADS II-V als auffällig eingestuft wurde. Die Verteilung der Sonografien der teilnehmenden Brustzentren setzte sich wie folgt zusammen: Berlin 31 (14,6%), Cuxhaven 11 (5,2%), Erkelenz 9 (4,2%), Greifswald 66 (31,1%), Jena 23 (10,8%), München 26 (12,3%) und Tübingen 46 (21,7%). Es zeigte sich folgende Verteilung der BI-RADS-Klassen: 37x BI-RADS I (17,5%), 78x BI-RADS II (36,8%), 67x BI-RADS III (31,6%), 30x BI-RADS IV (14,2%) und 0x BI-RADS V (0%). Abbildung 7 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der Mammasonografie Histologisch zeigten sich 123 auffällige (58,0%) und 89 unauffällige (42,0%) Befunde. 23

29 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 8 Vierfeldertafel Mammasonografie Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ V.a. intraduktaler Befund: ja V.a intraduktaler Befund: nein Σ Daraus ergibt sich eine Sensitivität von 82,9% bei einer Spezifität von 17,9%. Die Effizienz beträgt 55,7%. Tabelle 9 Zusammenfassung der Auswertung der Mammasonografie (in %) Sensitivität 82,9 Spezifität 17,9 PPV 58,3 NPV 43,2 Effizienz 55,7 24

30 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse der Mammografie Eine Mammografie erfolgte bei 191 Patientinnen (89,3%). Anhand der Breast Imaging Reporting und Data Systems (BI-RADS)-Klassifikation wurde hier BI-RADS I als unauffällig und BI-RADS II-V als auffällig eingestuft. In Berlin wurden 17 (8,9%) Mammografien durchgeführt, in Cuxhaven 12 (6,3%), in Erkelenz 9 (4,7%), in Greifswald 66 (34,6%), in Jena 22 (11,5%), in München 19 (9,9%) und in Tübingen 46 (24,1%). Folgende BI-RADS-Klassen zeigten sich: BI-RADS I: 75x (39,2%); BI-RADS II 79x (41,4%), BI-RADS III 20x (10,5%), BI-RADS IV 16x (8,4%), BI-RADS V 1x (0,5%). Abbildung 8 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der Mammografie Histologisch stellten sich dann 72 unauffällige (37,7%) und 119 auffällige (62,3%) Befunde dar. 25

31 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 10 Viefeldertafel Mammografie Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ V.a. intraduktaler Befund: ja V.a intraduktaler Befund: nein Σ Die Sensitivität der Mammografie wird mit 57,1%, die Spezifität mit 33,3% bewertet. Es ergibt sich eine Effizienz von 48,2%. Tabelle 11 Zusammenfassung der Auswertung der Mammografie (in %) Sensitivität 57,1 Spezifität 33,3 PPV 58,6 NPV 32,0 Effizienz 48,2 26

32 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse des MRT 88 Frauen (41,1%) erhielten eine MRT-Untersuchung. Analog zur Mammasonografie und Mammografie erfolgte die Einteilung nach der BI-RADS-Klassifikation. 51 (58%) Magnetresonanztomografien wurden in Greifswald, 22 (25%) in Jena, 8 (9,1%) in München und 7 (8%) in Tübingen vorgenommen. Berlin, Cuxhaven und auch Erkelenz führten keine MRT-Untersuchungen durch. Es zeigte sich nachfolgende Verteilung der BI-RADS-Klassen: 11x BI-RADS I (12,5%), BI-RADS II 26x (29,5%), BI-RADS III 38x (43,2%), BI-RADS IV 13x (14,8%), BI-RADS V 0x (0%). Abbildung 9 Darstellung der BI-RADS-Verteilung in der MRT Histologisch konnten 34 unauffällige (38,6%) und 54 auffällige (61,4%) Befunde gesichert werden. 27

33 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 12 Vierfeldertafel Mamma-MRT Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ V.a. intraduktaler Befund: ja V.a. intraduktaler Befund: nein Σ Die Sensitivität der MRT beträgt 82,5%, die Spezifität 11,8%. Die Effizienz liegt bei 57,9%. Tabelle 13 Zusammenfassung der Auswertung der Mamma-MRT (in %) Sensitivität 82,5 Spezifität 11,8 PPV 61,0 NPV 36,4 Effizienz 57,9 28

34 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse der Galaktografie In 120 Fällen (56,1%) wurde eine Galaktografie durchgeführt. Dabei setzt sich die Verteilung auf alle Kliniken wie folgt zusammen: Berlin 6 (5%), Cuxhaven 7 (5,8%), Erkelenz 4 (3,3%), Greifswald 33 (27,5%), Jena 19 (15,8%), München 12 (10%) und Tübingen 39 (32,5%). 34 mal zeigte sich ein unauffälliges Gangsystem (28,3%), 86 mal wurde der Verdacht auf eine intraduktale Raumforderung (71,7%) geäußert. Abbildung 10 Befunde der Galaktografie In der histologischen Untersuchung konnten 45 unauffällige (37,5%) und 75 auffällige (62,5%) Befunde dargestellt werden. 29

35 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 14 Vierfeldertafel Galaktografie Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ V.a. intraduktale Raumforderung Unauffälliges Gangsystem Σ Bei der Bewertung der Galaktografie errechnet sich eine Sensitivität von 81,3% und eine Spezifität von 44,4%. Die Effizienz beträgt 67,5%. Tabelle 15 Zusammenfassung der Auswertung der Galaktografie (in %) Sensitivität 81,3 Spezifität 44,4 PPV 70,9 NPV 58,8 Effizienz 67,5 30

36 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse des Mamillenabstrichs 134 Patientinnen (62,6%) erhielten einen Mamillenabstrich mit nachfolgender Verteilung der Untersuchung auf die Kliniken: Berlin 9 (6,7%), Cuxhaven 8 (6%), Erkelenz 8 (6%), Greifswald 36 (26,9%), Jena 19 (14,2%), München 12 (9%) und Tübingen 42 (31,3%). Hierbei stellten sich in 108 Fällen unauffällige Milchgangsepithelien (80,6%) und in 26 Fällen (19,4%) der zytologische Verdacht auf ein Papillom oder Karzinom dar. Abbildung 11 Befunde des Mamillenabstrichs Histologisch zeigten sich 55 unauffällige (41,0%) und 79 auffällige (59,0%) Befunde. 31

37 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 16 Vierfeldertafel Mamillenabstrich Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ Auffälliger Befung (Papillom, Karzinom) Unaffällige Milchgangsepithelien Σ Dabei kann eine Sensitivität von 22,8%, eine Spezifität von 85,5% und eine Effizienz von 48,5% errechnet werden. Tabelle 17 Zusammenfassung der Auswertung des Mamillenabstrichs (in %) Sensitivität 22,8 Spezifität 85,5 PPV 69,2 NPV 43,5 Effizienz 48,5 32

38 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse der Spülzytologie Während der Duktoskopie hatten 104 Patientinnen (48,6%) mit auslösbarer Sekretion eine Spülzytologie erhalten. Allerdings zeigten davon 32 Befunde (30,8%) keine zellulären Bestandteile, so dass sich die weitere Auswertung auf 72 Patientinnen (33,6%) beschränkte. In Berlin wurden 9 Spülzytologien (12,5%), in Erkelenz 1 (1,4%), in Greifswald 40 (55,6%), in Jena 14 (19,4%), in München 7 (9,7% und in Tübingen 1 (1,4%) durchgeführt. In Cuxhaven erfolgten keine spülzytologischen Untersuchungen. Unauffällige Milchgangsepithelien fanden sich in 42 Fällen (58,3%), suspekte Befunde wurden in 30 Fällen (41,7%) beschrieben. Abbildung 12 Befunde der Spülzytologie Die histologische Untersuchung ergab in 27 Fällen einen unauffälligen (37,5%) und in 45 Fällen einen auffälligen Befund (62,5%). 33

39 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 18 Vierfeldertafel Spülzytologie Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ Auffälliger Befung (Papillom, Karzinom) Unaffällige Milchgangsepithelien Σ Die Bewertung der Spülzytologie ergibt eine Sensitivität von 57,8% und eine Spezifität von 85,2%. Die Effizienz lag bei 68,1%. Tabelle 19 Zusammenfassung der Auswertung der Spülzytologie (in %) Sensitivität 57,8 Spezifität 85,2 PPV 86,7 NPV 54,8 Effizienz 68,1 34

40 Kapitel 3:Ergebnisse Ergebnisse der Duktoskopie Insgesamt wurden 214 Duktoskopien durchgeführt. Hierbei konnten durchschnittlich 2,3 Milchgänge (Größenordnung: 1 bis 12 Gänge) mit einer mittleren Länge von 42,3 mm (Größenordnung: 1 bis 90 mm) eingesehen werden. Bei 134 von 214 Duktoskopien (62,6%) wurde eine Läsion erkannt. Die Läsion wurde zudem nach weiteren Kriterien wie Anzahl, Farbe, Oberfläche und Vorhandensein atypischer Gefäße beschrieben (Tab. 20). Tabelle 20 Beschreibung der intraduktalen Befunde Intraduktale Läsion n = 134 % Einfach erhaben 58 43,3 Polypös erhaben 76 56,7 Anzahl der Läsion Einfach 98 73,1 Multipel 36 26,9 Farbe der Läsion Weiss 45 33,6 Gelb 37 27,6 Rot 52 38,8 Oberfläche der Läsion Glatt 88 65,8 Zerklüftet 46 34,3 35

41 Kapitel 3:Ergebnisse n = 134 % Vorhandensein atypischer Gefäße Ja 31 23,1 Nein ,9 Von allen Duktoskopien wurden in Berlin 31 (14,5%) durchgeführt, in Cuxhaven 12 (5,6%), in Erkelenz 9 (4,2%), in Greifswald 66 (30,8%), in Jena 23 (10,7%), in München 27 (12,6%) und in Tübingen 46 (21,5%). In 80 Fällen (37,4%) zeigte sich duktoskopisch keine Läsion. Histologisch konnten 89 unauffällige (41,6%) und 125 auffällige Befunde (58,4%) gesichert werden. Tabelle 20 Vierfeldertafel Duktoskopie Intraduktaler Befund bei Histologie (Papillom, DCIS, Invasiv) Kein intraduktaler Befund bei Histologie Σ Mit Läsion (polypös erhaben, flach erhaben) Ohne Läsion Σ Die Sensitivität der Duktoskopie liegt bei 71,2%, die Spezifität beträgt 49,4% und die Effizienz bei 62,1%. 36

42 Kapitel 3:Ergebnisse Tabelle 21 Zusammenfassung der Auswertung der Duktoskopie (in %) Sensitivität 71,2 Spezifität 49,4 PPV 66,4 NPV 55,0 Effizienz 62,1 Abbildung 13 Duktoskopischer Befund eines Papilloms [e] 37

43 Kapitel 3:Ergebnisse 3.3 Zusammenfassung der Ergebnisse Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Die Spülzytologie hat in unserer Multicenterstudie die höchste Effizienz mit 68,1% erzielt. Es folgen die Galaktografie (67,5%), die Duktoskopie (62,1%), der Mamillenabstrich (60,2%), die MRT (57,9%), die Mammasonografie (55,7%) und die Mammografie (48,2%). Diagramme der einzelnen Verfahren: Abbildung 14 Sensitivität 38

44 Kapitel 3:Ergebnisse Abbildung 15 Spezifität Abbildung 16 Effizienz 39

45 Kapitel 3:Ergebnisse Abbildung 17 PPV (in %) Abbildung 18 NPV (in %) 40

46 Kapitel 3:Ergebnisse In Tabelle 22 sind alle Verfahren mit Sensitivität, Spezifität, positivem und negativem Vorhersagewert sowie der Effizienz in einer Übersicht dargestellt. Tabelle 22 Zusammenfassung aller Verfahren (%) Sensitivität Spezifität PPV NPV Effizienz Galaktografie 81,3 44,4 70,9 58,8 67,5 Spülzytologie 57,8 85,2 86,7 54,8 68,1 Duktoskopie 71,2 49,4 66,4 55,0 62,1 MRT 82,5 11,8 61,0 36,4 57,9 Mammasonografie 82,9 17,9 58,3 43,2 55,7 Mamillenabstrich 22,8 85,5 69,2 43,5 48,5 Mammografie 57,1 33,3 58,6 32,0 48,2 41

47 Kapitel 4:Diskussion 4. Diskussion In der Multicenterstudie wurde prospektiv die Wertigkeit der Duktoskopie in der Diagnostik pathologischer Mamillensekretion mit der Standarddiagnostik verglichen. Nicht alle Patientinnen erhielten jede Untersuchung, so dass sich eine gemischte Stichprobenanzahl je Untersuchung zeigte. Die Mammografie eignet sich zur Abklärung der pathologischen Sekretion nur bedingt. Dies liegt daran, dass das pathologische Korrelat meist intraduktal zu finden ist. Diese intraduktalen Prozesse sind in der Mammografie nur schwer zu erkennen. Entsprechend niedrig war die Sensitivität der Mammografie in unserer Arbeit. Sie erreichte eine Sensitivität von 57,1% und eine Spezifität von 33,3%. In der Literatur werden Werte für die Sensitivität zwischen 7 und 10% und für die Spezifität zwischen 94 und 100% angegeben [36; 37]. Grunwald et al. beschrieben in einer Studie mit 71 Patientinnen eine Sensitivität von 37,9% und eine Spezifität von 92,3% [15]. Zervoudis et al. berichtet in seiner Arbeit über eine Sensitivität von 59% [38]. Albrecht et al. errechneten in ihrer retrospektiven Studie eine Sensitivität von 9% und eine Spezifität von 100%. Dort wird die niedrige Sensitivtät mit einer großen Anzahl von falsch negativen Ergebnissen erklärt [39]. Im Gegensatz hierzu gaben Kamali et al. eine Sensitivität von 62,9% im Erkennen von Papillomen an [40]. Laut Sarakbi et al. besitzt die analoge Mammografie einen geringen positiven Vorhersagewert von 25% [11]. Erst ab einer Größe von 0,5 bis 1,0 cm sind Brustgewebsveränderungen in der Mammografie darstellbar [41]. Mittels einer MR- Mammografie kann, nach Angaben von Hirose et al., die Größe der intraduktalen Läsion durch die Kontrastmittelanreicherung noch genauer dargestellt werden [42]. Nach Auswertung der Ergebnisse unserer Studie stellt die Mammografie nur eine mäßig geeignete Möglichkeit zum Erkennen von intraduktalen Befunden dar. Es liegt eine geringe Spezifität und eine mittlere Sensitivität vor. 42

48 Kapitel 4:Diskussion Zu den wichtigsten bildgebenden Methoden der weiblichen Brust zählt die Sonografie. Die ersten Veröffentlichungen zum Thema Mammasonografie erschienen von Wild et al. im Jahr 1952 [43]. In den letzten Jahrzehnten kam es zu einer deutlichen Weiterentwicklung dieser diagnostischen Methode bis hin zu hochauflösenden Schallköpfen. Die Mammasonografie und hier insbesondere der hochauflösende Ultraschall eignet sich bestens um intraduktale Läsionen bildgebend darzustellen. Entsprechend gut war die Sensitivität der Mammasonografie in dieser Arbeit. In unserer Studie erzielte sie eine Sensitivität von 82,9% und eine Spezifität von 17,9%. Grunwald et al. erreichten in ihrer Studie eine Sensitivität von 67,3% und eine Spezifität von 61,5% [15]. Albrecht et al. erzielten eine Sensitivität von 64,1%, die Spezifität lag bei 61,9% [39]. Andere Studien geben Sensitivitäten von 26% bzw. 36% und Spezifitäten von 68% bzw. 97% an [36; 37]. Im Erkennen von papillomatösen intraduktalen Läsionen beschrieben Kamali et al. eine Sensitiviät von 72% [40]. Die Duktosonografie erkennt intraduktale Raumforderungen bedingt durch den die Läsionen umspülenden Flüssigkeitssaum mit hoher Sensitivität. Im Falle einer Korrelation zwischen der pathologischen Sekretion und der sonografisch detektierten intraduktalen Läsion kann auf die offene Exstirpation verzichtet werden. Solche Läsionen lassen sich diagnostisch mit der Vakuumbiopsie sicher abklären. [44] In der Multicenterstudie erreicht die Mammasonografie die höchste Sensitivität im Erkennen von intraduktalen Befunden bei geringer Spezifität. Die Sonografie stellt also eine gute Möglichkeit zur Diagnostik intraduktaler Befunde dar. Die Mamma-Magnetresonanztomografie bei pathologischer Mamillensekretion wurde bisher nur in einigen kleinen Studien als diagnostische Methode mit einbezogen. Der Erfolg vom MRT ist noch nicht klar genug bei Patientinnen mit Mamillensekretion. Bisher gehörte lediglich die blutige Mamillensekretion und ein unauffälliges Duktogramm als absolute Indikation zur Durchführung einer MRT-Untersuchung [45; 46]. Initiale Studien mit limitierten Daten zeigten, dass die MRT helfen könnte, zwischen gut- und bösartigen Ursachen zu unterscheiden [47; 48]. 43

49 Kapitel 4:Diskussion Es zeigte sich in der Multicenterstudie eine Sensitivität von 82,5%. In der Studie von Grunwald et al. wird eine Sensitivität von 65,2% und eine Spezifität von 25,0% beschrieben [15]. Morrog et al. berichteten über eine Sensitivität von 77%, bei einer Spezifität von 62% [49]. Albrecht et al. gaben eine Sensitivität von 60% sowie eine Spezifität von 66,7% an [39]. Die Spezifität der MRT in unserer Studie betrug 11,8%. Analog zu der Mammografie und der Mammasonografie kann bei der MRT eine andere Bewertung der Befunde in vorangegangen Studien als Grund für die abweichenden Ergebnisse in Betracht gezogen werden. Lorenzon et al. bewerteten 38 Patientinnen mit Mamillensekretion mittels Mammografie, Ultraschall und MRT. Sie errechneten eine Sensitivität von 94,7% und eine Spezifität von 78,9% des MRT. Im Vergleich zu Ultraschall und Mammografie zeigte die MRT eine statistisch signifikant höhere Gesamtsensitivtät und -spezifität [50]. In einer weiteren Studie von 2012 wurden 94 Patientinnen mit Mamillensekretion eingeschlossen, jedoch nur 12 mittels MRT bewertet. Diese Studie zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen MRT und der Kombination von Galaktografie (Duktografie) und Sonografie [51]. In einer anderen Studie von El Khoury et al. wurde gezeigt, dass verborgene Malignität mit der Standardbildgebung vom MRT in 3 von 36 Patientinnen detektiert werden konnte [52]. Nakahara et al. verglichen in ihrer Studie die Mammasonografie, die Galaktografie und das dreidimensionale MRT. Dabei stellte sich letzteres als beste Methode dar, um den Ort und die Ausbreitung von Läsionen aufzudecken [47]. Hirose et al. verglichen ebenfalls das Kontrastmittel-MRT mit der zweidimensionalen Galaktografie und zeigten auch hier einen Vorteil des Kontrastmittel-MRT [42]. Durch die intravenöse Gabe von Kontrastmittel ist die Durchführbarkeit in hohem Maße gegeben. Zudem hat das MRT den Vorteil, dass die Brustparenchymdichte keinen signifikanten Einfluss auf die Sensitivität hat. Nachteile sind jedoch die hohen Kosten und die eingeschränkte Verfügbarkeit [4]. 44

50 Kapitel 4:Diskussion In der Multicenterstudie erreicht die Mamma-MRT die zweitbeste Sensitivität bei geringster Spezifität und ist somit gut geeignet zum Erkrennen von intraduktalen Befunden. Allerdings sollte diese diagnostische Methode aufgrund der Wirtschaftlichkeit, insbesondere aus Kosten- und Zeitgründen, nicht als alleinige Untersuchungsmethode im Erkennen von intraduktalen Befunden angewandt werden. Als State of the Art bei intraduktalen Raumforderungen wird derzeit die Galaktografie (Duktografie) bezeichnet [4] wurde die Galaktografie erstmals von Hicken et al. eingeführt [4; 53]. Aufgrund der Anwendung von wasserlöslichem Kontrastmittel kommt diese Untersuchung seit den 1960er Jahren zu vermehrtem Einsatz [53]. Bisher ist die Galaktografie bei jeder pathologischen Mamillensekretion indiziert [4; 53]. Nachteil dieser Untersuchung ist, dass nicht sicher aufgedeckt werden kann, ob die Einengung von außen oder von innen erfolgt [4; 16]. Zudem ist die Galaktografie noch ein diskutiertes Thema, da die Erstellung einer Differentialdiagnose zwischen benigner und maligner Läsion als schwierig erachtet wird [54]. Läsionen, die eine Mamillensekretion hervorrufen, sind jedoch nicht immer in der Mammografie sichtbar. In solchen Fällen ist die Galaktografie unerlässlich für das Erkennen von intraduktalen Befunden und hilft beim Erkennen der Lokalisation der Befunde [54]. In der Multicenterstudie erreichte die Galaktografie mit 81,3% die dritthöchste Sensitivität und mit 44,4% eine geringe Spezifität. In der Literatur schwanken die Angaben für diese beiden Werte. Die Sensitivität wird zwischen 50 bis 94%, die Spezifität zwischen 41 bis 66,7% angegeben [3; 15; 35; 36; 55]. In der Arbeit von Funovics et al. wird von einer Sensitivität von 86,4% und einer Spezifität von 49,2% berichtet. Die geringe Spezifität wird mit einer hohen Anzahl von 22 falsch-positiven Befunden von 54 auffälligen Galaktogrammen erklärt, die in der histopathologischen Auswertung fast ausschließlich durch fibrozystische Veränderungen bedingt sind [56]. Die errechneten Werte in der Multicenterstudie sind im Mittelfeld der vorangegangen Studien angesiedelt. 45

51 Kapitel 4:Diskussion Eine Studie von Schwab et al. berichtet darüber, dass die direkte MR-Galaktografie bessere diagnostische Informationen bei pathologischer Mamillensekretion geben kann als die konventionelle Galaktografie, da diese sowohl die Gangmorphologie als auch das Ausmaß der Läsion vor der Operation zeigt [57]. Baichtev et al. kombinierten den Mamillenabstrich und die Galaktografie miteinander und erhöhten die Detektionsrate auf 87,5% [3]. Eine andere Arbeit erzielte ähnliche Werte für die Galaktografie mit einer Sensitivität von 77,4% und einer sehr geringen Spezifität von 29,2% in der Darstellung von intraduktalen Läsionen [58]. Die Galaktografie stellt ein invasives Verfahren dar und kann in etwa 10% der Fälle aufgrund technischer Schwierigkeiten nicht durchgeführt werden [42]. Komplikationen, die auftreten können, sind Gangverletzungen, Infektionen (Mastitis) und Paravasate. Auch eine Nichtsondierbarkeit der betreffenden Milchgänge kann auftreten. Hierfür werden in der Literatur Werte mit 53,3% angegeben [42; 59]. Im Gegensatz dazu berichtet Hou et al. über eine gute Durchführbarkeit der Galaktografie und gibt eine Sondierbarkeit der Gänge mit 100% an [53]. In unserer Auswertung konnte bei 14 (6,5%) von 135 Galaktografien keine ausreichende Auffüllung erfolgen. Die Galaktografie erreichte in unserer Auswertung eine gute Sensitivität bei geringer Spezifität. Aufgrund der hohen Sensitivität ist die Galaktografie für die Darstellung und Lokalisation von intraduktalen Auffälligkeiten geeignet, insbesondere zur besseren chirurgischen Planung. Die Spülzytologie findet bisher vorwiegend bei asymptomatischen high-risk Patientinnen Anwendung. Ihr Einsatz bei pathologischer Mamillensekretion ist bislang umstritten [45; 60; 61; 62]. Sie erreichte in der Studie eine Sensitivät von 57,8% und eine Spezifität von 85,2%. Yamamoto et al. gaben eine Spezifität von 94,3% und eine Sensitivität von 50% bei einer Effizienz von 89,7% an [63]. Matsunaga et al. verglichen Mamillenabstrich, Biopsie und Spülzytologie miteinander. Dabei erreichte die Spülzytologie eine Sensitivität von 82,8% [64]. Der Kombination der Duktoskopie mit der Spülzytologie sprachen Vaughan et al. den höchsten positiven Aussagewert für die Diagnose eines Papilloms zu [65]. 46

52 Kapitel 4:Diskussion Dubowy et al. verglichen Duktoskopie, Spülzytologie und intraduktale Biopsie mit dem Mamillenabstrich und der Histopathologie. Hierbei war die Genauigkeit der Spülzytologie 14%, der Duktoskopie 65% und der Mammografie 50% im Erkennen von intraduktalen Befunden. Die intraduktale vakuumassistierte Biopsie erbrachte in 92% von 38 Patientinnen mit Mamillensekretion und papillomatöser Läsionen diagnostisches Material zur histologischen Untersuchung. Diese ließen sich alle histologisch bestätigen [66]. Zervoudis et al. kombinierten die Spülzytologie mit der Bürstenzytologie während der Duktoskopie. Von 19 histologisch bestätigten Duktektasien konnten 17 Fälle durch die Spülzytologie und Bürstenzytologie korrekt erkannt werden. Bei 28 Papillomen waren durch die beiden Techniken 19 Fälle entdeckt und von 6 Karzinomen 5 Fälle korrekt erkannt worden. Zusammenfassend kamen sie zu der Erkenntnis, dass die Kombination von Spülzytologie mit der Bürstenzytologie eine höhere Treffsicherheit erreicht als die Spülzytologie allein. Die Sensitivität der beiden Verfahren reichte, abhängig von der histologischen Diagnose, von 67 bis 90% [67]. Die Spülzytologie wird aktuell in einigen Brustzentren benutzt, um weitere Strategien bei high-risk Patientinnen zu planen [68]. Wenn maligne Zellen vorhanden sind, so kann die Diagnose mittels Mammografie, Ultraschall und/oder MRT bestätigt werden. Wenn diese Untersuchungen negativ für Malignität sind, dann ist eine duktale Darstellung mittles Galaktografie und/oder Duktoskopie hilfreich [69]. Danforth et al. verglichen in ihrer Studie 18 Befunde der Duktoskopie mit der Spülzytologie von 25 Patientinnen. 83% ihrer Patientinnen mit atypischem zytologischen Befund zeigten intraduktale Läsionen während der Duktoskopie [70]. Es wird jedoch beschrieben, dass nicht immer klar ist, ob der Befund der Duktoskopie auch die Quelle der atypischen Zellen der Spülzytologie ist [70; 71]. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Spülzytologie aufgrund der vorliegenden Sensitivität bei hoher Spezifität nicht als alleiniges Verfahren zum Erkennen von intraduktalen Befunden geeignet ist. Sie ist zudem nicht geeignet, um die Lokalisation des Befundes festzustellen, da die entnommenen Zellen nicht immer dem betroffenen Milchgang entsprechen. 47

53 Kapitel 4:Diskussion Der Mamillenabstrich ist ein häufig verbreitetes und nicht-invasives Verfahren in der Mammadiagnostik [72]. Er erzielte in der Multicenterstudie eine Sensitivität von 22,8% und eine Spezifität von 85,5%. Grunwald et al. beschrieben eine Sensitivität von 36,7% und eine Spezifität von 77,8% [15]. In einer weiteren Studie von Dinkel et al. wird ebenfalls eine Sensitivität von 31,2% bei einer Spezifität von 97,4% angegeben [55]. Die geringen Sensitivitäten können vor allem dadurch erklärt werden, dass der Abstrich eine zu minimale Anzahl an zytologisch auswertbarem Zellmaterial enthält. Ein weiteres Problem ist, dass die Sekretion während des Abstrichs aus mehreren Milchgängen erfolgt und die malignen Zellen eventuell nicht in dem operativ entnommenen Milchgang enthalten sind [72; 73]. Trotz der schlechten Sensitivität des Abstrichs, gibt es Arbeitsgruppen, die den Mamillenabstrich weiterhin empfehlen. Unter anderem veröffentlichte Kalu et al. im Jahr 2012 eine Arbeit und beschreibt darin den Mamillenabstrich als eine geeignete Methode für die Darstellung von intraduktalen Auffälligkeiten. Sie errechneten eine Sensitivität von 74,5% und eine Spezifität von 30% [74]. Die hohe Spezifität, welche sich sowohl in unserer Arbeit zeigte als auch in der Literatur angegeben wird, zwingt bei positivem Abstrich ein Korrelat nachzuweisen [55; 75]. Es wird beschrieben, dass es diverse Faktoren gibt, die die Aspiration des Mamillensekrets auf unterschiedliche Art und Weise beeinflussen können. Ein Patientinnenalter von 30 bis 50 Jahren, die ethnische Herkunft (hierbei besonders die asiatische Zugehörigkeit), ein früher Beginn der Menarche sowie eine frühzeitig einsetzende Laktation können sich positiv auswirken [72; 76; 77]. Negativ wirken sich Bestrahlungen aus, Sojapräparate hingegen zeigen einen vermehrt auslösenden Charakter [76]. In der Bewertung des Mamillenabstrichs ist auch hier zu sagen, dass dieser aufgrund der sehr niedrigen Sensitivität bei hoher Spezifität nicht als alleiniges Verfahren zum Erkennen von intraduktalen Befunden geeignet ist. Es besteht, ähnlich wie bei der Spülzytologie, das Problem, dass das untersuchte Zellmaterial nicht immer aus dem betroffenen Milchgang stammt. 48

54 Kapitel 4:Diskussion Mit der Duktoskopie steht ein innovatives bildgebendes Verfahren zum Auffinden intraduktaler Mammaläsionen zur Verfügung. Der Vorteil der Duktoskopie liegt im Erkennen von Raumforderungen, die den Milchgang nicht komplett verschließen. Zudem können mehrere Läsionen in einem Milchgang auffindbar sein. Dieses diagnostische Verfahren zeigte in der Multicenterstudie eine Sensitivität von 71,2% und eine Spezifität von 49,4%. Der gute Stellenwert wurde auch schon in einigen Vorstudien beschrieben. In ihrer retrospektiven Studie errechneten Grunwald et al. eine Sensitivität von 55,2% und eine Spezifität von 61,5% [15]. Albrecht et al. beschrieben eine Sensitivität von 53,2% und eine Spezifität von 60% [39]. Im Erkennen von Papillomen erzielte die Duktoskopie in der Studie von Kamali et al. sogar eine Sensitivität von 86,6% [40]. Yamamoto et al. verglichen in einer Studie mit 65 Patientinnen die Duktoskopie mit der Galaktografie. Hierbei erkannte die Galaktografie 89,1%, die Duktoskopie 97,4% und die Kombination dieser beiden Verfahren 97,5% der intraduktalen Abnormalitäten [63]. Bei der Untersuchung von 119 Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion, welche Dietz et al. durchführten, erreichte die Galaktografie in 76% und die Duktoskopie in 90% der Fälle ein positives Resultat [2]. Schultz-Wendtland et al. verglichen in einer Studie bei 22 Patientinnen mit blutiger Mamillensekretion den Mamillenabstrich, die Mammasonografie, die Galaktografie und die Duktoskopie miteinander. Histologisch stellten sich 20 benigne und 2 maligne Befunde dar. Die Duktoskopie erreichte hier ebenfalls die höchste Treffsicherheit mit 95,5%. Die Galaktografie und der Mamillenabstrich erkannten nur benigne Befunde. Die Mammasonografie erfasste nur 12 Befunde und in 10 Fällen war keine diagnostische Aussage möglich [78]. Yang et al. schlug vor, dass jede Patientin mit Mamillensekretion, unabhängig davon, ob diese pathologisch oder benigne ist, eine Duktoskopie erhalten sollte, um möglichen Krebs nicht zu übersehen [79]. Sie zeigten hierfür auf, dass 23,84% der Patientinnen mit einer benignen Mamillensekretion intraduktale papilläre Läsionen während der Duktoskopie zeigten. 49

55 Kapitel 4:Diskussion Und da Gutman et al. berichteten, dass solitäre Papillome nicht immer gutartig sind, sondern mit Brustkrebs in ca. 10% der Patientinnen sowie einem erhöhtem Risiko für Brustkrebs mit allen Formen von Papillomen einhergeht, sollte nicht nur bei pathologischer Mamillensekretion die Duktoskopie eingesetzt werden [80]. In einer Studie von Shen et al. wurden 157 Patientinnen operiert. Der PPV der Duktoskopie lag bei 83% ohne eine weitere Unterteilung (maligne oder benigne) der Befunde. Mit einer Kombination einer zytologischen Analyse der Spülzytologie der Milchgänge konnte diese Zahl auf 86% gesteigert werden. NPV, Sensitivität und Spezifität wurden mit 82%, 88% und 77% genannt [81]. Kamali et al. untersuchten über einen Zeitraum von 5 Jahren 430 Patientinnen mit Mamillensekretion. Hiervon hatten 233 eine pathologische Mamillensekretion mit einseitiger, aus nur einem Gang austretender sowie spontan blutig oder seröser Sekretion. 22 potentiell neoplastische oder maligne Läsionen sowie 79 papillomatöse Läsionen (solitäres oder multiples Papillom) wurden gefunden. 132 Patientinnen mit zwei der oben genannten Kriterien hatten 5 potentiell neoplastische oder maligne Läsionen und 18 papillomatöse Veränderungen. Es wurde geschlussfolgert, dass die Duktoskopie also die Patientinnen selektiert, die eine operative Therapie benötigen und die Zahl der offenen Operationen verringert werden kann. Zusätzlich wurde bei 23 der Patientinnen eine Papillomektomie per Duktoskopie erfolgreich durchgeführt. Somit konnte eine offene Operation vermieden werden [82]. Khan et al. untersuchten Frauen mittels Duktoskopie, die wenigstens 2 von 3 Kriterien einer pathologischen Mamillensekretion zeigten. Die Patientinnen mit papillomatösen Läsionen erhielten eine diagnostische Milchgangsexstirpation. Zeigte sich histologisch keine Läsion, so wurde die Patientin klinisch beobachtet. Die Patientinnen in der Beobachtungsgruppe entwickelten keine Zeichen einer Malignität oder benötigten eine Biopsie in einem Follow-up Zeitraum von 48 Monaten. Daher wurde angegeben, dass Patientinnen mit einer unauffälligen Duktoskopie problemlos weiter beobachtet werden können und die Duktoskopie eine sichere Auswahl für eine operative Therapie stellen kann [83]. Makita et al. kamen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die Informationen, welche man durch die Duktoskopie erhält, bei der Differenzierung der weiteren Untersuchungen bei blutiger Mamillensekretion hilfreich sind und mögliche Milchgangsexstirpationen vermieden werden können [84]. 50

56 Kapitel 4:Diskussion Mittlerweile beschäftigen sich einige Arbeitsgruppen mit dem Einsatz von autofluoreszierender Duktoskopie oder dem Einsatz von Iodfärbung [85; 86]. Feng et al. untersuchten z.b. den Einfluss von Iodfärbung während der Duktoskopie, um die intraduktalen Läsionen der Brust besser einteilen zu können. Hierbei zeigte sich eine dunkelbraune Färbung, welche als positives Ergebnis, sowie helle oder keine Färbung, welche als negatives Ergebnis gewertet wurde. Anschließend wurden die betroffenen Gebiete mittels Draht markiert, entfernt und histologisch untersucht. Der positive Likelihood-Ratio-Test in der Gruppe, in der die Iodfärbung angewandt wurde, war signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Iod. Der negative Likelihood- Ratio-Test war niedriger in der Gruppe mit der Iodfärbung. Es wurde daher vorgeschlagen, dass die Beweiskraft der Duktoskopie mit Iodfärbung besser war als in der konventionellen Duktoskopie. Flache epitheliale Atypien sowie ADH zeigten eine leichte Färbung, DCIS in den meisten Fällen keine Färbung. Der Glykogengehalt des Gewebes beeinflusst den Grad der Iodfärbung. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit geschlussfolgert, dass die Duktoskopie mit Einsatz von Iodfärbung der konventionellen Duktoskopie in der Diagnostik von duktalen intraepithelialen Neoplasien deutlich überlegen ist [86]. Die Effektivität dieser Kombination wird die Diagnostik und Therapie von Brustkrebs verbessern. Auch die Entwicklung der Autofluoreszenz-Techniken und der molekularen Cytopathologie sind in Bezug auf den Nutzen der Duktoskopie sehr vielversprechend [20]. Lian et al. entwickelten, basierend auf den endoskopischen Befunden in ihrer Studie, ein Nomogramm zur Evaluation des Brustkrebsrisikos bei intraduktalen Neubildungen, welche mit Mamillensekretion einhergehen. Sie gaben an, dass dieses Modell sowohl als Orientierungshilfe als auch in der individuellen Risikobewertung im klinischen Alltag hilfreich sein kann [26]. Auch andere Arbeitsgruppen beschäftigten sich mit diesem Thema und deklarierten, dass anhand der endoskopischen Befunde Aussagen zur histologischen Diagnose gestellt werden können [24; 25]. 51

57 Kapitel 4:Diskussion Wang et al. untersuchten in ihrer Studie Patientencharakteristika (u.a. Patientenalter und Stillhistorie) und Befunde der Duktoskopie, mit dem Ziel den Schmerz während der Untersuchung zu reduzieren. Hierbei stellten sie fest, dass eine intraduktale Anästhesie den Schmerz verringerte und eine Untersuchungszeit von mehr als 12 Minuten den Schmerzscore steigen ließ. Zudem zeigte sich in der Auswertung, dass eine Einziehung der Mamille keine Ursache für einen erhöhten Schmerzscore ist. Patientenalter, Stillhistorie, Menstruationsstufe und das Vorhandensein von intraduktalen Tumoren waren nicht mit der Höhe der Schmerzen assoziiert [87]. Die Duktoskopie ist ein leicht durchführbares und komplikationsarmes diagnostisches Verfahren, welche in Lokalanästhesie durchgeführt werden kann [4; 88; 89]. Die gute Durchführbarkeit konnte in dieser Studie erneut bewiesen werden. In 7 Fällen kam es zu einer Via falsa und in nur einem Fall war kein Gang mehr auffindbar, weitere Komplikationen wurden nicht beschrieben. Zudem ist die Duktoskopie leicht zu erlernen. Dietz et al. beschrieben, dass es keine Korrelation zwischen Patientenalter, Gewicht der Brust, Anamnese sowie vorangegangen Biopsien gibt [90]. Zagouri et al. führten eine Studie mit 20 Medizinern durch, um herauszufinden, wie viele Prozeduren notwendig sind, um ausreichende Fähigkeiten bei der Duktoskopie zu erlangen. Er berichtete, dass die Anzahl der selbstdurchgeführten Duktoskopien zwischen 9 und 17 lag. Somit liegt der Mittelwert bei 13 Untersuchungen [91]. Begrenzt wird die Duktoskopie durch die Architektur der Mamma. Badve et al. beschrieben zudem, dass die meisten Karzinome in der Peripherie liegen [92]. Hou et al. kamen zu dem gleichen Ergebnis. Hierbei wurden 118 Patientinnen mit Mamillensekretion untersucht. Die Mehrheit der Karzinome befand sich in den peripheren Milchgängen, die benignen Prozesse eher zentral [93]. Shen et al. fand, dass intraduktale Läsionen in ihren DCIS-Fällen mehr peripher lagen, im Durchschnitt bei 33 mm, im Gegensatz zu den benignen Fällen, im Durchschnitt bei 27 mm [81]. Matsunaga et al. zeigte die Koexistenz von intraduktalen Papillomen in einem zentralen Gang und duktalem Karzinom in einem peripheren Gang [64]. 52

58 Kapitel 4:Diskussion Denewer et al. fanden, dass die duktoskopische Eindringtiefe signifikant zur Histopathologie miteinander verbunden war. Sie fanden keine malignen Läsionen innerhalb einer Länge von 2 cm [94]. Diese tiefen Läsionen könnten bei üblicher Milchgangsexstirpation übersehen werden [89; 95]. Bei Patientinnen mit Mamillensekretion lag der Prozentsatz von galaktografisch detektierten Läsionen, welche tiefer als 3 cm und duktoskopisch detektieren Läsionen, welche tiefer als 4 cm waren, bei 20% und 18% [96; 97]. In unserer Studie lag die durchschnittliche Eindringtiefe bei 42 mm bei einer maximalen Eindringtiefe von 90 mm, was der Gesamtlänge des Duktoskopes entsprach. Bei Beechey-Newman et al. lag die durchschnittliche Eindringtiefe bei 52 mm bei einer maximalen Länge von 80 mm [98]. Die durchschnittliche Eindringtiefe bei Grunwald et al. lag bei 33 mm bei einer Spannbreite von 5 bis 75 mm [15]. Dooley et al. sowie Kothari et al. erzielten eine Eindringtiefe von 75 mm bzw. 89 mm [89; 99]. Bei über 2 cm Untersuchungstiefe war die Darstellung in 66% der Fälle erfolgreich [99]. Es wurde zusätzlich zur Auswertung der Einzelverfahren versucht, Kombinationen dieser zu bilden, um die höchstmögliche diagnostische Aussagekraft zu erreichen. Da, wie jedoch schon beschrieben, die Patientinnenzahl pro Untersuchung sehr variierte, ergab sich bei Kombination von drei und mehr Verfahren eine zu geringe Anzahl von Patientinnen. Somit war es nicht möglich sinnvolle Sensitivitäten und Spezifitäten zu errechnen. Es stellt sich außerdem die Frage der Praktikabilität und Wirtschaftlichkeit [20]. Aussagen zu der Steigerung der Wertigkeit bei Kombination sind somit nur sicher zu bewerten, wenn die Stichprobenanzahl gleich ist. 53

59 Kapitel 5:Zusammenfassung 5. Zusammenfassung Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar. Die Duktoskopie ermöglicht die direkte intraoperative Visualisierung von intraduktalen Befunden bei pathologischer Mamillensekretion. In Kombination mit dem Arbeitskanal und der Möglichkeit der Drahtmarkierung lassen sich intraduktale Befunde selektiv minimalinvasiv exstirpieren. Es wird zudem beschrieben, dass die Kombination von Duktosonografie und Duktoskopie als mögliche Option der Probenentnahme zur Verfügung steht. Somit kann die Quote offener Biopsien reduziert und die Auffindungsrate gesteigert werden [9]. Bedingt durch die technisch einfache Durchführbarkeit und der hohen Sensitivität bei niedriger Komplikationsrate stellt die Duktoskopie eine Erweiterung der Diagnostik bei Mamillensekretion dar. 54

60 Kapitel 6: Literaturverzeichnis 6. Quellenverzeichnis 6.1 Literaturverzeichnis [1] Jackisch C, Schindler A, Räber G. Gutartige Erkrankungen der weiblichen Brust. In: Dudenhausen, Schneider (Hrsg). Frauenheilkunde und Geburtshilfe. Berlin; New York: de Gruyter, 1994: [2] Dietz JR, Crowe JP, Grundfest S, Arragain S, Kim JA: Directed duct excision by using a mammary ductoscopy in patients with pathologic nipple discharge. Surgery 2002; 132: [3] Baitchev G, Gortchev G, Todorova A, Dikov D, Stancheva N, Daskalova I: Intraductal aspiration cytology and galactography for nipple discharge. Int Surg. 2003; 88: [4] Fuchsjäger MH, Philipp MO, Loewe C, Helbich TH: Bildgebende Diagnostik bei Galaktorrhoe. Wien Klin Wochenschr. 2003; 115: [5] Lanitis S, Filippakis G, Thomas J, Christofides T, Al Mufti R, Hadjiminas DJ: Microdochectomy for single-duct pathologic nipple discharge and normal or benign imaging and cytology. Breast 2008; 17: [6] Leis HP, Greene FL, Cammarata A, Hilfer SE: Nipple discharge: surgical significance. South Med J 1988; 81:20-6. [7] Paterok EM, Rosenthal H, Sabel M. Nipple discharge and abnormal galactogramm. Results of a long-term study ( ). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 50: [8] Gioffre Flroio MA, Fama F, Giacobbe G, Pollicino A, Scarfo P: Nipple Dircharge: personal experience with 2,818 cases. Chir Ital 2003; 55: [9] Grunwald S, Heyer H, Paepke S, Schluz K, Ohlinger R: Endoskopische Milchgangsspiegelung - Indikation und praktische Durchführung. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2006; 66: I

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71 Kapitel 7:Abkürzungsverzeichnis 7. Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung ADH atypische duktale Hyperplasie BI-RADS breast imaging reporting and data system CK5-14 Cytokeratin 5-14, u.a. Marker für Plattenepithelien DCIS duktales Carzinoma in situ DEGUM Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin d.h. das heißt et al. et alii (lateinisch), bedeutet: und andere HE Hämatoxylin-Eosin IDC invasiv duktales Karzinom Ki-67 Protein, welches zur Markierung von sich teilenden Zellen geeignet ist und Auskunft über die Wachstumsgeschwindigkeit gibt Mamma-DE diagnostische Exstirpation der Mamma MIB-1 monoklonaler Antikörper zur immunhistochemischen Anfärbung des Ki-67 Proteins MRT Magnetresonanztomografie n Stichprobenumfang NaCl Kochsalz npv negative predictive value (englisch), bedeutet: negativer Vorhersagewert Pat. Patientinnen PE Probenentnahme ppv positive predictive value (englisch), bedeutet: positiver Vorhersagewert Sens. Sensitivität sma smooth muscle actin (glattmuskuläres Aktin) Spez. Spezifität S100 Protein, welches u.a. als Tumormarker sowie für immunhistochemische Reaktionen verwendet wird XII

72 Kapitel 7:Abkürzungsverzeichnis Tab. u.a. unauff. V.a. Tabelle unter anderem / und andere Unauffällig Verdacht auf XIII

73 Anhang Anhang Eidesstattliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden. Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt. XIV

74 Anhang Danksagung An dieser Stelle möchte ich meinem Betreuer und Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Ralf Ohlinger einen besonderen Dank aussprechen für die Überlassung des Promotionsthemas und die Betreuung und motivierende Direktion bei der Durchführung dieser Arbeit. Zudem danke ich Herrn PD Dr.med. Markus Hahn für die konstruktive Kritik und motivierenden Worte beim Erstellen und Einreichen meines Papers. Frau Ines Buchholz danke ich für die Betreuung bei der statistischen Auswertung und Frau Susanne Bernstein möchte ich ebenfalls meinen Dank aussprechen. Weiterhin gilt ein ganz besonderer Dank meinem Mann David Stomps für seine unermüdliche Unterstützung, Liebe und Motivation sowie sein Interesse an meiner Arbeit, ebenso meiner Tochter Aubrey Stomps. XV

75 Anhang Publikation XVI

76 Original Article Oncol Res Treat 2014;37: DOI: / Received: May 8, 2014 Accepted: September 3, 2014 Published online: October 17, 2014 Ductoscopic Detection of Intraductal Lesions in Cases of Pathologic Nipple Discharge in Comparison with Standard Diagnostics: The German Multicenter Study Ralf Ohlinger a Andrea Stomps a Stefan Paepke b Jens-Uwe Blohmer c Susanne Grunwald a Wenke Hahndorf a Oumar Camara d Ulrich Deichert e Uwe Peisker f Thomas Kohlmann g Ines Buchholz g Katrin Hegenscheid h Kirsten Utpatel i Marek Zygmunt a Markus Hahn k a Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Germany b Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Germany c Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, St. Gertrauden Krankenhaus Berlin, Germany d Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Jena, Germany e Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Cuxhaven, Germany f Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Erkelenz, Germany g Institut für Community Medicine Greifswald, Germany h Institut für diagnostische Radiologie und Neuroradiologie, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Germany i Institut für Pathologie, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Germany k Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Germany Keywords Nipple discharge Endoscopic breast ductoscopy Breast cancer Intraductal lesion Summary Background: According to the literature, ductoscopy is gaining increasing importance in the diagnosis of intraductal anomalies in cases of pathologic nipple discharge. In a multicenter study, the impact of this method was assessed in comparison with that of standard diagnostics. Patients and Methods: Between 09/2006 and 05/2009, a total of 214 patients from 7 German breast centers were included. All patients underwent elective ductoscopy and subsequent ductal excision because of pathologic nipple discharge. Ductoscopy was compared with the following standard diagnostics: breast sonography, mammography, magnetic resonance imaging (MRI), galactography, cytologic nipple swab, and ductal lavage cytology. The histological and imaging results were compared and contrasted to the results obtained from the nipple swab and cytologic assessment. Results: Sonography had the highest (82.9%) sensitivity, followed by MRI (82.5%), galactography (81.3%), ductoscopy (71.2%), lavage cytology (57.8%), mammography (57.1%), and nipple swab (22.8%). Nipple swabs had the highest (85.5%) specificity, followed by lavage cytology (85.2%), ductoscopy (49.4%), galactography (44.4%), mammography (33.3%), sonography (17.9%), and MRI (11.8%). Conclusion: Currently, ductoscopy provides a direct intraoperative visualization of intraductal lesions. Sensitivity and specificity are similar to those of standard diagnostics. The technique supports selective duct excision, in contrast to the unselective technique according to Urban. Therefore, ductoscopy extends the interventional/diagnostic armamentarium. Introduction Female breast disorders are frequently associated with nipple discharge (ND) [1]. Pathologic ND needs to be distinguished from physiologic discharge, such as discharge during pregnancy and breast-feeding. Medications can also cause ND [1, 2]. Spontaneous unilateral discharge from one or several ducts signifies pathological discharge [2, 3]. Both benign and malignant breast disorders can be associated with ND. Among benign lesions associated with ND, papilloma is especially important: Approximately 50% of patients with a papilloma Fax Information@Karger.com S. Karger GmbH, Freiburg /14/ $39.50/0 Accessible online at: PD Dr. med. Markus Hahn Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwerstr. 7, Tübingen, Germany markus.hahn@med.uni-tuebingen.de Downloaded by: Verlag S. KARGER AG, BASEL /20/2016 9:29:52 AM

77 have ND, and 5 17% of papillomas will eventually turn malignant [4 6]. ND is also observed in % of malignant breast lesions, especially in ductal carcinoma in situ (DCIS) and invasive ductal carcinoma (IDC) [1, 2]. It is thought that 85% of malignant and premalignant breast disorders originate in the ductal epithelium [7 10]. Conventional imaging and cytologic diagnostics provide only indirect information on the ducts. Which duct is affected cannot be specified [11]. Ductoscopy can directly depict intraductal lesions and shows other pathologies indirectly, i.e. in cases of ductal obstruction. To a certain extent, the endoscopic findings provide information about the probable histologic diagnosis [12, 13]. Recent technical advances have provided endoscopes with a working channel permitting tissue biopsies [14 17]. Thereby, ductoscopy plays an important role in the efforts to minimize unnecessary open biopsies [18]. This multicenter trial aimed to assess to what extent ductoscopy is capable of detecting intraductal anomalies in conditions associated with ND, in comparison with conventional diagnostic methods. We compared the sensitivities, specificities, and efficiencies of the diverse methods. Patients and Methods From September 2006 to May 2009, a total of 214 patients with pathologic ND underwent ductoscopy and subsequent ductal excision under general anesthesia. 7 German centers participated in this multicenter study, which was not randomized. Patients with spontaneous or elicited uni- or bilateral ND were included. All patients gave their consent to participate in the study. Any extramammary etiology of ND was a criterion for exclusion. The ethics commission of the Ernst-Moritz-Arndt University Greifswald approved the study. Preoperative diagnostics included breast sonography, mammography, breast magnetic resonance imaging (MRI), galactography, nipple swab, and ductal lavage cytology. All patients received a ductal excision after ductoscopy was completed, to compare the results of preoperative diagnostics and ductoscopy with the histological findings.figure 1 gives an overview of the study design. The mammographic results were classified in accordance with the Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) [19]. All ultrasonographic findings were reported in accordance with the BI-RADSanalogous criteria of the DEGUM (Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin, German Society for Ultrasound in Medicine [20]. Ductoscopy was performed with endoscopes equipped with 0.9-mm optics (Karl Storz GmbH and Co. KG, Tuttlingen, Germany) under general anesthesia. ND was elicited by application of steady areolar pressure and the affected duct was then dilated with Hegar dilators. The mammary ducts were visualized under hydrodilatation with saline solution injected through the working channel of the ductoscope. The ductoscope was either left in place at completion of ductoscopy or a marking wire was placed for the subsequent open excision of the affected duct. The specimen was marked with sutures to permit spatial orientation for the histologic analysis. The histopathologic result served as a reference in calculating the sensitivity, specificity, and efficiency figures associated with the various diagnostics, regardless of the benign or malignant character of the ductal epithelium. Data were analyzed with the IBM SPSS Statistics software version Fig. 1. Overview of the study design. Results The study included 261 women. 47 women were excluded: In 23 cases, ductoscopy was not followed by duct excision, a false passage was created in 7 cases, no mammary duct could be identified in 1 case, and in 2 cases, the ductoscope could not be advanced far enough and the procedure was prematurely aborted. These cases were counted as not completed. Intraoperatively, no discharge could be elicited in 1 woman. 10 women underwent duct excision without prior ductoscopy. Data entry had been duplicated in 3 women. The mammary duct was successfully visualized in a total of 214 patients. All patients included in this study received a ductoscopy. Among these, no postoperative complications occurred, such as wound infections, duct perforation, pain or postoperative hemorrhage. The average patient age was 52.2 years (age range: years). The mean number of visualized ducts was 2.3 (range: 1 12 ducts) and the average depth was 42.3 mm (range: 1 90 mm). Table 1 demonstrates the general results. Due to different reasons (e.g. refusal of the diagnostic method by the patient, contraindication, lack of funds, missing data), it was not possible to give each woman all diagnostics as planned in the study design. Therefore, each diagnostic method shows variable case numbers. Sonography was performed in 212, mammography in 191, MRI in 88, galactography in 120, nipple swabs in 134, and ductal lavage in 72 patients. These respective results were correlated with the ductoscopic findings. The histology was benign in 89 cases (41.6%) (cell detritus, galactophoritis, fibroadenomas), mammary duct papillomas were found in 110 cases (51.4%), atypical ductal hyperplasia (ADH) in 4 cases (1.9%), DCIS was observed in 10 cases Ductoscopic Detection of Intraductal Lesions vs. Standard Diagnostics Oncol Res Treat 2014;37: Downloaded by: Verlag S. KARGER AG, BASEL /20/2016 9:29:52 AM