Inaugural - Dissertation. zur. Erlangung des akademischen. Grades. Doktor der Medizin. (Dr. med.) der. Universitätsmedizin. der

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1 Aus dem Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Norbert Hosten) und aus der Klinik und Poliklinik für Neurologie (Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Dr. hc. Christof Kessler) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Perfusions-CT und CT-Angiographie als Prädiktor des neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse bei akuten ischämischen Schlaganfällen im anterioren Stromgebiet Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2013 vorgelegt von: Anselm Angermaier geb. am: in: Friedrichshafen

2 Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar 1. Gutachter: Prof. Dr. med. C. Kessler (Greifswald) 2. Gutachter: Prof. Dr. med. M. Kaps (Gießen) Ort, Raum: Greifswald, D 0.30 Tag der Disputation:

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Kern-Penumbra-Modell Bildgebung der Penumbra bzw. des tissue-at-risk Aktueller Stand der Thrombolysetherapie Patientenauswahl zur Thrombolyse Fragestellung der Arbeit 11 2 Patienten und Methoden Perfusions-CT: Technische Grundlagen Patientenauswahl Therapie Nachuntersuchung Kontrollgruppe Datenerhebung und Auswertung Perfusions-CT-Auswertung Datenanalyse Statistische Verfahren 31 3 Ergebnisse Patientenselektion/Patientenkollektiv Ergebnisse der Therapie CTA-Kollateralen-Score und Infarktvolumen Kontrollgruppe Perfusions-CT-Auswertung Interrater-Variabilität 62 4 Diskussion Wahl der intraarteriellen Thrombolyse als Standard-Therapie Vergleich der Ergebnisse der intraarteriellen Thrombolyse mit Studien Klinische und radiologische Faktoren Prädiktion des Outcome mittels Perfusions-CT Untersucher-Reliabilität der Perfusions-CT-Auswertealgorithmen 94 5 Zusammenfassung 96 6 Veröffentlichungen 98 7 Literaturverzeichnis 99 8 Abkürzungsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung 110

4 10 Danksagung Anhang 112

5 Einleitung 1 1 Einleitung Für die Akutbehandlung des ischämischen Hirninfarktes besteht evidenzbasiert die Möglichkeit einer kausalen, rekanalisierenden Therapie mittels Thrombolyse (z.b. mit rekombinantem tissue plasminogen activator, rt-pa, Alteplase). Ziel ist hierbei die Rettung von minderperfundierten, aber noch vitalem Hirnparenchym (Penumbra). Dabei gilt es zwischen dem Risiko der intrakraniellen Blutung und dem möglichen Benefit abzuwägen. Als Entscheidungshilfe stehen dabei aktuell nur die Regel, dass im CT weniger als 33 % des Mediastromgebiets hypodense Areale enthalten sollen, sowie die Zeit nach Symptombeginn des Schlaganfalls zur Verfügung 1,2. Für die intravenöse Thrombolysetherapie liegt eine Zulassung innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn vor 3. Die intraarterielle Thrombolyse kann auf Basis der PROACT-II-Studie innerhalb von sechs Stunden als individueller Heilversuch angewendet werden 4,5. Wichtige prognostische Faktoren für das Outcome nach Thrombolyse sind: Zeit bis zur Lyse und der residuale Blutfluss 6,7. Weitere Prognosefaktoren sind: initialer Schlaganfallschweregrad, Alter, Rekanalisationsgrad nach möglicher Thrombolyse 8,9, sowie Blutzuckerspiegel 10 und Temperatur 4. Der aus dem ersten Faktor entwickelte Grundsatz Time is brain, der eine möglichst schnelle Thrombolysetherapie im Rahmen der oben genannten Zeitfenster fordert, kann unter Berücksichtigung von Surrogaten für pathophysiologische Abläufe aus der bildgebenden Diagnostik zum Physiology is brain -Grundsatz erweitert werden. Hierbei wird der Umstand berücksichtigt, dass eine Geweberegion, die durch eine kritische Ischämie und dadurch funktionsgestörte, jedoch nicht infarzierte Neurone gekennzeichnet ist und als Penumbra bezeichnet wird, bei vielen Patienten auch über die drei oder sechs Stundengrenze mittels Positronen-Emissions-Tomograhie nachgewiesen werden kann 11,12. Seit einiger Zeit ist es mittels alternativen, klinisch praktikablen bildgebenden Verfahren (Magnetresonanz-Tomographie Diffusion weighted Imaging (DWI), perfusion weighted imaging (PWI), Perfusions-CT (PCT)) möglich, eine Hirnparenchymregion, die durch einen Unterschied der Läsionsvolumina zwischen verschieden Perfusionsparametern wie cerebrales Blutvolumen (CBV) und cerebraler Blutfluss (CBF) und Time-to-peak (TTP) charakterisiert ist darzustellen. Diese wird als tissue-at-risk bezeichnet und stellt das klinisch-radiologische Surrogat der Penumbra dar. In einigen nicht randomisierten Studien konnte mittels tissue at risk -Kalkulationen als

6 Einleitung 2 Patientenselektionskriterium eine sichere und effektive intravenöse Thrombolyse auch über das 3 bzw. 4,5 Stunden-Zeitfenster durchgeführt werden Im Rahmen von Studien der höchsten Evidenzklasse wurde dies bislang nur in der DIAS II-Studie und in ihren Vorläuferstudienstudien der DIAS und der DEDAS-Studie durchgeführt 6, Die positiven Ergebnisse der DIAS- und der DEDAS-Studie (Phase II) konnten jedoch nicht in der negativen DIAS-II-Studie (Phase III) bestätigt werden. Im Folgenden soll detailliert auf die Bedeutung der Bildgebung des tissue-at-risk im Rahmen der Therapie und des Managements des akuten ischämischen Schlaganfalls eingegangen werden. Dabei werden zunächst das zugrunde liegende pathophysiologische Prinzip (Kern-Penumbra-Modell) und die entsprechende Bildgebung erläutert, wobei der Schwerpunkt auf der Darstellung der Perfusions-CT gelegt wird. Anschließend wird der aktuelle Stand der Thrombolysetherapie und der zugehörigen Patientenselektion dargestellt und abschließend die resultierenden Fragestellungen erörtert. 1.1 Kern-Penumbra-Modell Das Modell beruht auf der Unterscheidung des Hirnparenchyms im betroffenen Gefäßterriorium in drei Typen (siehe auch Abb. 1) 6,20 : 1. Infarktkern: Gewebe, das aufgrund des Überschreitens der kritischen Ischämie untergegangen ist/ untergehen wird; 2. ischämische Penumbra: Gewebe, das mit fortschreitender Zeit infarziert ist und in den Infarktkern übergeht. Mittels Reperfusion kann dieser Prozess gestoppt werden und das Gewebe überleben. 3. Oligämie: Gewebe, das die Penumbra umgibt und aufgrund seiner relativ geringen Ischämie überlebt Im Rahmen des akuten ischämischen Schlaganfalls verursacht ein arterieller Gefäßverschluss eine Minderperfusion des abhängigen Stromgebietes, was in einem sinkenden regionalen zerebralen Blutfluss (CBF) resultiert. In Abhängigkeit von der Gefäßarchitektur und der Rekrutierung von Kollateralen (z.b. Leptomeningealgefäße) kommt es zu einer Kompensation des CBF (CBF-Normalwerte zwischen 50 und 80 ml/100g Hirngewebe/min). Letzteres wird u.a. durch Dilatation von Widerstandsgefäßen erreicht. Dies drückt sich in einem normalen bis leicht erhöhtem cerebralen Blutvolumen (CBV) aus. Bei maximal dilatierten Gefäßen sind die Grenzen der Autoregulationsmechanismen erreicht und es kommt passiv dem

7 Einleitung 3 Perfusionsdruck folgend zum Abfall des CBF. Der abnehmende residuale Blutfluss resultiert in Ischämie und im weiteren Verlauf in der Ausbildung des Infarktkerns (irreversibel geschädigtes Gewebe) 21. Dieser kann von einer Penumbra umgeben sein, welche als Teil der ischämischen Region unterperfundiert und neurologisch funktionsgestört ist und in der Gefahr der Infarzierung steht. Mit fortschreitender Dauer der Ischämie infarziert mehr Gewebe der Penumbra, so dass sich der Infarktkern ausdehnt. Um die Penumbra existiert eine Zone mit beeinträchtigter Perfusion (Oligämie). Diese Perfusion ist jedoch ausreichend, um die Funktionsfähigkeit der Neurone aufrechtzuerhalten (siehe Abb. 1) 6. Abb. 1: Darstellung des Kern-Penumbra-Konzeptes: Der Infarktkern (rot) vergrößert sich bei nicht erfolgter Rekanalisation zu ungunsten der Penumbra (orange), bis schließlich keine Penumbra mehr vorhanden ist. Modifiziert nach Gehirn#ai:MC mt:0 Aus tierexperimentellen Studien ist bekannt, dass CBF-Werte von unter 20 ml/100g/min zu neurologischen Ausfällen und unter 15 ml/100g/min zum Zusammenbruch des Zellstoffwechsels, und in der Folge zur Ausbildung eines zytotoxischen Ödems führen. Längeres Bestehen dieses Zustandes resultiert im Zelltod (Infarktkern). Parenchymregionen mit einer Perfusion zwischen 15 und 20 ml/100g/min werden als Penumbra klassifiziert 22. Das zeitliche Überleben der Zellen in der Penumbra ist individuell verschieden und kann im Einzelfall nicht vorgesagt werden. So konnte in PET und MRT-Studien bei einigen Patienten bis zu 16 Stunden nach Symptombeginn eine Penumbra nachgewiesen werden 11,12,20,23. Jedoch zeigten auch andere Studien, dass die Penumbra kurz nach Symptombeginn des Schlaganfalls nicht mehr nachweisbar war 24.

8 Einleitung Bildgebung der Penumbra bzw. des tissue-at-risk Jede Bildgebung hat eine spezifische Definition des kritisch perfundierten Hirngewebes. Die originale PET-Technik (C 15 markiertes CO 2 und O 15 markiertes O 2 ) zeigt im biologischen Sinn die adäquatesten Informationen bezüglich einer Diskrepanz zwischen CBF und der cerebralen metabolischen Rate des Sauerstoffverbrauchs, die durch einen Anstieg in einer Sauerstoff-Extraktions- Fraktion (OEF) ausgedrückt wird 25, so dass nur hier von Penumbra im pathophysiologischen Sinn gesprochen werden sollte. Jedoch sind diese PET- Techniken teuer und nicht in der Routine-Diagnostik zugänglich 25. In der klinischen Praxis haben daher die Verfahren der diffusions- und perfusionsgewichteten MRT und der Perfusions-CT Einzug gehalten 26, die mit der tissue-at-risk-kalkulation ein klinisch-radiologisches Surrogat der Penumbra liefern. In der klinischen Anwendung der MRT-Bildgebung beim akuten ischämischen Schlaganfall wird das tissue-at-risk mittels Vergleich von perfusionsgewichteten (PWI) und diffusionsgewichteten (DWI) Bildern nachgewiesen (PWI-DWI-Mismatch). Die DWI ist das sensitivste Verfahren zum Nachweis des ischämischen Infarktes und erlaubt diese Detektion bereits 30 Minuten nach Symptombeginn 27. Mittels PWI werden Areale der Minderperfusion durch spezifische Parameterbilder dargestellt. Die Passage eines intravasalen Tracers (MR-Kontrastmittel oder markierte Wasserstoffprotonen) durch die Hirngefäße resultiert in einem vorübergehenden Signalverlust. Mittels aufgezeichneter Zeit-Signalintensitätskurve können die cerebralen Perfusionsparameter cerebraler Blutfluss (CBF), cerebrales Blutvolumen (CBV) und Time to peak (TTP) berechnet und in farb-kodierten Parameterkarten dargestellt werden 26. In der klinischen Praxis wird in der Kombination aus DWI und PWI der Infarktkern näherungsweise als DWI-Läsion definiert und als tissue-at-risk das Gewebe, das eine gestörte Perfusion (PWI), aber keine Störung der Diffusion (DWI) aufweist 6. Bei der Perfusions-CT handelt es sich ebenfalls um ein funktionelles Verfahren, das durch wiedeholte Aufnahmen während der ersten Passage eines schnell injizierten schmalen Bolus eines jodhaltigen Kontrastmittels die Beurteilung der cerebralen Perfusionssituation erlaubt. Das Kontrastmittel erzeugt einen transienten Anstieg der Röntgenstrahlenabschwächung, der proportional zur Menge des Kontrastmittels in dieser Region ist 28. Das Ausmaß und die zeitliche Verzögerung des Anflutens des intravasalen Tracers dienen als Korrelat der Perfusionsstörung. Mittels

9 Einleitung 5 mathematischer Verfahren lassen sich aus diesen Daten farbkodierte Parameterkarten berechnen. Mit diesen ist es möglich, Rückschlüsse auf die akutelle zerebrale Perfusion zu ziehen. Die wichtigsten Parameter sind dabei: zerebraler Blutfluss (CBF), cerebrales Blutvolumen (CBV), die Time to peak (TTP) und die mittlere Transitzeit (Mean Transit Time, MTT) 29. Mittels der Kombination von CBF und CBV ist es möglich auf das tissue-at-risk zu schließen. Grundlage dafür bildet eine vaskuläre Definition des tissue-at-risk, abgeleitet vom Konzept der regionalen zerebrovaskulären Autoregulation. Im tissue-at-risk führt die regionale zerebrovaskuläre Autoregulation infolge Vasodilation und Rekrutierung von Kollateralen zu einem normalen oder sogar erhöhten CBV. Im Infarktkern ist die Autoregulation aufgehoben. Folglich sind CBF und CBV erniedrigt 30,31. Die Differenz im Ausmaß der Regionen der CBF- und der CBV-Ströungen kann folglich als Regionen der reversiblen Ischämie (tissue at risk) operationalisiert werden (siehe Abb. 2) 32. Abb. 2: Darstellung einer Schicht einer Perfusions-CT-Untersuchung mit den farbkodierten Parameterkarten CBF und CBV. In der linken Hemisphäre ergibt sich der Nachweis deutlichen Mismatch zwischen CBF und CBV, besonders kortikal im gesamten Mediastromgebiet. Moderne CT-Scanner erlauben die Erfassung des gesamten Neurokraniums. Sollte dies nicht möglich sein, so sollte die Untersuchungsebene so definiert werden, dass alle drei Gefäßterritorien erfasst werden. Dies ist in der Regel auf Höhe der Basalganglien der Fall. Wintermark et al. zeigten, dass die Perfusions-CT eine höhere Sensitivität und Spezifität sowohl in der Detektion der Ischämie als auch in der Vorhersage der Größe des finalen Infarktes aufweist als das native CT 33. Zuvor

10 Einleitung 6 konnten signifikante Korrelationen zwischen dem Infarktkernvolumen in der initialen Perfusion-CT und finalem Infarktvolumen in der Verlaufsbildgebung nachgewiesen werden 34,35. Neben der besseren Verfügbarkeit und dem besseren Zugang zum Patienten sind weitere Vorteile der CT-basierten Verfahren gegenüber der MRT der geringere technische Aufwand sowie die Möglichkeit, Perfusionsparameter nicht nur qualitativ sondern auch quantitativ zu erfassen 36, Aktueller Stand der Thrombolysetherapie Die drei Stadien der Hirnparenchymischämie zeigen eine unterschiedliche Prognose bezüglich der Akuttherapie. Der Infarktkern ist wahrscheinlich nicht rettbar, das tissue-at-risk ist potenziell und die Oligämie sicher zu retten, da sie nicht perakut gefährdet ist. Somit stellt das tissue-at-risk das Hauptziel der Akuttherapie dar. Die Akuttherapie basiert auf der Normalisierung der Perfusion im tissue-at-risk mittels schneller Rekanalisation des arteriellen Verschlusses. Ein Rekanalisationsversuch kann in Form einer Thrombolyse erfolgen. Hierbei werden dem Patienten Plasminogenaktivatoren wie z.b rt-pa (rekombinanter tissue Plasminogen-Aktivator) zugeführt, wodurch eine Konversion von Plasminogen zu Plasmin erreicht wird. Plasmin spaltet das im Thrombus vernetzte Fibrin. Dabei kann der Plasminogenaktivator auf zwei unterschiedlichen Wegen zum arteriellen Gefäßverschluss gebracht werden. Bei der intravenösen Thrombolyse wird er über einen peripheren venösen Zugang appliziert und erreicht über das venöse System den intrakraniellen Verschluss (systemisch aktivierte Fibrinolysereaktion). Bei der lokalen oder intraarteriellen Thrombolyse erfolgt über einen arteriellen Zugang die selektive Platzierung eines Katheters im oder unmittelbar proximal des verschließenden Thrombus und anschließend die Gabe des Plasminogenaktivators. Dieses Verfahren hat folgende Vorteile: 1. lokale Applikation des Fibrinolyseaktivators, so dass eine systemische Belastung und folglich das Risiko von systemischen Blutungskomplikationen gemindert werden kann; 2. eine relativ hohe Konzentration des thrombolytischen Agens am gewünschten Wirkort 38, wobei die Effektivtät und die Geschwindigkeit der Thrombolyse abhängig von der Plasminogenaktivatorkonzentration am Thrombus sind; und 3. die Möglichkeit der mechanischen Manipulation des Thrombus, die mittels Oberflächenvergrößerung zu einer Verbesserung der Effektivität des Plasminogenaktivators führen kann.

11 Einleitung 7 Nachteilig sind der hohe zeitliche, apparative und personelle Aufwand mit der Notwendigkeit von speziell ausgebildetem Personal sowie die zusätzlichen spezifischen Risiken der intraarteriellen Angiographie. Eine weitere Voraussetzung besteht, wie oben beschrieben, in der Darstellung des Verschlusses mittels superselektiver Angiographie, was mit einem im Vergleich zur intravenösen Thrombolyse erhöhten Zeitaufwand verbunden ist. Aufgrund der aktuellen Studienlage ist die venöse Thrombolysetherapie innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn möglich. Grundlage für die ursprüngliche Zulassung der intravenösen Thrombolyse innerhalb von drei Stunden nach Symptombeginn ist die NINDS-Studie 39. Diese randomisierte, doppeltverblindete Multicenter-Studie untersuchte die Gabe von 0,9 mg/kg Körpergewicht rt-pa gegen Placebo in zwei Abschnitten. Im ersten wurde als Endpunkt eine Verbesserung des National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) von vier Punkten oder eine Rückbildung des neurologischen Defizits innerhalb von 24 Stunden gewählt. Hier konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der rt-pa-gruppe und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden. Im zweiten Teil wurde das Outcome nach drei Monaten mittels Barthel Index, modifiziertem Rankin Scale (mrs), Glasgow Coma Scale und NIHSS evaluiert. Hier zeigte sich das Outcome in der Therapie- Gruppe im Vergleich zur Kontrolle in allen vier Scores verbessert (OR 1,7; 95 %KI: 1,2 2,6; p=0,008) 40. Im Jahr 2008 wurden die Ergebnisse der ECASS-III-Studie veröffentlicht 41. In dieser randomisierten, doppeltverblindeten Multicenter-Studie wurde die intravenöse Gabe von von 0,9 mg/kg Körpergewicht rt-pa (Alteplase) gegenüber Placebo im Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn untersucht. Primärer Endpunkt war die funktionelle Behinderung nach 3 Monaten gemessen mittels mrs. Sekundärer Endpunkt bildete eine globale Analyse von vier Scores zur neurologischen und funktionellen Behinderung. Symptomatische intrakranielle Blutungen traten in der Verumgruppe in 2,4% der Fälle auf, in der Placebogruppe in 0,2%. Die Patienten in der rt-pa-gruppe wiesen einen signifikant besseres Outcome im primären und sekundären Endpunkt als in der Placebogruppe auf (OR:1,34; P=0,04 für den primären Endpunkt). Erwartungsgemäß zeigte sich hier ein geringerer Effekt als im 3- Stunden-Fenster nach Symptombeginn in der NINDS-Studie (OR 1,7; 95 %KI: 1,2 2,6; p=0,008) 39. In der Folge erhielt die intravenöse Thrombolysetherapie im Jahr 2009 eine Zulassung innerhalb von 4,5 Stunden nach Schlaganfallsbeginn.

12 Einleitung 8 Innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn kann die intraarterielle Thrombolyse als individueller Heilversuch durchgeführt werden 4. Der Nachweis der Effektivität, Sicherheit und Durchführbarkeit wurde in den beiden PROACT-Studien (randomisierte, placebokontrollierte Multicenter-Studien) und einigen kleineren Fallserien erbracht 5,8, In der Pilotstudie PROACT-I wurden 26 Patienten mit angiographisch nachgewiesenem Verschluss der Arteria cerebri media 6mg rekombinate pro-urokinase (rprouk) plus Heparin verabreicht, wohingegen die Kontroll-Gruppe (14 Patienten) nur Heparin erhielt. Es zeigte sich eine deutlich erhöhte Rekanalisationsrate in der Therapiegruppe (57,7% vs. 4,3%), jedoch nur ein Trend zu einem besserem Outcome in der Therapiegruppe nach 90 Tagen. In PROACT-II wurde, bei ansonsten gleichem Studiendesign, 9mg rprouk plus Heparin gegen Heparin verglichen. Erneut zeigte sich in der Therapiegruppe (n=121) gegenüber der Kontrollgruppe (n=59) ein deutlicher Vorteil in der Rekanalisationsrate (66% vs. 18%). Im funktionellen Outcome konnte eine signifikante Verbesserung in der Therapiegruppe nachgewiesen werden. So hatten in der Therapiegruppe 40 % der Patienten eine geringe oder keine Behinderung (mrs<=2), in der Kontrollgruppe jedoch nur 25%. Ein relevantes Risiko sowohl der systemischen als auch der intraarteriellen Thrombolyse ist die intrakranielle Blutung. Das Risiko hierfür korreliert mit der Dauer des Verschlusses. In der PROACT-II-Studie ergaben sich 10% symptomatische intrakranielle Blutungen in der Therapiegruppe und 2 % in der Kontrollgruppe. Dies ist mit den 6% symptomatischer intrakranieller Blutungsrate der Therapiegruppe der NINDS-Studie vergleichbar. Bezüglich der asymptomatischen intrakraniellen Blutungen zeigte sich mit 5,7% bzw. 5,4% in der Therapie- bzw. Kontrollgruppe der PROACT-II-Studie kein signifikanter Unterschied und eine ebenfalls vergleichbare Rate zu den 4,5% der rtpa-gruppe in der NINDS-Studie 39,42. Im 0 bis 4,5 Stunden-Zeitfenster, in dem sich die Anwendbarkeit beider Verfahren überschneidet, sind die Lokalisation und die Größe des Thrombus ein weiterer entscheidender Faktor zur Entscheidung über das Therapieverfahren. So wurde festgestellt, dass die iv-thrombolyse bei signifikanter Thrombuslast im Bereich der großen intrakraniellen Gefäße an ihre Grenzen stößt und in diesem Fall aus pathophysiologischen Erwägungen und aufgrund von experimentellen Daten ein Vorteil der lokalen intraarteriellen Lysetherapie plausibel erscheint 46,47. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese konnten Mattle et al. in einem nicht

13 Einleitung 9 randomisierten Vergleich von intravenöser und intraarterieller Thrombolyse bei Patienten mit hyperdensen Zeichen der A. cerebri media (CT-morphologisches Korrelat eines proximalen Verschlusses der A. cerebri media) trotz einer längeren Zeit bis zur Behandlung ein besseres Outcome in der Gruppe der intraarteriellen Thrombolyse nachweisen 48. Ein randomisierter Vergleich erfolgte in der SYNTHESIS-Studie, deren Ergebnisse 2010 aufgrund einer Erweiterung der Studie vorzeitig veröffentlicht wurden und den Charakter einer Pilotstudie haben. Patienten, bei denen nach Leitlinien nicht klar war, ob sie von einer intravenösen oder intraarteriellen Thrombolyse profitieren (Unsicherheitsprinzip), wurden innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn für eine der beiden Prozeduren randomisiert. Es zeigte sich ein deutlicher Trend zu einem Vorteil der intraarteriellen gegenüber der intravenösen Thrombolyse mit einem Anteil von Patienten ohne funktionelle Behinderung (mrs<=1) von 48% in der intraarteriellen und 28% in der intravenösen Gruppe. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs (N=54) war dieses Ergebnis nicht signifikant 49. Vor diesem Hintergrund und nach der Veröffentlichung von ECASS-III wurde die Studie auf ein 4,5 Zeitfenster nach Schlaganfall und ein multicenter, multinationales Design erweitert Patientenauswahl zur Thrombolyse Ziel der Patientenselektion ist, diejenigen Patienten mit einem akut ischämischen fokal-neurologischen Defizit zu identifizieren, die von einer Thrombolyse profitieren können. Gemeint ist die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des neurologischen Defizits im Verhältnis zum Risiko einer intrakraniellen Blutung. Ein praktischer Ansatz für die Patientenselektion sind die vier Ps ( Parenchym, Pipes, Perfusion, Penumbra ) nach Rowley et al. 51 Diese vier Aspekte können sowohl mittels MRT als auch CT beurteilt werden. Im Nachfolgenden soll auf diese einzelnen Gesichtspunkte mit Schwerpunkt auf die CT-basierten Verfahren eingegangen werden Parenchym Unter Einbeziehung der wichtigsten Differentialdiagnosen des akuten Hirninfarktes wie epileptischer Anfall mit Todd scher Parese, Migräneattacke mit Aurasymptomatik, akute Hypoglykämie, peripher-vestibuläre Störung, dissoziative Störung, akute entzündliche ZNS-Erkrankung 52 erfolgt zunächst die Einteilung in ischämischen oder

14 Einleitung 10 hämorrhagischen Insult mittels kranieller Bildgebung. Der hämorrhagische Insult stellt dabei eine Kontraindikation zur Thrombolyse dar und der Selektionsprozeß kann in diesem Fall bereits hier abgebrochen werden. Während die intrakranielle Blutung sich in der CT eindeutig abgrenzen lässt, sind die Veränderungen bei der akuten Ischämie zeitabhängig und häufig nur subtil bzw. nicht eindeutig abzugrenzen. Im Infarktareal kommt es auf zellulärer Ebene durch den Ausfall der Ionenpumpen zu einem vermehrten Wassereinstrom in die Zelle, dem sogenannten zytotoxischen Ödem. Dies führt zu einer Dichteminderung im CT (Hypodensität) sowie einer Volumenzunahme. Diese Veränderungen lassen sich in der Regel ab 2 Stunden nach Symptombeginn abgrenzen. Sie werden als Infarktfrühzeichen bezeichnet. Hierunter versteht man im Einzelnen: Hypodensität im Bereich der Stammganglien oder kortikaler Strukturen, Verlust der Inselrindendemarkation, Verlust der Sulkuszeichnung und der Inselzisterne. Ein weiteres Infarktfrühzeichen ist die sogenannte hyperdense A. cerebri media, bei der das Gefäß durch den verschließenden Thrombus heller (hyperdens) in der CT im Vergleich zur Gegenseite erscheint 2,53. Entsprechend den Ergebnissen der ECASS-Studien wird als cut-off für eine Entscheidung gegen eine Lysetherapie eine Hypodensität von mehr als einem Drittel des Media-Territoriums angesehen 1,2,54. Wardlaw et al. fanden in einer Metaanalyse von CT-Infarkt-Frühzeichen-Studien eine hohe Variabilität der Sensitivität (20%-67%) und Spezifität (56%- 100%), die stark durch die Untersuchererfahrung beeinflusst wurde Pipes Nach Ausschluss des hämorrhagischen Insultes wird das intrakranielle Gefäßsystem auf einen Gefäßverschluss hin evaluiert (z.b. mit CT-Angiographie), der als Ziel einer Rekanalisationstherapie dienen könnte. Zusätzlich können auch die extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße mit beurteilt werden, um so mögliche ursächliche Arteriosklerose oder Gefäßstenosen zu detektieren. Weiterhin lässt sich auch das Ausmaß der kollateralen Versorgung im Infarktgebiet abschätzen Perfusion Beweisend für einen ischämischen Territorialinfarkt ist letzlich das Perfusionsdefizit das mittels Perfusionsbildgebung (z.b. Perfusions-CT) nachgewiesen werden kann. Der resultierende Infarkt kann ebenfalls mittels den oben genannten Prinzipien

15 Einleitung 11 abgeschätzt werden. Bei lakunären Infarkten reicht die Auflösung der Perfusions-CT oft nicht aus, um die Perfusionseinschränkung darzustellen Penumbra Die Penumbra stellt das Hauptziel der Thrombolysetherapie dar, so dass mittels Bildgebung ihr Vorhandensein und Ausmaß überprüft werden sollte. Im klinischen Alltag sind zur Therapieentscheidung CT- und MR-basierte Verfahren zur Identifikation der Penumbra als gleichwertig anzusehen Fragestellung der Arbeit Die aktuelle Patientenauswahl für die Thrombolysetherapie beruht auf strikten Zeitfenstern nach Symptombeginn (4,5 Stunden für intravenöse Thrombolyse, und sechs Stunden für intraarterielle Thrombolyse) und dem Ausmaß des Infarktes in der initialen Bildgebung (hypodense Areale<33% des Stromgebietes der A. cerebri media) 2,56,1. Die aktuellen Thrombolysekriterien zeigen Balance zwischen dem Benefit der Reperfusion und dem Risiko der Blutung in Studienpatienten 36, sind jedoch insuffizient für eine Aussage über das individuelle Outcome des Patienten. Besser wäre eine individuelle Selektion anhand individueller physiologischer Kriterien 57. So ist das neurologische Outcome nach Schlaganfall unter anderem abhängig vom residualen Blutfluss während des Gefäßverschlusses 6,7. Mittels der Parameter der Perfusions-CT lässt sich dieser bestimmen 58. Dabei existieren aktuell verschiedene semiquantitative (visuelle Penumbraabschätzung, ASPECTS- Auswertung) 18,59,60 und quantitative Auswertealgorithmen Aus den theoretischen Vorteilen der intraarteriellen Thrombolyse gegenüber der intravenösen Thrombolyse bei großen Gefäßverschlüssen könnte die Verschlusslokalisation als ein weiterer wichtiger Parameter zur Entscheidung über die Art des Thrombolyseverfahrens angesehen werden. Aktuell gibt es jedoch wenige Studien, bei denen die intraarterielle Thrombolyse bei einem hochselektionierten Patientengut (Verschlüsse der großen Hirnbasisarterien) durchgeführt wurde. Wie bereits oben ausgeführt, hängt das Outcome nach Thrombolyse unter anderem vom residualen Blutfluss ab, der durch Kollateralsysteme aufrechterhalten wird. Diese sind interindividuell sehr verschieden und unterschiedlich ausgeprägt 64. Trotz des großen Potentials zur Charakterisierung der Umgebungskreisläufe mittels invasiver Methoden wie digitaler Substraktionsangiographie oder nicht invasiver Methoden wie CT- oder MR-Angiographie oder transkranieller Dupplersonographie,

16 Einleitung 12 wurde bis vor kurzem kein großer Stellenwert auf diese Methodik gesetzt, so dass die Kollateralsysteme in der akuten Schlaganfallbildgebung keine etablierte Rolle spielen. Bereits 2004 zeigten Schramm et al., dass das Ausmaß der Kollateralen in der CT-Angiographie (CTA) ein Surrogat-Parameter für den residualen Blutfluss darstellt 34. Christoforidis et al. konnten in zwei Arbeiten den Zusammenhang zwischen Kollateralsystemen und klinischen Outcome bzw. Blutungsereignissen nachweisen 65,66. Schließlich bewiesen Tan et al., dass CTA-MIP-Rekonstruktion besser in der Beurteilung von Kollateralkreisläufen sind als CTA-Quellbilder. Weiterhin entwickelte die Arbeitsgruppe einen semiquantitativen Score, der auf einer visuellen Abschätzung des Ausmaßes der Kollateralen im ischämischen Stromgebiet beruht. Sie konnten in einem heterogenen Patientengut in retrospektiver Analyse zeigen, dass dieser Score mit dem finalen Infarktvolumen bei guter Untersucherübereinstimmung korreliert 67. Für diese Arbeit ergeben sich damit folgende Fragestellungen: 1. Kann die intraarterielle Thrombolyse sicher und effektiv im 0 6 Stunden- Zeitfenster bei Verschlüssen der großen Hirnbasisarterien durchgeführt werden? 2. Welche klinikoradiologischen Faktoren beeinflussen dabei das neurologische Outcome? 3. Kann mittels der Parameter der Perfusions-CT das neurologische Outcome nach intraarterieller Thrombolyse angeschätzt werden um eine bessere Patientenselektion zu erreichen? 4. Welcher Parameter nach welchem Auswertealgorithmus korreliert dabei am besten mit den neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse? 5. Wie ist die Übereinstimmung von verschiedenen Untersuchern in der Auswertung der farbkodierten Karten der Perfusions-CT nach verschiedenen Algorithmen? 6. Welchen prognostischen Wert hat der CTA-Kollateralen-Score für das finale Infarktvolumen und das klinische Outcome? Wie ist die Untersucherübereinstimmung dabei?

17 Patienten und Methoden 13 2 Patienten und Methoden 2.1 Perfusions-CT: Technische Grundlagen Die Perfusions-CT beinhaltet die sequentielle Aufnahme von CCT-Bildern während des first pass eines i.v. applizierten Kontrastmittelboluses 26,30. Das An- und Abfluten des Kontrastmittels erzeugt einen transienten Anstieg der Röntgenstrahlenabschwächung, der linear proportional zur Menge des Kontrastmittels ist. Kontrastmittel-Zeit-Abschwächungskurven (TDC= Time-Density Curves) werden in einer arteriellen Region of Interest (ROI), einer venösen ROI und in jedem Gewebe-Pixel generiert 28. In dem verwendeten CT (Somatom Sensation 16, Siemens) werden zwei Schichten von jeweils 12 mm Dicke erfasst. Die Schichten werden auf der Basis der ischämischen Veränderungen eines Nativ-CCTs so ausgewählt, dass wenigstens eine der Schichten auf Niveau der Basalganglien liegt, da diese sowohl von der A. cerebri anterior, als auch der A. cerebri media und der A. cerebri posterior versorgt wird 26,68. Wie in Abb. 3 dargestellt wird die arterielle ROI in die A. cerebri anterior (arterielle Inputfunktion=AIF) 69 und die venöse ROI in den Sinus sagittalis superior gelegt. Abb. 3: Darstellung der Einlage der venösen ROI in den Sinus sagittalis superior (links) und der arteriellen ROI n die A. cerebri anterior (rechts) mit zugehöriger TDC Aus dem Verhältnis der Gewebe-TDC, der venösen und der arteriellen TDC werden farbkodierte Karten der Perfusionsparameter cerebraler Blutfluss (CBF), cerebrales

18 Patienten und Methoden 14 Blutvolumen (CBV) und Time to Peak (TTP) mittels mathematischer Verfahren berechnet (siehe Abb. 4). Das Verfahren ist herstellerabhängig. In der vorliegenden Arbeit wurde die Software Perfusions-CT (Syngo 2007S, Siemens Medical Solutions Erlangen) verwendet, die auf dem sogenannten Gradientenmodell basiert 70,71. Abb. 4: oben: Signalverlauf der arteriellen (1), der venösen (3) und der Gewebe-TDC (2); unten: Darstellung der Perfusions- CT-Parameter CBF, CBV und TTP bei einem Patienten mit akuten Mediainfarkt rechts Der CBF ist ein direktes Maß der zeitlichen Gewebedurchblutung im Gehirn. Die Einheit ist ml min -1 ml -1. Das CBV ist ein Maß für die Vaskularisation des Hirngewebes. Es stellt damit einen physiologischen Marker für z.b. die reaktive Vasodilatation in einem Gefäßteritorium (Aktivierungsmarker) dar. Die Einheit ist ml Blutvolumen/mg Hirngewebe. Die TTP ist ein Parameter zur Beschreibung der Perfusionsverzögerung. Sie ist definiert, als die Zeitlücke zwischen dem ersten Anfluten ( arrival ) des Kontrastmittels in den großen arteriellen Gefäßen und dem lokalen Bolus-Peak in den ausgewählten Schichten im Hirngewebe. Im normalen Hirngewebe ist die TTP aufgrund des antegraden Flusses nur wenige Sekunden lang. In der ischämischen Hemisphäre kann die TTP verlängert sein, was hinweisend für verzögerte Perfusion

19 Patienten und Methoden 15 aufgrund von leptomeningealen Kollateralwegen oder einem stagnierenden Fluss sein kann 62. Bei hoher Sensitivität für Störungen der regionalen Hirnperfusion, ist sie jedoch auch bei z.b. vorgelagerten Gefäßstenosen (asymptomatische Karotisstenose) verlängert und weist damit keine hohe Spezifität auf Patientenauswahl Von 7/2006 bis 12/2008 wurden alle Patienten, die sich mit dem klinischen Bild eines akuten fokalen neurologischen Defizits in der neurologischen Notaufnahme zu einem Zeitpunkt zeigten, der eine intraarterielle Thrombolyse innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn ermöglichte, nach dem in Abb. 5 dargestellten Ablauf untersucht und gegebenenfalls in die Studie aufgenommen. Abb. 5: Ablaufplan für Patientenauswahl und Therapie; ACI=A. carotis interna Dieses Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern bei der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald als positiv bewertet.

20 Patienten und Methoden Neurologische Untersuchung und Teilnahme an der Studie Zunächst wurde der Patient mit Verdacht auf akuten Schlaganfall neurologisch untersucht. Hierbei erfolgte der Ausschluss von möglichen Differentialdiagnosen und die Erfassung des Schweregrades des neurologischen Defizits mittels National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) Score 72. Im Rahmen der Aufklärung der weiteren CT-Diagnostik wurde der Patient über die Studie und die therapeutischen Möglichkeiten (u.a. i.a.-thrombolyse) aufgeklärt. Falls der Patient nicht aufklärungsfähig war (z.b. durch eine schlaganfallbedingte Aphasie) wurde die Entscheidung zu einer indizierten Thrombolysetherapie im mutmaßlichen Willen des Patienten durch die behandelten Ärzte getroffen. Sobald der Patient wieder aufklärungsfähig war, wurde dieser über die Studie informiert und um seine Teilnahme gebeten. Falls er nicht einwilligungsfähig war, wurde sich an den gerichtlich bestimmten Betreuer gewandt. Im Fall einer nachträglichen Ablehnung erfolgte keine Aufnahme in die Studie CT-Diagnostik Untersuchungsparameter Alle Untersuchungen wurden an einem 16-Zeiler Multidetektor-CT (MDCT; Somatom Sensation 16, SIEMENS Medical Systems, Erlangen) durchgeführt. Die Untersuchungsparameter sind in Tab. 1 dargestellt.

21 Patienten und Methoden 17 Tab. 1: technische Parameter NCCT, CTA und PCT NCCT CTA PCT Scanparameter kv Effektive mas Schicht-Kollimation 0,75 mm 0,75 mm 1,5 mm Schichtdicke 4,5 mm 4,0 mm 2 x 12 mm Feed/Rotation 11,3 mm Feed/Scan 9,5 mm Rotationszeit 1,0 s 0,5 s 1,0 s Inkrement 4,0 mm 1,0 mm Bilder/Schicht 50 Schichtführung orbito-meatal Craniokaudal orbito-meatal iv-injektionsprotokoll Kontrastmittel+ NaCl- Bolus Visipaque 270 (Amersham, Buckinghamshire,U K) + 0,9 % NaCl- Lsg Visipaque 270 (Amersham, Buckinghamsh ire,uk) + 0,9 % NaCl- Lsg Injektionsrate 4 ml/s + 4 ml/s 6 ml/s + 6 ml/s Gesamtvolumen 60 ml + 30 ml 40 ml + 20 ml Start-Verzögerung Semiautomatisches Bolustracking 5 s Die Berechnung der Perfusions-Parameter-Karten erfolgte nach Abschluss des CT- Scans mittels Herstellersoftware semiautomatisch. Aus den axialen Quellbildern (CTA-Source Images, CTA-SI) wurden sowohl Dünnschicht als auch Dickschicht-MIP-Rekonstruktionen der extra- und intrakraniellen Gefäße sowie des Circulus Willisi mittels der CT-Workstation Syngo (SIEMENS Medical Solutions, Erlangen) erstellt Protokoll der bildgebenden Diagnostik Im Anschluss an die neurologische Untersuchung erfolgte die CT-Diagnostik nach oben beschriebenem Untersuchungsprotokoll. Zunächst wurde eine native Computertomographie (NCCT) durchgeführt, die dem Ausschluss einer intrakraniellen Blutung und dem Auffinden und der Quantifizierung der CT- Infarktfrühzeichen (siehe Abb. 6) diente 55.

22 Patienten und Methoden 18 Abb. 6: Darstellung der CT-Infarktfrühzeichen: oben links: Zeichen der hyperdensen A. cerebri media; oben rechts: Verlust des kortikomedullären Kontrastes, Verlust der Sulcuszeichung; unten links: fokale Hypodensität; unten rechts: Verlust der Differenzierung der Basalganglien Wenn in der nativen CCT die Infarktfrühzeichen kleiner als ein Drittel des Mediastromgebietes waren und keine intrakranielle Blutung vorlag, erfolgte bei mittlerem bis schwerem neurologischen Defizit (NIHSS>=5) oder isolierter Sprachstörung die Durchführung einer CTA und PCT. Im Falle einer Blutung oder Infarktfrühzeichen von mehr als einem Drittel des Mediastromgebietes wurde der Patient nicht in die Studie eingeschlossen. In den CTA-Rohdaten und in den MIP-Rekonstruktionen wurde überprüft, ob ein Gefäßverschluss der großen Hirnbasisarterien vorlag. Desweiteren erfolgte auch eine Kontrolle auf einen ipsilateralen Verschluss der A. carotis communis und/oder

23 Patienten und Methoden 19 der extrakraniellen A. carotis interna, die eine Kontraindikation für eine mögliche intraarterielle Thrombolyse darstellen. Die Auswertung der CT-Diagnostik erfolgte im Konsens durch den behandelnden Neuroradiologen und den diensthabenden neurologischen Oberarzt. Die behandelnden Ärzte waren gegenüber den Ergebnissen der Perfusions-CT verblindet. Die Indikation zur intraarteriellen Thrombolyse wurde nach Abschluss der CT- Diagnostik unter Berücksichtigung des nativen CT und der CTA im Konsens dann gestellt, wenn der Patient folgende Kriterien erfüllte (siehe auch Tab. 2): 1) Ein mittelschweres bis schweres neurologisches Defizit (NIHSS>=5) zum Zeitpunkt der Untersuchung 2) Infarktfrühzeichen im NCCT weniger als 33% des Mediastromgebietes 3) Verschluss in der distalen A. carotis interna, T-Gabel-Verschluss (Aufteilung der A.carotis interna in die A.cerebri media und in die A. cerebri anterior) oder Verschluss im proximalen Anteil der A. cerebri media (M1-, M2-Segment) bei ispsilateral extrakraniell nicht verschlossener A. carotis interna, 4) Zeit nach Symptombeginn unter sechs Stunden unter Einbeziehung der noch benötigten Zeit zur Therapievorbereitung, so dass eine intraarterielle Thrombolyse innerhalb des 6-Stunden Zeitfensters begonnen werden konnte 5) Alter des Patienten über 18 und unter 80 Jahre 6) keine Kontraindikationen für eine lokale intraarterielle Thrombolyse mit rt-pa (rekombinater Tissue-Plasminogen-Aktivator, Actilyse, Böhringer Ingelheim,Deutschland) Die Indikation und Kontraindiktionen der intraarteriellen Thrombolyse sind in Tab. 2 aufgeführt.

24 Patienten und Methoden 20 Tab. 2: Indikation und Kontraindikation zur intraarteriellen Thrombolyse Indikation zur intraarteriellen Thrombolyse 1. mittelschweres bis schweres neurologisches Defizit (NIHSS>=5) zum Zeitpunkt der Untersuchung, 2. Frühzeichen im NCCT weniger als 33% des Mediastromgebietes, 3. Verschluss in der distalen A. carotis interna, T-Gabel-Verschluss oder Verschluss im proximalen Anteil der A. cerebri media (M1-, M2- Segment) bei nicht verschlossener ipisilateraler A. carotis interna 4. Zeit nach Symptombeginn unter sechs Stunden Kontraindikation zur intraarteriellen Thrombolyse 1. Alter<18 und >80 2. rasche Symptomverbesserung 3. jegliche Form einer intrakraniellen Blutung 4. Neoplasie 5. Myokardinfarkt innerhalb 3 Wochen vor Lyse 6. Kürzliche (vor 10 bis 30 Tagen) Operation, Biopsie von parenchymatösen Organen oder Lumbalpunktion 7. kürzliches (vor 10 bis 30 Tagen) Trauma mit inneren Verletzungen oder ulzierende Wunden oder Kopftrauma 8. ipsilateraler Verschluss der A. carotis communis und/oder extrakraniellen A. carotis interna 9. Bekannte erworbene oder angeborene hämorrhagische Diathese (aptt oder Prothrombin- Zeit größer als normal), unbehandelter Mangel an Gerinnungsfaktoren 10. Jede aktive oder kürzliche (10 bis 30 Tage) Blutung 11. Laborwerte: Thrombozyten< /µl, INR Schwangerschaft 13. bekannte Allergie gegenüber radiologischen Kontrastmitteln 14. Jede Gegebenheit, in der eine Angiographie kontraindiziert ist 15. Jede andere Gegebenheit, in der der behandelte Arzt feststellt, dass eine fibrinolytische Therapie für den Patienten keinen therapeutischen Nutzen hat Falls sich keine der erwähnten Verschlusslokalisationen in der CTA nachweisen ließ, wurde der Patient nicht in die Studie aufgenommen. Eine durchgeführte intravenöse Thrombolyse wurde jedoch für die statistische Auswertung dokumentiert.

25 Patienten und Methoden Therapie Die intraarterielle Thrombolyse wurde durch einen Neuroradiologen wie folgt durchgeführt: Über einen transfemoralen Zugang wurde ein 6F-Führungskatheter in der A. carotis interna der betroffenen Seite platziert. Anschließend erfolgte in coaxialer Technik das Einbringen eines Mikrokatheters. Der Gefäßverschluss wurde in Digitaler-Substraktions-Angiographie (DSA)-Technik in zwei Ebenen dargestellt. Im Falle einer Passage des Thrombus mittels Mirkokatheter und Führungsdraht erfolgte die Darstellung des distal des Verschlusses gelegenen Gefäßgebiets. Anschließend wurde der Katheter im oder proximal des Verschlusses platziert und die lokale Thrombolyse mit rt-pa (Actilyse, Böhringer Ingelheim) mit einer Infusionsrate von 1mg/min in Fraktionen von 10mg bis zu einer Maximaldosis von 0,9 mg/kg Körpergewicht, jedoch nicht über 90mg, entsprechend der Zulassung für intravenös appliziertes rt-pa 4, begonnen. Nach jeder Fraktionsgabe wurde eine angiographische Darstellung zur Erfassung des Rekanalisationsprozesses dokumentiert. Zusätzlich wurde während der Intervention versucht den Verschluss mittels Mikrodraht und Katheter zu passieren um eine Thrombusfragmentation und damit eine Oberflächenvergrößerung zu erreichen. Nach Abschluss der Intervention erfolgte die Kontrolle der Gefäßsituation in DSA-Technik in zwei Ebenen und die Beurteilung des Rekanalisationsgrades nach der TIMI-Klassifikation 73. Zusätzlich wurde die Zeit zwischen anamnestischen Schlaganfallsbeginn und dem Beginn der Applikation von rt-pa gemessen. Die weitere Behandlung und Überwachung verlief nach evidenzbasierten Leitlinien auf der Stroke Unit und der Normalstation Nachuntersuchung Ein zusammengefasster Ablaufplan der Untersuchungen ist in Abb. 7 dargestellt.

26 Patienten und Methoden 22 Abb. 7: Untersuchungen vor und nach der intraarteriellen Thrombolyse Der neurologische Status mittels NIHSS wurde unmittelbar nach Krankenhausaufnahme und nach Beendigung der endovaskulären Intervention, 24 Stunden und fünf Tage nach Thrombolyse sowie am Entlassungstag erhoben. Zusätzlich wurde zu den ersten vier Zeitpunkten ein NCCT durchgeführt. Dieses wurde insbesondere auf das Vorliegen einer intrakraniellen Blutung, einer Infarktdemarkierung oder eines Ödems hin evaluiert. Der neurologische Status mittels modifiziertem Ranking Scale (mrs) wurde am Entlassungstag sowie mittels Telefoninterview nach 90 Tagen erfasst Kontrollgruppe Nach einer Zwischenauswertung der Perfusionsdaten ergab sich die Notwendigkeit des Vergleichs der Daten der Patienten, die mit intraarterieller Thrombolyse behandelt wurden, mit einer Gruppe von akuten Schlaganfallpatienten bei denen keine Thrombolyse durchgeführt wurde. So bildeten alle Patienten, die im Rahmen dieses Studienprotokolls aufgrund von Kontraindikationen keine Lysetherapie, jedoch die gesamte CT-Diagnostik (NCCT, CT-Angiographie und Perfusions-CT) erhielten, die Grundlage für eine retrospektive Kontrollgruppe. Somit ist bezüglich der Bildgebung eine Vergleichbarkeit gegeben. Dabei wurde der NIHSS-Score bei Aufnahme und zum Zeitpunkt der Verlegung auf die Normalstation (auf der Normalstation erfolgte bei nicht an der Studie teilnehmenden Patienten keine Erfassung und Dokumentation des NIHSS), sowie der mrs zum Zeitpunkt der Verlegung auf die Normalstation und zu einem späteren Zeitpunkt ermittelt. Anschließend erfolgte die Bildung einer zur Therapiegruppe

27 Patienten und Methoden 23 vergleichbaren Kontrollgruppe anhand der Merkmale Geschlecht, Alter und initalem NIHSS. 2.6 Datenerhebung und Auswertung Allgemein Die initiale CT-Diagnostik, die intraarterielle Thrombolyse, und die Kontroll-CCT- Untersuchungen wurden mittels eines standardisierten Auswertebogens erfasst (siehe Anhang). Dazu wurden die Untersuchungs-Bilder anonymisiert und in einer zufälligen Reihenfolge an einer PACS-Workstation durch einen Neuroradiologen ausgewertet CT-nativ Hier erfolgte die Beurteilung, ob die Infarktfrühzeichen in der Ausdehnung weniger als ein Drittel des Mediastromgebietes betrugen CT-Angiographie Die CTA-SI (CTA-Source-Images) wurden auf einen arteriellen Gefäßverschluss hin evaluiert. Die CTA-SI wurden an der Syngo-CT-Konsole (Siemens, Erlangen) als MIP- Rekonstruktionen (Maximal-Intensitäts-Projektionen) mit 20 mm Dicke in coronarer und axialer Ebene dargestellt. Auf diesen wurde das Ausmaß der Kollateralisierung im und um den Gefäßverschluss abgebildet und mittels eines qualitativen Scores gemessen 67. Dieser Score ist in Tab. 3 dargestellt. Tab. 3: Score zur Quantifizierung der Kollateralen in CTA-MIP-Bildern nach Tan et al. 67 Score Beschreibung 0 Keine Kollateralen 1 Kollateralen <50% des verschlossenen Gebietes 2 Kollateralen >50%, aber < 100% des verschlossenen Gebietes 3 Kollateralen 100% des verschlossenen Gebietes

28 Patienten und Methoden intraarterielle Thrombolyse Hier erfolgte die Erfassung der zeitliche Latenz bis zur Applikation von rtpa im Rahmen der intraarteriellen Thrombolyse nach Symptombeginn, sowie die TIMI-Klassifikation des Rekanalisationsgrades (siehe Tab. 4) 73 ; Tab. 4: TIMI-Score zur Klassifikation der Rekanalisation nach TIMI Study Group 73 0 Keine Perfusion Kein antegrader Fluss über den 1 Verschlusspunkt hinaus Keine Durchfluss ohne KM passiert Verschluss, aber Rekanalisation Perfusion distales Koronarbett nicht angefärbt 2 Teilweise Flussverzögerung: KM färbt Perfusion Koronarbett verzögert an, verzögertes Auswaschen Rekanalisation 3 Komplette Perfusion Keine Flussverzögerung

29 Patienten und Methoden Kontroll-CCT Die Kontroll-CCT an Tag eins, drei und fünf wurden hinsichtlich Infarktdemarkation sowie dem Auftreten von intrakraniellen Blutungen evaluiert. Kontroll-CCT nach intraarterieller Thrombolyse sind in dieser Abfolge klinische Routine. Intrakranielle Blutungen wurden entsprechend den ECASS-Kriterien (siehe Tab. 5) klassifiziert. Eine Blutung wurde als symptomatisch angesehen, wenn es zu einer Verschlechterung des neurologischen Defizits von mehr als 4 Punkten im NIHSS kam. Im Kontrol-CCT an Tag fünf wurde das Volumen des sich demarkierenden Infarktes mit Hilfe des Volumen-Tools des Herstellers (Syngo 2007S, Siemens Medical Solutions Erlangen) berechnet. Dabei wurde in jeder CT-Schicht eine ROI (Region of Interest) um das infarzierte Gewebe gelegt. Durch einen Softwarealgorithmus wurden die Einzel-ROI miteinander verbunden und das Volumen des Infarktes berechnet. Tab. 5: Einteilung der Blutungskomplikationen Hämorrhagische Transformation Kleine petechiale Blutungen entlang der Grenzen des Infarktes oder konfluierende Petechien innerhalb des Infarktgebietes. Parenchymale Blutung Blutgerinnsel im Infarktgebiet mit geringer bis deutlicher raumfordernder Wirkung oder intraventrikulärer Ausbreitung. 2.7 Perfusions-CT-Auswertung Therapiegruppe Für die Auswertung der Perfusions-CT wurden anonymisierte Bilder auf der CT- Workstation mit der Perfusions-CT-Software unabhängig von 2 Neuroradiologen (Untersucher 2 und 3) und einem auf Schlaganfall spezialisierten Neurologen (Untersucher 1) analysiert. Es wurden folgende Auswerteverfahren verwendet: Visuelle Auswertung Es erfolgte ein visueller Seitenvergleich der beiden Hemisphären in den drei Parameter-Karten mit Erfassung eines Unterschiedes in der Ausdehnung der CBF-

30 Patienten und Methoden 26 und der CBV-Erniedrigung. Im Falle einer Größendifferenz zu Gunsten des CBF wurde der visuelle Befund als CBF-CBV-Mismatch klassifiziert (siehe Abb. 8). Abb. 8: links: CBF- und CBV-Parameterkarten mit schematischer Darstellung der CBF- (gelb) und CBV-Läsion (rot).rechts: Ausmaß des CBF-CBV-Mismatches (schraffiert) nach visueller Superposition der schematischen CBF- und CBV-Läsion (für bessere Darstellung vergrößert dargestellt) Das vorhandene Mismatch wurde quantifiziert, in dem der Quotient aus dem Unterschied zwischen der Ausdehnung der CBF- und der CBV-Läsion im Verhältnis ACBF ACBV zur Ausdehung der CBF-Läsion ( A 100% ) visuell abgeschätzt wurde. CBF Der Quotient gibt dabei die Größe des tissue at risk als Prozent der CBF-Läsion an und bewegt sich dabei zwischen 0 (kein Mismatch) und 1 (maximales Mismatch) ASPECTS-Perfusion Bei dem ASPECTS-Score (Alberta Stroke Program Early CT Score) handelt es sich um ein Scoring-System zur Erfassung der Infarktgröße im nativen CCT 78. Hierzu wird das Media-Stromgebiet in 10 Regionen eingeteilt (siehe Abb. 9). Eine Region wird mit 1 bewertet, wenn sie kein Frühzeichen aufwies, ansonsten mit 0. Eine unauffällige Hemisphäre hat demnach 10 Punkte, ein vollständiger Mediainfarkt 0 Punkte. Für die Auswertung der Perfusions-CT wurde die ASPECTS-Maske auf die entsprechenden farbkodierten Parameterkarten überlagert und die Veränderungen analog bewertet.

31 Patienten und Methoden 27 Abb. 9: ASPECTS-Schema nach 78. A=anteriore Zirkulation, P=posteriore Zirkulation; C=Caput nucleus caudati; L=Nucl. lentiformis; IC=innere Kapsel; I=Insel; MCA=A. cerebri media; M1=vorderer Mediakortex; M2=Mediakortex, seitlich der Insel; M3=hintere Mediakortex; M4, M5, M6 sind vordere, seitliche und hintere Mediastromgebiete, die sich unmittelbar über M1, M2 und M3 und rostal der Basalganglien befinden. In ASPECTS gehen folgende Regionen ein: M1-M6, C, IC, L, I relative Perfusionsparameter Eine weitere Auswertungsmöglichkeit der Perfusionsparameter wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelt. Das Outcome des ischämischen Schlaganfalls ist unter anderem abhängig vom residualen Blutfluss, also der Schwere der Perfusionstörung 8. Rubin et al. haben gezeigt, dass mittels CBF-Asymmetrie, also dem Verhältnis des CBF zwischen ischämischer Region und kontralateraler Region auf der gesunden Hemisphäre, auf das Outcome geschlossen werden kann 79. Jedoch wird mit diesem Verhältnis keine Aussage über die Ausdehnung der Ischämie getroffen und damit über die mögliche Größe des Infarktkerns, der seinerseits mit dem neurologischen Outcome korreliert 72. Aus diesem Grund wurde eine Formel entwickelt, die beide Aspekte, d.h. sowohl die Ausdehnung als auch den Schweregrad der Perfusionsstörung, berücksichtigt:

32 Patienten und Methoden 28 ROI Infarkt R CBF A = 1 A Hemispäre ROI Infarkt Infarkt Infarkt R CBV A = 1 A Hemispäre ROI Infarkt Infarkt R TTP A = 1 A Hemispäre Die Formel ist parameterspezifisch und besteht aus zwei Faktoren. Wie beschrieben handelt es sich bei dem zweiten Faktor um das Seitenverhältnis der Mittelwerte des jeweiligen Perfusionsparameters über alle Voxels in einer ischämischen Region und der entsprechenden auf der gesunden Hemisphäre. Dazu wird eine Region of Interest (ROI) nach visuellen Maßstäben so in das Infarktareal (Infarktkern und Penumbra) platziert, dass sie möglichst viel des Areals des im Seitenvergleich veränderten Parameters erfasst. Automatisch wird eine symmetrische ROI durch Spiegelung an der Mittelinie auf der anderen Hemisphäre erzeugt und die Mittelwerte der ROIs in jeder Hemisphäre gemessen (siehe Abb. 10). Bei der TTP wird aufgrund der inversen Beziehung zwischen Meßgröße und Schwere der Perfusionsstörung der Quotient invertiert, also das Verhältnis von gesund zu infarziert benutzt. Je schwerer das Perfusionsdefizit, desto kleiner ist also der zweite Faktor. Der erste Faktor beschreibt die Ausdehung des Infarktareals. Dazu wird das Verhältnis des Flächeninhaltes der ROI um das Infarktareal und des Flächeninhaltes der ipsilateralen Hemisphäre berechnet und dieser von 1 abgezogen. Je größer das Infarktareal ist, desto kleiner wird dieser Faktor. Insgesamt wird also bei einem schwereren Perfusionsdefizit und größerer Infarktausdehnung der entsprechende Parameterwert immer kleiner. Jeder Parameterwert wird pro Schicht berechnet und anschließend wird als beiden resultierenden Werten der Mittelwert gebildet, so dass man schließlich pro Patient jeweils einen Wert für die drei Perfusionsparameter erhält. CBF CBF CBV CBV TTP TTP ROI ROI ROI ROI ROI ROI Infarkt gesund Infarkt gesund gesund Infarkt

33 Patienten und Methoden 29 Abb. 10: Berechnung der relativen -Parameter in einer Schicht: ROI-Verhältnis im CBF-, im CBV- und im TTP- Parameterbild. Im vierten Bild wird mittels ROI-Analyse die Hemisphäregröße ausgemesen. Im Ischämiegebiet kommt es aufgrund der stark verzögerten Anflutung des Kontrastmittels zu einer Verzögerung der TTP, die über die Scandauer hinaus geht. In den betroffenen Voxeln sind dann keine Informationen über die Anflutungszeit vorhanden. Desweiteren können sie nicht zur Flächenberechnung herangezogen werden. Um letzteres zu umgehen, wurden die farbkodierten TTP-Karten im DICOM- Format exportiert und mittels dem Bildbearbeitungsprogramm ImageJ 80 nach Vorbild der Ursprungs-ROI eine gleiche ROI mittels eines Selektionstools eingezeichnet. Die Fläche wurde dann in einer pixelbasierenden Analyse ausgemessen. Die Auswertung erfolgte für den Nachweis und die Quantifizierung des tissue-at-risk und für die Perfusionsparameter nach dem ASPECTS-Auswertealgorithmus sowohl durch jeden Untersucher alleine, als auch in der Gesamtgruppe (Konsensanalyse). Bei den relativen Perfusionsparametern wurde nur die Einzelauswertung, jedoch keine Konsensanalyse durchgeführt. Diese Auswertungsmethode erfordert neben der visuellen Entscheidung eines unilateralen Perfusionsdefizits auch individuelle und manuelle Fähigkeiten die entsprechende ROI (Region of Interest) um das

34 Patienten und Methoden 30 Perfusionsdefizit mittels Auswertungssoftware einzuzeichnen, wobei nur schwer ein Konsens zu erreichen ist Kontrollgruppe Die Perfusion-CT-Untersuchungen der Kontrollpatienten wurden nach den oben dargestellten Auswertealgorithmen durch einen Untersucher ausgewertet. 2.8 Datenanalyse Fragestellung: Sicherheit und Effektivität, Outcomefaktoren Bezüglich des ersten Fragekomplexes Sicherheit und Effektivität der intraarteriellen Thrombolyse innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn sowie klinischer und radiologischer Prädiktoren des neurologischen Outcome wurden folgende Merkmale analysiert: Sicherheit und Effektivität Für die periprozedurale Sicherheit erfolgte die Evaluation der symptomatischen und asymptomatschen intrakraniellen Blutungen, der hämorrhagische Transformationen, der Mortalität innerhalb von 90 Tagen und der periprozedurale Zwischenfälle. In Bezug auf die periprozedurale Effektivität wurden die Rekanalisationsrate und das neurologische Outcome (NIHSS, mrs zu den Beobachtungszeitpunkten) bewertet. Klinische und radiologische Outcomefaktoren Hier erfolgten assoziative Outcomeanalysen in Beziehung zu initialem Schlaganfallschweregrad, Rekanalisation und Lysezeit Fragestellung: Perfusions-CT als Prädiktor des Outcome Der zweite Fragestellungs-Komplex, ob und wenn ja welcher Perfusions-CT- Parameter nach welchem Auswertungsalgorithmus als Prädiktor des Outcome nach intraarterieller Thrombolyse dient und welcher Auswertungsalgorithmus die beste Untersucherübereinstimmung aufweist, wurde wie folgt untersucht:

35 Patienten und Methoden 31 Outcomeprädiktoren Diskriminanzanalyse (siehe statistische Verfahren) der visuellen Auswertung, der ASPECTS-Perfusion (CBF, CBV, TTP) und der relativen Perfusionsparameter (R CBF, R CBV, R TTP ) in der Therapie- und Kontrollgruppe Untersucherübereinstimmung Vergleich der Interratervariabilität (siehe statistische Verfahren) der visuellen Auswertung, der ASPECTS-Perfusion (CBF, CBV, TTP) und der relativen Perfusionsparameter (R CBF, R CBV, R TTP ) in der Therapiegruppe Fragestellung: Vorhersagewert des CTA-Kollateralenscore In Bezug auf die 3. Fragestellung, des Vorhersagewertes des CTA-Kollateralen- Score, wurde zunächst eine deskriptive Statistik bezüglich der Verteilung der Outcomeparameter (inklusive Infarktvolumen) anhand des Kollateralen-Scores durchgeführt. Anschließend erfolgte eine Korrelationsanalyse mit dem Infarktvolumen und dem TIMI-Score. Es wurde weiterhin eine Untersucherübereinstimmungsanalyse durchgeführt. 2.9 Statistische Verfahren Die Codierung des Rohdatensatzes und die Auswertung erfolgten PC-gestützt mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Microsoft Excel 2003 und den Statistikprogrammen SPSS für Windows Softwareversion 14.0 und R für Windows Software Version Zur Beschreibung der Verteilung von quantitativen Merkmalen wurden folgende statistische Maßzahlen berechnet: arithmetischer Mittelwert, Median, Standardabweichung, Spannweite(Range), 25- und 75-Percentile. Die Korrelationsanalysen wurden je nach Merkmalsskalierung mittels Korrelationskoeffizienten nach Spearmann oder Pearson durchgeführt. Bei Gruppenvergleichen bezüglich zweier unabhängiger, mindestens ordinalskalierter Merkmale wurde der U-Test und bei mehr als zwei Merkmalen der Kruskal-Wallis-Test verwendet; entsprechend bei verbundenen Stichproben der Wilcoxon-Test. Bei nominalskalierten Merkmalen wurde der Chi-Quadrat-Test angewendet.

36 Patienten und Methoden 32 Bei allen verwendeten statistischen Tests ging die Nullhypothese von der Gleichverteilung der Merkmale in den einzelnen Gruppen aus, d.h. es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit der Merkmale in den einzelnen Gruppen. Bei Überschreitung des Tafelwertes durch den errechneten Test-Wert musste die Nullhypothese abgelehnt werden, es bestanden signifikante Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der Merkmale zwischen den Gruppen. Für alle statistischen Tests kam die Wahrscheinlichkeit für ein Zutreffen der Nullhypothese im p-wert zum Ausdruck. Signifikanz wurde angenommen, wenn p < 0,05 war. Aufgrund des explorativen Ansatzes der Arbeit in Bezug auf die Untersuchung der Perfusions-Parameter wurde auf die Adjustierung der p-werte für multiples Testen in diesem Zusammenhang verzichtet Diskriminanzanalyse In Bezug auf die Frage, ob Perfusions-Parameter als Prädiktor für das neurologische Outcome dienen können, wurde eine Diskriminanzanalyse nach festgelegten Algorithmen durchgeführt. Diese unterschied sich zwischen kategorialen und kontinuierlichen Merkmalen. Für kategoriale Merkmale wurde mittels U-Test evaluiert, ob das entspreche Merkmal Gruppen, die durch gutes und schlechtes Outcome definiert sind, signifikant unterscheiden konnte. Für kontinuierliche Merkmale erfolgte zunächst eine Korrelationsanalyse des Perfusions-CT-Parameters mit dem neurologischen Outcome. Für das neurologische Outcome wurden folgende Parameter herangezogen: 1. NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppe) bzw Verlegung (Kontrollgruppe), 2. Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung bzw Verlegung 3. mrs nach 90 Tagen bzw dem 2. Messzeitpunkt. Im Fall von ASPECTS-CBF und CBV sowie R CBF und R CBV wurde eine Regressionsanalyse angeschlossen um den Zusammenhang mit dem Outcomeparameter zu verdeutlichen.

37 Patienten und Methoden 33 Im Fall nachgewiesener Korrelation eines Perfusions-CT-Parameters mit einem Outcomeparameter wurde mittels U-Test untersucht, ob sich zwei anhand dieses Outcomeparameters vorher definierte Gruppen (gutes gegenüber schlechtem Outcome) in der Verteilung dieses Perfusions-CT-Parameters unterscheiden. Bei signifikantem Unterschied zwischen den Gruppen wurde eine ROC-Analyse zur Bestimmung eines Cut-Off-Wertes durchgeführt. Die Definition von positivem und negativem Outcome lautete für die 3 verwendeten Variablen parameterspezifisch wie folgt: 1. NIHSS-Score bei Entlassung bzw. Verlegung <=1 (positives Outcome) vs übrige (negatives Outcome), 2. mrs nach 90 Tagen bzw mrs_2<= 2 (postives Outcome) vs übrige (negatives Outcome) 3. Verbesserung des NIHSS-Score zwischen Aufnahme und Entlassung bzw. Verlegung >=7 (positives Outcome) vs übrige (negatives Outcome). Im Hinblick auf die Übersichtlichkeit wurde für die Diskriminanzanalyse wenn möglich nur die Konsensanalyse verwendet (Ausnahme: relative Perfusionsparameter). Der modified Rankin Scale (mrs) wurde als 6-gradiger Score als ordinal skaliert. eingestuft. Der NIHSS als 42-gradiger Score wurde entsprechend der wissenschaftlichen Praxis als intervallskaliert bewertet. In diesem Zusammenhang wurde der ASPECTS-Score ebenfalls als intervallskaliert angenommen Interrateranalyse Im Rahmen einer Interrateranalyse der Perfusions-CT-Auswertealgorithmen kamen der Cohen s Kappa-Test, für den Vergleich von kategorialen Merkmalen bzw. für kontinuierliche Merkmale Intraklassenkorrelationskoeffizienten und der Friedmann- Test zur Überprüfung von signifikanten Unterschieden zwischen den Untersuchern. Ein Intraklassenkorrelationskoeffizient von wurde als schlechte, 0,3 0,4 als ausreichende, 0,5 0,6 als mittelmäßige, 0,7 0,8 als starke und über 0,8 als ausgezeichnete Übereinstimmung bewertet. Bland-Altman-Graphiken wurden für eine detaillierte Erfassung der Werte-Verteilung um den Mittelwert und deren Streuen zwischen 2 Untersuchen angefertigt. Zusätzlich wurde der Reproduzierbarkeitskoeffizient (coefficient of repeatability (CR)) als Maß für den

38 Patienten und Methoden 34 absoluten Unterschied zwischen wiederholten Messungen, die innerhalb der Wahrscheinlich von 95% liegen, berechnet.

39 Ergebnisse 35 3 Ergebnisse 3.1 Patientenselektion/Patientenkollektiv Von Juli 2006 bis Ende Dezember 2008 wurden 1354 Patienten mit akutem Schlaganfall in der neurologischen Klinik nach dem oben genanntem Ablauf erfasst. Bei 132 (9,7 Prozent) wurde ein hämorrhagischer und bei 1222 (90,3 Prozent) ein ischämischer Insult nachgewiesen. Letztere wurden in 152 Fällen (12,4 Prozent) mit einer Rekanalisations-Therapie behandelt, wobei in 91 Fällen (7,4 Prozent) iv.- Thrombolyse und in 40 Fällen (3,2 Prozent) intraarterielle Thrombolyse zum Einsatz kam. Seit 2007 erfolgte im Einzelfall außerhalb des Studienprotokolls ein individueller Heilversuch mittels Thrombektomie, da eine Kontraindikation gegen die intraarterielle Thrombolyse bestand oder der Verschluss nach intraarterieller Thrombolyse persistierte (siehe Abb. 11). Abb. 11: Verteilung der Schlaganfall-Patienten und Therapien im Zeitraum der Studie Bei 26 von 30 Patienten, die einen Verschluss im vorderen Stromgebiet aufwiesen und mit intraarterieller Thrombolyse behandelt wurden, erhielten wir ein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie. Die restlichen Patienten lehnten eine Teilnahme an der Studie ab.

40 Ergebnisse 36 Das Patientenkollektiv bestand aus 9 Männern und 17 Frauen. Das Alter lag zwischen 43 und 83 Jahren (Mittelwert ± SD: 67,5 ± 12,1 Jahren). Eine 83-jährige Patientin wurde aufgrund des exzellenten funktionellen Status vor Schlaganfall, der ein biologisches Alter deutlich unter 80 Jahren andeutete, eingeschlossen. Trotz dieser Protokollverletzung wurde diese Patientin in alle Analysen eingeschlossen. Der mediane NIHSS bei Aufnahme betrug 14. Weitere klinische und demographische Daten sind in Tab. 6 dargestellt. Tab. 6: Demographische und klinische Daten des Patientenkollektivs Patientenzahl; Frauen 26; 17 (65%) Alter (Mittelwert ± SD; Spannweite) 67,5 ± 12,1; Zeit von Symptombeginn bis Thrombolyse (h): (Mittelwert± SD; Spannweite) 4,03 ± 1,2; Behandlung im 0-3h Fenster 8 (31%) Behandlung im 3-6h Fenster 18 (69%) NIHSS bei Aufnahme 14.7 ± 4.1; 14; 7 23 (Mittelw. ± SD, Median, Spannweite) Vorgeschichte von Schlaganfall; oder TIA 1 (4%); 2 (8%) Herzinfarkt 3 (12%) Bluthochdruck 19 (73%) Diabetes 4 (15%) Vorherige Blutverdünnung 10 (38%) Vorhofflimmern 9 (35%) Laborparameter bei Aufnahme (Mittelwert ± SD; Spannweite): Glucosekonz. Im Serum (mmol/l): 6.5 ± 1.4; Leukozytenanzahl (Mpt/l): 8.7 ± 2.3; CRP Wert (mg/l): 9.9 ± 16; Der Großteil der Patienten präsentierte sich mit einem Verschluss des M1- bzw M2- Segments der A. cerebri media (siehe Tab. 7).

41 Ergebnisse 37 Tab. 7: Verteilung der Verschlusslokalisation und des Rekanalisationsstatus Verschlusslokalisation Total (n,%) TIMI (n,%) T-Gabel 2 (8) 0(0) 1 (4) 0 (0) 1 (4) distale ACI 1 (4) 1 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) M1 6 (23) 1 (4) 1 (4) 2 (8) 2 (8) M1/M2 5 (19) 1 (4) 0 (0) 2 (8) 2 (8) M2 12 (46) 2 (8) 0 (0) 5 (19) 5 (19) M1/M2: Thrombus am Übergang zwischen M1 und M2-Segment der A. cerebri media 3.2 Ergebnisse der Therapie Innerhalb des 3-Stunden-Zeitfensters nach Symptombeginn wurden acht (31%) Patienten behandelt. Im Zeitfenster von drei bis sechs Stunden nach Symptombeginn wurden 18 Patienten (69%) der intraarteriellen Thrombolyse zugeführt. Die mittlere Latenz von Symptombeginn bis zur Thrombolyse betrug 4,03 ± 1,2 Stunden. Insgesamt konnte bei zehn (38%) Patienten eine volle Rekanalisation (TIMI=3) und bei neun (35%) eine partielle Rekanalisation (TIMI=2) erreicht werden. Bei sieben Patienten (27%) gelang es nicht, den Gefäßverschluss zu rekanalisieren, wobei hierbei in zwei Fällen ein Rekanalisationsgrad TIMI 1 erreicht wurde. Die Rekanalisatonsrate (TIMI 2 und 3) betrug 73%. Die Zeit vom Symptombeginn bis zur Reperfusion betrug bei den Patienten mit Rekanalisation 5,09 ± 1,37 Stunden (Spannweite: 3,1-7,1 Stunden). Die Verteilung des Rekanalisationsstatus zwischen den Verschlüssen im M1, M2 und im M1/M2-Segment zeigte keinen großen Unterschied. Ein distaler ACI-Verschluss konnte nicht rekanalisiert werden. Bei zwei T-Gabel-Verschlüssen konnte in einem Fall eine volle Rekanalisation und im anderen Fall mit TIMI=1 keine Rekanalisation erreicht werden (siehe Abb. 12 und Tab. 7).

42 Ergebnisse 38 Abb. 12: Rekanalisation in Abhängigkeit von der Verschlusslokalisation Neurologisches Outcome Das neurologische Outcome, gemessen mittels NIHSS-Score, zeigte im Median eine signifikante Abnahme von 14 bei Aufnahme auf einen Wert von 5 bei Entlassung (p<0,001, siehe Tab. 8 und Abb. 13). Zwanzig Patienten (77%) verbesserten sich klinisch relevant (NIHSS-Verbesserung >=4 zwischen Aufnahme und Entlassung). Bei insgesamt 15 Patienten (58%) wurde der NIHSS bei Aufnahme zum Entlassungszeitpunkt um 50% oder mehr reduziert. Im Median wurde der NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung um 7,5 Punkte verbessert (Spannweite: ). Ein positives Outcome gemäß der Definition NIHSS<=1 zeigten acht Patienten (31%) zum Entlassungszeitpunkt. Die durchschnittliche Anzahl der Tage bis zur Entlassung betrug 10,4 ± 9,5 (Median: 9,5; Spannweite: 4-21).

43 Ergebnisse 39 Tab. 8: Outcomeparameter zu den jeweiligen Beobachtungszeitpunkten NIHSS _initial 1 NIHSS NIHSS _nlyse 2 _24h 3 NIHSS _5d 4 NIHSS _E 5 MRS _E 6 MRS_ 90d 7 NIHSSi_E 8 Median 14,00 14,00 12,00 9,00 5,00 2,00 2,00 7,5 Spannweite (Min; Max) ,00 7,00 6,00 3,00 1,00 1,00 1,00 3,75 Perzentile 75 18,00 17,25 16,50 15,00 13,00 4,00 4,00 13,00 1 NIHSS_initial: NIHSS bei Aufnahme; 2 NIHSS_nLyse: unmittelbar nach Lyse; 3 NIHSS_24h: NIHSS nach 24 Stunden; 4 NIHSS_5d: NIHSS nach 5 Tagen; 5 NIHSS_E: NIHSS, bei Entlassung; 6 mrs_e: mrs bei Entlassung; 7 MRS_90d: mrs 90 Tage nach Schlaganfall; 8 NIHSS-i_E: Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung Im funktionellen Outcome wurden bei Entlassung 62% und nach 90 Tagen 58% der Patienten mit einem mrs<=2 (keine oder eine geringe Behinderung ohne Hilfsbedürftigkeit) bewertet. Die Anzahl der Patienten mit mrs=0 (keine funktionelle Einschränkung und keine verbleibenden Symptome) nahm von einem Patienten (4%) zum Zeitpunkt der Entlassung auf vier (15%) nach 90 Tagen nach Schlaganfall zu (siehe Abb. 3). Zu beiden Messzeitpunkten war der mediane mrs gleich 2 (siehe Tab. 8). 19 Abb. 13: links: Boxplot der NIHSS-Scores von Aufnahme bis Entlassung; NIHSS E: NIHSS bei Entlassung; rechts:verteilung der mrs bei Entlassung (mrs_e) und nach 90 Tagen (mrs_90d)

44 Ergebnisse 40 Symptomatische intrakranielle parenchymale Blutungen ereigneten sich bei zwei Patienten (8%). Desweiteren zeigten zwei Patienten (8%) klinisch asymptomatische parenchymale Blutungen, sowie vier Patienten (15%) eine asymptomatische hämorrhagische Transformationen. Die Gesamtrate der Blutungsereignisse betrug 31%. Innerhalb von 90 Tagen verstarb ein Patient an den Folgen des Schlaganfalls (4 %). Bei zwei Patienten zeigte sich ein raumforderndes Hirnödem (8 %), dass bei einem Patienten (4 %) eine neurochirurgische Dekompression notwendig machte. Bei einem Patienten (4 %) trat postinterventionell ein Hämatom am arteriellen Zugang auf, das jedoch keine chirurgische Intervention oder Transfusion zur Folge hatte. Weiterhin trat in 5 Fällen (19 %) eine Pneumonie und in vier Fällen (15 %) ein Harnwegsinfekt im Rahmen der postinterventionellen stationären Überwachung und Therapie auf.

45 Ergebnisse Outcomeanalyse bezüglich Schlaganfallschweregrad Je schwerer die Schlaganfallsymptome der Patienten bei Aufnahme waren, desto größer war die Verbesserung bis zur Entlassung (siehe Abb. 14). In der Spearman- Korrelation zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem NIHSS-Wert bei Aufnahme und der Differenz der NIHSS-Werte zwischen Aufnahme und Entlassung (r= 0,45, p=0,021). Bei Aufnahme lässt sich in Bezug auf das langfristige funktionelle Outcome im Punktdiagram ein Trend zu einem schlechten Outcome im mrs nach 90 Tagen bei steigendem NIHSS erkennen (siehe Abb. 14). Eine signifikante Korrelation ergab sich nicht (p=0,25). Abb. 14: Punktdiagramm zur Darstellung der Abhängigkeit von NIHSS initial und Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung (links) und mrs nach 90d nach Schlaganfall

46 Ergebnisse Outcome-Analyse bezüglich Rekanalisationsgrad In Abhängigkeit vom steigenden Rekanalisationsgrad ließ sich eine deutliche Verminderung des NIHSS im Vergleich von Aufnahme bis zur Entlassung nachweisen (siehe Abb. 15). Abb. 15: Boxplot der NIHSS-Scores bei Aufnahme und bei Entlassung in Abhängigkeit vom Rekanalisationsgrad (TIMI; Ɨ = NIHSS initial; ƗƗ = NIHSS bei Entlassung) Weiterhin zeigte sich bei Patienten mit Rekanalisation (TIMI 2 & 3) gegenüber den Patienten, bei denen keine Rekanalisation (TIMI 0 & 1) erreicht werden konnte, ein signifikant besseres Ergebnis, sowohl in der Veränderung des NIHSS-Score zwischen Aufnahme und Entlassung als auch im mrs nach 90 Tagen nach Schlaganfall (p=0,007 bzw. p=0,004), siehe Abb. 16.

47 Ergebnisse 43 Abb. 16: links: Boxplot der Veränderung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung (NIHSS initial NIHSS bei Entlassung) in Abhängigkeit von der Rekanalisation; rechts: Boxplot: MRS nach 90 Tagen in Abhängigkeit von der Rekanalisation

48 Ergebnisse Analyse bezüglich Zeit bis Therapiebeginn bzw. Zeit bis Reperfusion Die Analyse der Zeit vom Symptombeginn des Schlaganfalls bis zur Thrombolyse in den Intervallen <=3, 3 4, 4 5 und 5 6 Stunden zeigte keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Veränderung des NIHSS-Score zwischen Aufnahme und Entlassung, sowie des mrs nach 90 Tagen (p=0,48 bzw p=0,75). Das gleiche Ergebnis bestand nach einem Vergleich von früher (<=3 Stunden) und später Behandlung (>3 Stunden) (p=0,38 bzw p=0,37) (siehe Abb. 17). Bei Betrachtung der Median-Werte zeigte sich jedoch eine verminderte Verbesserung des NIHSS-Score und ein Anstieg des mrs mit ansteigender Zeit bis zur Behandlung. Abb. 17: linke Spalte: Boxplot der Veränderung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung (NIHSS initial NIHSS bei Entlassung) in Abhängigkeit von der Zeit bis zur Behandlung in den Zeitintervallen <=3, 3-4, 4-5, 5-6 Stunden (oben) und im Vergleich zu den Zeitintervallen bis zur Behandlung von <=3 bzw. >3 Stunden (unten) ; rechts: analog mit MRS nach 90 Tagen

49 Ergebnisse 45 Bezüglich der Zeit bis zur erfolgreichen Reperfusion (TIMI 2 und 3) zeigt sich in den Intervallen >5 Stunden und 5 Stunden (p=0,27 bzw. p=0,07), sowie in den Zeitintervalen 3-4, 4-5, 5-6 und über 6 Stunden (p=0,66 bzw. p=0,19) kein signifikanter Unterschied in den oben erwähnten Outcomeparametern (siehe Abb. 18). Analog zur Analyse der Zeit bis Therapiebeginn zeigen sich mit ansteigender Zeit bis zur Reperfusion ungünstigere Outcomeparameter. Abb. 18: Boxplotdarstellung in Analogie zu Abb. 16 mit Zeit bis zur Perfusion (bei N=19)

50 Ergebnisse CTA-Kollateralen-Score und Infarktvolumen Das durchschnittliche Infarktvolumen im nativen CT am fünften Tag nach Intervention betrug 64,6 ± 74,2 cm³ (Spannweite: 0 343,1 cm³). Bei Patienten mit erfolgreicher Rekanalisation war das durchschnittliche Infarktvolumen 41,7 ± 37,1 cm³, und damit signifikant geringer im Vergleich zu einem durchschnittlichen Infarktvolumen von 126,6 ± 112,6 cm³ bei Patienten mit persistierendem Verschluss (p=0,02). Eine Differenz im durchschnittlichen Infarktvolumen zeigte sich weder zwischen frühem (innerhalb von 3 Stunden nach Ereignis) und spätem (über 3 Stunden nach Ereignis) Behandlungsbeginn (p=0,28), noch zwischen Zeitintervallen ( 3, 3-4, 4-5, 5-6 Stunden; p=0,31). Es wurde keine Korrelation zwischen durchschnittlichem Infarktvolumen und ansteigender Latenz bis Behandlungsbeginn oder der Zeit bis zur Rekanalisation gefunden (r=0,17; p=0,4; bzw. r=0,12; p=0,56). In der Korrelationsanalyse fand sich ein Trend zum inversen Verhältnis zwischen dem TIMI-Wert und dem Infarktvolumen (r=-0,38; p=0,054). Die meisten Patienten hatten einen CTA-Kollateralenwert (CTA-cs) von 2 (n=12, 46 %). Ein Wert von 0 und 1 wurde bei jeweils fünf Patienten (19 %) gefunden. Vier Patienten (15 %) hatten einen Wert von drei. Mit einem kappa-wert von 0,72 (p<0.001) war die Untersucher-Übereinstimmung für CTA-cs gut. Die Verteilung der Outcome-Parameter und des Infarktvolumens am 5. Tag nach Intervention anhand des CTA-Kollateralen-Score ist in Tab. 9 dargestellt.

51 Ergebnisse 47 Tab. 9: Outcomemaße nach CTA-cs CTA-cs N TIMI (Median) a 1 2 2,5 2,5 Rekanalisation (TIMI 2/3) NIHSS Aufnahme (Median) b NIHSS Entlassung (Median) MRS 90d (Median) c Infarktvolumen (cm³) Mittelwert± SD Median 165.0± ± ± ± HT (n) d Asymptomatische PB (n) e Symptomatische PB (n) Blutungsereignisse gesamt (n) a TIMI = Thrombolysis In Myocardial Infraction; b NIHSS = National Institute of Health Stroke Scale; c MRS = Modified Rankin Scale; d HT = hämorrhagische Transformation; e PB = parenchymatöse Blutung Der ansteigende CTA-cs war mit einem kleineren Infarktvolumen assoziiert (r= -0.61; p<0,001; Abb. 19). Kein Patient mit einem Wert von 3 hatte ein Infarktvolumen über 21,3 cm³, und alle außer einem Patienten mit dem Wert 0 hatten ein Infarktvolumen über 107 cm³ (siehe Abb. 19). Ein höherer CTA-cs war mit einem höheren TIMI-Wert assoziiert (r=0.44; p=0.02).

52 Ergebnisse 48 Abb. 19: links: Boxplot des CTA-Kollateralen-Score gegenüber dem Infarktvolumen; rechts: Infarktvolumen aufgeteilt in Quartile mit prozentualer Verteilung des CTA- Kollateralen-Score (CTA-cs) 3.4 Kontrollgruppe In retrospektiver Analyse konnten die Daten von 66 Patienten mit fokaler cerebraler Ischämie auswertet werden, bei denen eine initiale Perfusion-CT, jedoch aufgrund von Kontraindikationen keine systemische oder intraarterielle Thrombolyse durchgeführt wurde. Das Angleichen der Parameter Alter und initialer NIHSS erzeugte ein Patientenkollektiv von 22 Patienten (12 Frauen, 10 Männer). Das Alter lag zwischen 51 und 83 Jahren (Mittelwert ± SD: 69,3 ± 9,3 Jahre). Der mediane NIHSS-Score bei Aufnahme (NIHSS initial) betrug 14,5. Bezüglich dieser drei Baselineparameter zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe. Kontraindikationen für eine Thrombolysetherapie waren Infarktfrühzeichen über ein Drittel des Mediastromgebiets (N=10), Ereigniszeitpunkt über 6 Stunden (N=3), unklarer Ereigniszeitpunkt (N=1), Ereigniszeitpunkt über 3 bzw 4 Stunden ohne Nachweis eines Gefäßverschlusses (N=2), Tumorerkrankung (N=2), chronisches Subduralhämatom (N=1), spontane Besserung (N=1) und orale Antikoagulation mit INR von 1,7 (N=1). In der Kontrollgruppe betrug der mediane NIHSS bei Verlegung 14. Der mediane mrs bei Entlassung war 4, zum zweiten Messzeitpunkt 4, wobei bei Entlassung 14 % und zum zweiten Messzeitpunkt 9% der Patienten einen mrs<=2 aufwiesen. Der NIHSS-Score bei Verlegung wurde im Mittel nach 6,8 ± 3,4 Tagen (Spannweite:2-15 Tage) erfasst; der zweite mrs-wert nach 81 ± 30 Tagen

53 Ergebnisse 49 (Spannweite: Tage). Bei zwei Patienten war der zweite mrs retrospektiv nicht zu ermitteln. In der Therapiegruppe zeigte sich für jeden Outcomeparameter ein signifikant besseres Ergebnis als in der Kontrollgruppe (siehe Tab. 10). Tab. 10: Vergleich Therapiegruppe und retrospektive Kontrollgruppe Therapiegruppe Kontrollgruppe P 5 N Geschlecht 17 F, 9 M 10 F, 12 M 0,17 Alter (Mittelwert+SD) 67,5 ± 12,1 (Min:43,Max:83) NIHSS initial (Median) 14 (Min:7,Max:23) 69,4 ± 8,9 (Min:51,Max:83) 15 (Min:7,Max:23) 0,88 0,84 NIHSS_E/V 1 (Median) ,001 NIHSS_i NIHSS_E/V² (Median) 9 1 <0,001 mrs_e³ (Median) 2 4 0,001 mrs_90d bzw. mrs_2 4 (Median) ,004 mrs_e <=2 62% 14% 0,001 mrs_90d bzw mrs_2 <=2 58% 9% <0,001 1 NIHSS_E/V: NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppie) bzw. Verlegung (Kontrollgruppe);²NIHSS_i NIHSS_E/V: Differenz aus initialem NIHSS und NIHSS_E/V;³mRS_E: modified Rankin Scale bei Entlassung; 4 mrs_90d: modified Rankin Scale nach 90 Tagen; mrs_2: modified Rankin Scale zum 2. Messzeitpunkt (Kontrollgruppe); 5 P-Werte des U-Test des jeweiligen Parameters zwischen Therapie und Kontrollgruppe, für Geschlecht Chi²-Test 3.5 Perfusions-CT-Auswertung In der Therapiegruppe konnten vier und in der Kontrollgruppe zwei Perfusions-CT- Untersuchungen aufgrund von Bewegungsartefakten nicht ausgewertet werden, sodass die nachfolgenden Ergebnisse auf 22 bzw. 20 Patienten beruhen. Die Darstellung der Ergebnisse der Perfusions-CT-Auswertung erfolgt spezifisch für jeden Auswertealgorithmus sowohl für die Therapie- als auch für die Kontrollgruppe, nach in den Material und Methoden dargestellten Prinzipien. 1 Für mrs_2 gilt N=20, da zwei Patienten nicht mehr nachverfolgt werden konnten

54 Ergebnisse 50 Zunächst wird auf die Korrelations- und Gruppenanalyse für das neurologische Outcome und schließlich auf die Interratervariabilität der verschiedenen Auswertemethoden eingegangen Outcome in Therapie- und Kontrollgruppe In allen drei definierten Outcome-Varianten (NIHSS bei Entlassung bzw. Verlegung <=1, mrs nach 90 Tagen bzw. zum 2. Meßzeitpunkt <=2, Differenz des NIHSS bei Aufnahme und NIHSS-Score bei Entlassung/Verlegung >=7) zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen Therapie- und Kontrollgruppe mit einem höheren Anteil von Patienten mit günstigem Outcome in der Therapiegruppe (siehe Tab. 11). Tab. 11: Verteilung der Outcomegruppen in Therapie- und Kontrollgruppe; Therapiegruppe Kontrollgruppe NIHSS_E<=1 1 /NIHSS_V<=1 2 7/22 (32%) 0/20 (0%) <0,001 mrs_90d<=2/ mrs_2<=2 13/22 (59%) 2/20 (10%) 0,001 Diff_NIHSS_i_E/V>=7³ 13/22 (59%) 2/20 (10 %) 0,001 1 NIHSS_E: NIHSS-Score bei Entlassung; ²NIHSS_V: NIHSS-Score bei Verlegung;³ Diff_NIHSS_i_E/V: Differenz NIHSS bei Aufnahme und NIHSS-Score bei Entlassung/Verlegung tissue-at-risk-nachweis Entsprechend der visuellen tissue-at-risk-definition wurde nach der Konsens-Analyse in 86% (19 von 22 Patienten) ein tissue-at-risk in der Therapiegruppe nachgewiesen. In der Kontrollgruppe wurde in 85% der Fälle (17 von 20 Patienten) ein tissue-at-risk nachgewiesen (p=0,9). In der Outcome-Analyse konnte kein signifikanter Unterschied im tissue-at-risk zwischen besserem und schlechterem Outcome in der Therapie- und in der Kontrollgruppe nachgewiesen werden (p>=0,2) Quantifizierung des tissue at risk In den 19 bzw. 17 Fällen, in denen ein tissue at risk nachgewiesen werden konnte, wurde nach der in den Methoden geschilderten visuellen Methode versucht, die Größe des tissue at risk zu quantifizieren. In den Fällen, in denen kein tissue at risk vorhanden war, wurde der Wert auf 0 gesetzt. In der Therapiegruppe wurde eine durchschnittliche tissue-at-risk-größe von 22±17% der CBF-Läsion (Median: 20%, Spannweite: 0 60%) gemessen, in der P

55 Ergebnisse 51 Kontrollgruppe eine Größe von 16±12% (Median: 10%, Spannweite: 0 40%); der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (p=0,2). Sowohl in der Therapiegruppe als auch in der Kontrollgruppe fand sich keine Korrelation zwischen dem Ausmaß des tissue-at-risk und den genannten Outcomevariablen (p>0,22). Die weitere Outcome-Analyse wurde aufgrund der fehlenden Korrelation nicht durchgeführt ASPECTS-Perfusion In der Auswertung nach dem ASPECTS-Algorithmus konnten in der Therapiegruppe im Median in den CBF-Karten 3, in den CBV-Karten 5 und in den TTP-Karten 1,5 nichtischämische Regionen nachgewiesen werden. In den Kontrollen waren es im Median im CBF 2,5, im CBV 3 und in der TTP 2 nichtischämische Regionen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Therapie und Kontrollgruppe (siehe Tab. 12). Tab. 12: Perfusions-Parameter nach dem ASPECTS-Algorithmus der Konsensanalyse in der Therapie- und Kontrollgruppe (Mann-Whithney-U-Test) Therapiegruppe Median (Min;Max) Kontrollgruppe Median (Min;Max) CBF CBV ASPECTS- ASPECTS- ASPECTS- TTP 3 (1;8) 5 (1;8) 1,5 (0;5) 2,5 (0;7) 3 (0;8) 2 (0;6) P 0,25 0,24 0,55 Im Folgenden sind die Zusammenhänge zwischen den Perfusionsparametern nach dem ASPECTS-Algorithmus und den Outcome-Variablen zunächst übersichtlich in TabelleTab. 13 und dann für den einzelnen Outcome-Parameter im Text dargestellt.

56 Ergebnisse 52 Tab. 13: Korrelation zwischen Perfusionsparameter nach ASPECTS-Analyse und Outcomemaßen in der Therapie und Kontrollgruppe; Therapie- Gruppe Kontrollgruppe ASPECTS-CBF ASPECTS-CBV ASPECTS-TTP ASPECTS-CBF ASPECTS-CBV ASPECTS- TTP NIHSS E/V MRS 90d/ mrs_2 Diff_NIHSS _i_e/v² CC 1 0,13 0,15-0,32 P ns ns Ns CC 0,24 0,17-0,49 P ns ns 0,02 CC -0,27-0,17-0,02 P ns ns Ns CC -0,6-0,54 0,34 P 0,005 0,022 Ns CC -0,62-0,6 0,41 P 0,004 0,008 0,07 CC -0,65-0,52 0,27 P 0,002 0,03 Ns 1 CC: Korrelationskoeffizient nach Spearman für MRS90d/MRS_2 und nach Pearson für NIHSS E/V und Diff_NIHSS_i_E/V; ²Diff_NIHSS_i_E/V: Differenz zwischen NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppe) bzw Verlegung (Kontrollgruppe); ³ns: nicht signifikant NIHSS-Score bei Entlassung (Therapiegruppe) bzw. bei Verlegung (Kontrollgruppe) In der Therapiegruppe ergaben sich keine signifikanten Korrelationen mit dem NIHSS-Score bei Entlassung. In der Kontrollgruppe zeigten sich geringere Perfusionsparameter nach dem ASPECTS-Algorithmus (größeres Perfusionsdefizit) mit höheren NIHSS-Scores bei Verlegung (schlechteres Outcome) assoziiert (CBF: r=-0,6; p=0,005; CBV: r=-0,62; p=0,004; TTP: r= -0,65; p=0,002). Die gegenläufige Verteilung zwischen ASPECTS- CBV, -CBF und TTP mit den Outcome-Variablen in Therapie und Kontrolle ist in Abb. 20 beispielhaft an ASPECTS-CBF dargestellt.

57 Ergebnisse 53 Abb. 20: Regressionsmodelle von NIHSS bei Entlassung bzw. NIHSS bei Verlegung als abhängige Variable und ASPECTS-CBF (unabhängige Variable) in der Therapie (links)- bzw. Kontrollgruppe (rechts). mrs nach 90 Tagen/ mrs zum 2. Messzeitpunkt Bezüglich des mrs nach 90 Tagen zeigten sich in der Therapiegruppe keine signifikanten Korrelationen mit den Perfusionsparametern nach dem ASPECTS- Algorithmus. In der Kontrollgruppe waren niedrigere ASPECTS-Werte mit höheren mrs-werten zum 2. Messzeitpunkt assoziiert (CBF: r=-0,54; p=0,022; CBV: r=-0,6; p=0,008; TTP: r= -0,52; p=0,03). Unter den signifikanten Korrelationsergebnissen der Therapiegruppe erlaubte nur das ASPECTS-CBV eine signifikante Trennung von besserem Outcome (Differenz zwischen NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung >=7) und schlechterem Outcome (Differenz zwischen NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung <7) (p=0,005). Verbesserung des NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppe)/ NIHSS bei Verlegung (Kontrollgruppe) In der Therapiegruppe waren größere Perfusionsdefizite, ausgedrückt durch niedrigere ASPECTS-CBV-Werte, signifikant mit einer größeren Verbesserung des NIHSS im Zeitraum von Aufnahme bis Entlassung assoziiert (ASPECTS-CBV: r=- 0,49; p=0,02). Für ASPECTS-TTP und CBF fand sich kein Zusammenhang mit den Outcome-Variablen. Im Gegensatz zur Therapiegruppe gingen in der Kontrollgruppe niedrigere ASPECTS-Werte in allen drei Perfusions-CT-Parametern mit einer geringeren Verbesserung des NIHSS einher, allerdings war dieses Ergebnis nicht signifikant.

58 Ergebnisse 54 In der einfachen Regressionsanalyse zwischen ASPECTS-CBV und der Änderung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung zeigte sich in der Therapiegruppe ein signifikantes Modell, das 23% der Gesamtvarianz erklären konnte (R²=0,23; p=0,021; beta=-0,488). In der Kontrollgruppe ergab sich ein Trend, aber auch hier fiel ein positiver Standardkoeffizient auf (R²=0,17; beta= 0,41; p=0,072); (siehe Abb. 21). Abb. 21: Regressionsanalyse von ASPECTS-CBV (unabhängige Variable) in der Therapiegruppe(links) und in der Kontrollgruppe (rechts) mit der Änderung des NIHSS von Aufnahme bis Entlassung/Verlegung (abhängige Variable) ROC-Analyse Für das ASPECTS-CBV wurde die ROC-Analyse durchgeführt. Dabei wurden einerseits die Fläche unter der Kurve (AUC: Area under the Curve) und anderseits der Wert und die Sensitivität/Spezifität des Punktes, der am weitesten von der Winkelhalbierenden entfernt ist (Cut-off-Wert), ermittelt. Als positiver Zustand für die Testentscheidung wurde die Differenz zwischen NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung <7 gewählt (siehe Abb. 22). In der Kontrollgruppe konnten signifikante Unterschiede zwischen guten und schlechten Outcome bei keinem Perfusionsparameter im ASPECTS-Algoritmus nachgewiesen werden, so dass hier keine ROC-Analyse durchgeführt wurde.

59 Ergebnisse 55 Abb. 22: ROC-Analyse von ASPECTS-CBV Die Analyse ergab, dass ASPECTS-CBV-Werte ab vier mit einer Sensitivität von 100% und einer Spezifität von 62% eine geringe Verbesserung des neurologischen Defizits (Diff_NIHSS_i_E<7) anzeigen. Die AUC betrug 0,855. Weiterhin zeigte sich ein positiver prädiktiver Wert von 69,2 % und ein negativer prädiktiver Wert von 100%.

60 Ergebnisse Relative Perfusionsparameter Nach dem relativen quantitativen Auswertungsalgorithmus ergaben sich aus den Messungen der drei Untersucher wie Tabelle Tab. 14 zeigt R CBF -Mittelwerte zwischen 0,28 und 0,29 (mit Standardabweichungen zwischen 0,1 und 0,11), R CBV -Mittelwerte zwischen 0,39 und 0,42 (SD: 0,14-0,15) und R TTP -Mittelwerte zwischen 0,30 und 0,32 (SD: 0,06-0,07). In der durch einen einzigen Reader ausgewerteten Kontrollgruppe zeigte sich ein R CBF- Mittelwert von 0,29 (SD: 0,13), ein R CBV -Mittelwert von 0,39 (SD: 0,17) und ein R TTP -Mittelwert von 0,25 (SD: 0,15); (siehe Tab. 14). Signifikante Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe ergaben sich in R TTP (p=0,007); (siehe Tab. 14). Tab. 14: Verteilung der relativen Perfusionsparameter R CBF, R CBV und R TTP in der Therapie- und der Kontrollgruppe; R CBF Therapiegruppe Kontrollgruppe P 1 U1 U2 U3 Mittelwert 0,28 0,29 0,29 0,29 0,65 Standardabweichung 0,10 0,11 0,11 0,13 Spannweite (Min,Max) Perzentile 0,11 0,52 0,14 0,57 0,13 0,60 0,04 0,5 25 0,20 0,23 0,23 0, ,28 0,28 0,28 0, ,32 0,34 0,37 0,37

61 Ergebnisse 57 R CBV Therapiegruppe Kontrollgruppe P 1 U1 U2 U3 Mittelwert 0,39 0,42 0,42 0,39 0,93 Standardabweichung 0,14 0,15 0,15 0,18 Spannweite 0,13 0,19 0,19 (Min,Max) 0,62 0,69 0,72 0,05 0,75 Perzentile 25 0,26 0,31 0,33 0, ,38 0,40 0,40 0, ,51 0,55 0,52 0,52 R TTP Therapiegruppe Kontrollgruppe P 1 U1 U2 U3 Mittelwert 0,32 0,30 0,30 0,25 0,023 Standardabweichung 0,07 0,07 0,06 0,15 Spannweite 0,19 0,18 0,19 (Min,Max) 0,45 0,46 0,41 0,03-0,69 Percentiles 25 0,28 0,27 0,25 0, ,32 0,31 0,30 0, ,35 0,34 0,35 0,33 1 P: Ergebnis des U-Tests für Untersucher 1 aus der Therapiegruppe gegen Rater der Kontrolle (gleicher Rater) Mittels Korrelationsanalyse zwischen den relativen Perfusionsparametern und den Outcome-Variablen konnten folgende Zusammenhänge nachgewiesen werden (siehe Tab. 15):

62 Ergebnisse 58 Tab. 15: Korrelation zwischen relativen Perfusionsparametern nach Untersucher 1 3 (U1-U3) und Outcome-Variablen Therapiegruppe Kontrollgruppe R CBF _U1 R CBV _U1 R TTP _U1 R CBF _U2 R CBV _U2 R TTP _U2 R CBF _U3 R CBV _U3 R TTP _U3 R CBF R CBV R TTP NIHSS E/V MRS 90d/ mrs_2 Diff_NIHSS_ i_e/v² CC 1 0,38 0,3-0,48 P ns ns 0,02 CC 0,31 0,18-0,46 P ns ns 0,03 CC 0,03-0,05-0,22 P ns ns ns CC 0,21 0,21-0,41 P ns ns 0,055 CC 0,18 0,14-0,45 P ns ns 0,04 CC -0,14-0,16-0,05 P ns ns ns CC 0,31 0,21-0,49 P ns ns 0,02 CC 0,25 0,21-0,43 P ns ns 0,04 CC 0,01-0,13-0,17 P ns ns ns CC -0,67-0,37 0,53 P 0,001 Ns 0,017 CC -0,61-0,33 0,5 P 0,004 Ns 0,027 CC -0,21-0,17 0,13 P ns ns ns 1 CC: Korrelationskoeffizient nach Spearman für MRS90d/MRS_2 und nach Pearson für NIHSS E/V und Diff_NIHSS_i_E/V; ²Diff_NIHSS_i_E/V: Differenz NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppe) bzw. Verlegung (Kontrollgruppe); ³ns: nicht signifikant

63 Ergebnisse 59 NIHSS bei Entlassung (Therapiegruppe) bzw. bei Verlegung (Kontrollgruppe) In der Therapiegruppe fanden sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den relativen PCT-Parametern und dem absoluten NIHSS-Wert bei Verlegung/Entlassung, jedoch ist erneut eine gleichläufige Verteilung zwischen R CBF und R CBV und bis auf einen Untersucher auch TTP einerseits und der Schlaganfallschwere andererseits zu beobachten. Dagegen waren in der Kontrollgruppe kleinere R CBF und R CBV -Werte mit einem höheren NIHSS bei Verlegung assoziiert (R CBF : r=-0,67; p=0,001; R CBV : r=-0,61; p=0,004). Auch wenn die linearen Regressionsanalysen in der Therapiegruppe keine statistische Signifikanz erreichten, so fiel konsistent bei allen Auswertern der Trend zu einer gegenüber der Kontrollgruppe inversen Verteilung auf, wie sie auch bei der Variable Verbesserung des NIHSS bis Entlassung/Verlegung im späteren gezeigt wird (siehe Abb. 23). Abb. 23: Darstellung der Korrelation mit Regressionsgeraden von RCBF des Untersucher 1 in der Therapiegruppe(links) und RCBF in der Kontrollgruppe (rechts) mit der dem NIHSS bei Entlassung bzw Verlegung. mrs nach 90 Tagen/ mrs zum 2. Messzeitpunkt Hier ergab sich in beiden Gruppen keine signifikante Korrelation, jedoch konnten bei Vergleich der Korrelationskoeffizienten von R CBF und R CBV bei allen Untersuchern in Therapie- und Kontrolle entgegengesetzt gerichtete Verteilungsmuster nachgewiesen werden. So zeigten sich in der Therapiegruppe positive und in der Kontrollgruppe negative Verteilungen.

64 Ergebnisse 60 Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung (Therapiegruppe)/ bzw. Verlegung (Kontrollgruppe) In der Therapiegruppe korrelierten schwerere Perfusionsdefizite, die sich in kleineren Werten der relativen Perfusionsparameter (R CBF, R CBV ) widerspiegeln, signifikant mit einer größeren Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung nahezu durchgängig bei allen drei Auswertern (R CBF : r=-0,48 und -0,41; p<=0,024; R CBV : r=-0,43 bis -0,46; p<=0,043). Die einzige Ausnahme bildete R CBF des Untersuchers 2, bei dem sich lediglich ein Trend zu diesem Zusammenhang zeigte (R CBF _U2: r=-0,414, p=0,055). In der Kontrollgruppe zeigte sich eine inverse Beziehung: Kleinere relative Perfusionsparameter (R CBF und R CBV ) waren assoziiert mit einer geringeren Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Verlegung (R CBF : r=0,53; p=0,017; R CBV : r=0,5; p=0,027) (siehe Abb. 24). Abb. 24: Darstellung der Korrelation mit Regressionsgeraden von RCBF des Untersucher 1 in der Therapiegruppe (links) und RCBF in der Kontrollgruppe (rechts) mit der Änderung des NIHSS von Aufnahme bis Entlassung Bei allen Untersuchern in der Therapiegruppe zeigten R CBF und R CBV einen signifikanten Unterschied zwischen starker (Diff_NIHSS_i_E>=7) und schwacher Änderung des Schlaganfalldefizits (Diff_NIHSS_i_E<7) (p<=0,006 bzw. p<=0,013). In der Kontrollgruppe konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Outcomegruppen bei R CBF nachgewiesen werden. Eine Outcome-Analyse bezüglich des NIHSS bei Verlegung <=1 gegenüber >1 konnte nicht durchgeführt werden, da

65 Ergebnisse 61 kein Patient einen NIHSS von 0 oder 1 zum Zeitpunkt der Verlegung aufwies (siehe Tab. 16). Tab. 16: Outcome-Analyse nach relativen Perfusionsparametern; dargestellt sind die p-werte des jeweiligen Mann-Withney-U-Testes R CBF Therapiegruppe U1 U2 U3 Kontrollgruppe Diff_NIHSS_i_E>=7 vs <7 1 0,006 0,002 0,004 0,66 R CBV Diff_NIHSS_i_E>=7 vs <7 0,013 0,006 0,010 0,85 1 Diff_NIHSS_i_E: Differenz NIHSS intial und NIHSS bei Entlassung; U1-U3: Untersucher 1-3 Für die ROC-Analyse der relativen Perfusionsparameter wurde als positiver Zustand für die Testentscheidung Diff_NIHSS_i_E<7 gewählt (siehe Abb. 25). Abb. 25: ROC-Kurven der Untersucher-Parameter, die eine signifikante Gruppentrennung aufwiesen Wie der Tabelle Tab. 17 zu entnehmen ist, zeigten sich Cutoff-Werte für eine geringere Verbesserung des NIHSS (Diff_NIHSS<7) bei R CBF von 0,280 bis 0,295 mit einer Sensitivität von 78% bis 89% und einer Spezifität von 77% bis 92%, bei R CBV

66 Ergebnisse 62 von 0,400 bis 0,425 mit einer Sensitivität von 78% bis 89% und einer Spezifität von 77% bis 85%. Die AUC wies Werte zwischen 0,816 und 0,889 auf. Für R CBF ergaben sich somit positive prädiktive Werte von 73% bis 87%. So werden von 100 Thrombolyse-Patienten, die eine geringe Verbesserung des NIHSS (Diff_NIHSS<7) im Verlauf zeigten, im besten Fall 87 Patienten erkannt. Entsprechende negative prädiktive Werte für R CBF waren 74% bis 84 %, was bedeutet, dass von 100 Thrombolyse-Patienten, die eine deutliche Verbesserung des NIHSS im Verlauf zeigten (Diff_NIHSS>=7) im besten Fall 84 erkannt werden. Für R CBV konnten positive prädiktive Werte von 73% bis 80% und negative prädiktive Werte von 73% bis 84% berechnet werden. Tab. 17: ROC-Analyse der ausgewählten relativen Perfusionsparameter Parameter AUC 1 Positiv wenn größer oder gleich (Cutoff-Wert) Sensitivität (%) Spezifität (%) PPW² (%) NPW³ R CBF _U1 0,855 0,295 77,8 92,3 87,4 74,2 R CBF _U2 0,889 0,285 88,9 84,6 79,9 84,1 R CBF _U3 0,872 0,280 88,9 76,9 72,6 82,7 R CBV _U1 0,816 0,425 77,8 84,6 77,7 72,5 R CBV _U2 0,850 0,415 88,9 84,6 79,9 84,1 R CBV _U3 0,829 0,400 88,9 76,9 72,6 82,7 1 AUC: Area under the Curve; ² PPW: Positiver Prädiktiver Wert; ³ NPW: Negativer Prädiktiver Wert; U1-U3: Untersucher Interrater-Variabilität Tissue-at-risk In Bezug auf den Parameter Mismatch zwischen CBF- und CBV-Läsion als Hinweis auf die Subjektivität der visuellen Beurteilung sah ein Untersucher in allen 22 Perfusions-CT-Untersuchungen ein Mismatch. Demzufolge konnte eine Untersucher- Reliabilität mittels Cohen s kappa nur zwischen den zwei restlichen Untersuchern berechnet werden. Diese zeigte einen kappa-wert von 0,51, was nur eine mittelmäßige Reliabilität darstellt. In der Einschätzung des Ausmaßes des tissue-at-risk waren zwischen Untersucher 1 und 2 der Durchschnitt, der Median, die Quartile und die Spannweiten sehr ähnlich, (%)

67 Ergebnisse 63 jedoch zeigten sich bei Untersucher 3 etwas unterschiedliche Verteilungscharakteristika. In der Gesamtstatistik ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen allen drei Untersuchern mit einem Intraklassenkoeffizienten von 0,5, was eine mäßige Übereinstimmung andeutet (s.tab. 18). Tab. 18: Einschätzung des Ausmaßes des tissue-at-risk; U1 U2 U3 Mittelwert ± SD 0,25 ± ,27 ± ,15± 0.12 Spannweite (Min,Max) 0 0,6 0,1 0,7 0 0,4 Perzentile: 25 0,10 0,10 0, ,20 0,25 0, ,40 0,40 0,23 F-Test (p) 1 <0,001 ICC² (95 % CI)³ 0,5 (0,22 0,73) SD: Standardabweichung, 1F-Test: Friedmann-Test, ²ICC: Intraklassen-Korrelationskoeffizient;³ 95%CI=95%- Konfidenzintervall; U1-U3: Untersucher 1-3 Wie im Säulendiagramm ersichtlich, wurde eine gute Übereinstimmung mit nicht mehr als 10% Unterschied zwischen den drei Untersuchern in weniger als der Hälfte der Perfusions-CT-Untersuchungen erreicht. Andererseits zeigten sich deutliche Diskrepanzen von 30 % oder mehr in fast einem Viertel der Untersuchungen (5 von 22 Fällen, 23%). Weiterhin gab es einen extremen Ausreißer mit einer Spanne von 60% Unterschied in der tissue-at-risk-einschätzung (Patient Nr. 15, Abb. 26).

68 Ergebnisse 64 Abb. 26: Säulendiagramm der visuellen tissueat-risk Auswertung für jeden Patienten (x- Achse) durch jeden der drei Untersucher Die Bland-Altman-Graphiken zeigen eine deutliche Abweichung der Differenz der Mittelwerte zwischen Untersucher 1 und 3, wobei der Letztgenannte Einschätzungen mit niedrigeren Werten als der Erstgenannte vornahm (s. Abb. 27 a). In schwächerem Ausmaß wurde diese Tendenz auch zwischen Untersucher 2 und 3 gefunden, mit einem extremen Ausreißer (s. Abb. 27 c). a. b.

69 Ergebnisse 65 c. Abb. 27: Bland-Altman Graphiken der semiquantitativen visuellen Einschätzung des tissue-at-risk bestimmt durch das eingeschätzte Verhältnis zwischen Gebieten mit CBF und CBV Perfusionsbeeinträchtigung im Verhältnis zum CBF-Gebiet in 10% Schritten, in paarweisen Vergleichen zwischen allen 3 Untersuchern Die Reproduzierbarkeitskoeffizienten für jeden paarweisen Vergleich zwischen den drei Untersuchern zeigten Werte von 0,26 bis 0,29 (s. Tab. 19). Tab. 19: Reproduzierbarkeitskoeffizienten und Abweichung der Mittelwerte der Untersucher 1 bis 3 (U1 bis U3) Mismatchausmaß ASPECTS relative Perfusionsparameter CBF CBV TTP R CBF R CBV R TTP U1 vs. U2 0,26/ -0,02 2,03 / -0,86 2,14/ -0,96 2,02/ 0,73 0,08/ -0,014 0,18/ -0,029 0,09/ 0,015 U1 vs. U3 0,26/ 0,10 2,30/ -2,32 3,00/ -1,59 2,40/ -0,50 0,09/ -0,016 0,11-0,031 0,11/ 0,022 U2 vs. U3 0,29/ 0,13 2,16/ -1,46 2,81/ -0,64 2,34/ -1,23 0,07/ -0,002 0,14/ -0,002 0,06 0, ASPECTS-Perfusion Unter den drei Perfusions-CT-Parametern zeigte ASPECTS-CBF die größte Abweichung zwischen den Untersuchern, wohingegen die Bewertung der TTP-

70 Ergebnisse 66 Karten, gemessen anhand der Quartile, die größte Übereinstimmung ergab. Nichtsdestotrotz konnten signifikante Unterschiede zwischen allen Untersuchern bei jedem der drei Perfusions-Parameter nachgewiesen werden (Friedmann Test p<0.001). Die Intraklassenkorrelationskoeffizienten zeigten eine mäßige Übereinstimmung für jeden Perfusions Parameter (s. Tab. 20). Tab. 20: Perfusions-Parameter nach dem ASPECTS-Algorithmus ASPECTS-CBF ASPECTS-CBV ASPECTS-TTP U1 U2 U3 U1 U2 U3 U1 U2 U3 Median 2,00 3,00 5,00 4,00 5,00 5,50 3,00 2,00 3,50 Spannweite (Min,Max) Perzentile ,00 2,00 3,00 2,75 3,00 5,00 2,00 1,00 3, ,00 5,00 6,25 5,00 7,00 7,00 4,25 3,25 4,25 F-Test (p) <0,001 <0,001 <0,001 ICC (95%CI) 0,56 (0,09 0,82) 0,58 (0,25 0,79) 0,62 (0,32 0,82) U1 U3: Untersucher 1 bis 3; ICC (95% CI): Intraklassenkorrelationskoeffizienten (95% Konfidenzintervall) Abb. 28 veranschaulicht eine große Variabilität zwischen der perfekten Überstimmung für alle drei Untersucher, z.b. für ASPECTS-CBV bei Patient Nr. 11, 13 und 21 oder für ASPECTS-TTP bei Patient Nr. 5,20,21, bis hin zu deutlichen Unterschieden, z.b. 5 Punkte für ASPECTS-CBF bei Patient Nr. 6. Weiterhin wird in Abb. 28 deutlich, dass die größten Unterschiede zwischen den Untersuchern insgesamt bei ASPECTS-CBF, im Vergleich zu CBV und TTP liegen.

71 Ergebnisse 67 a. b. c. Abb. 28: Säulendiagramm der ASPECTS Auswertung für jeden Patienten (x-achse) durch jeden der drei Untersucher (Unters.) für die Perfusions-Parameter CBF,CBV und TTP Die Reproduzierbarkeitskoeffizienten des paarweisen Vergleichs der Untersucher für alle drei Perfusionsparameter nach dem ASPECTS-Algorithmus waren im Bereich von 2,0 bis 3,0 (siehe Tab. 19). In den Bland-Altman Graphiken zeigten sich die Abweichungen der Mittelwerte deutlich variabel von -2,32 zwischen Untersucher 1 und 3 für CBF (s. Abb. 29 b und Tab. 19) zu 0,73 zwischen Untersucher 1 und 2 für TTP (s. Abb. 29 g). Untersucher 3 tendierte im Vergleich zu Untersucher 1 zu einer Bewertung eines größeren Ausmaßes des Perfusionsdefizits in allen drei Parameterkarten.

72 Ergebnisse 68 a. b. c. d. e. f.

73 Ergebnisse 69 g. h. i. Abb. 29: Bland-Altman Graphiken der Größenausdehnung der Perfusionseinschränkung nach dem ASPECTS-Algorithmus für CBF(a-c), CBV(d-f) und TTP(g-i) in paarweisen Vergleichen zwischen allen 3 Untersuchern (U1-U3) Relative Perfusionsparameter Die graphische Darstellung der individuellen Messwerte der relativen Perfusionsparameter jedes Untersuchers demonstrierte, dass die Werte für jeden Patienten innerhalb einer engeren Spannweite als bei der ASPECTS-Methode liegen (s. Abb. 30). Dies zeigte sich insbesondere für R TTP und R CBF. Nur in wenigen Einzelfällen ergaben sich deutlichere Abweichungen bei den relativen Perfusionsparametern, z.b. bei Patient 5 eine Spannweite für R CBV von fast 0,35 zwischen Untersucher 1 und 2 (siehe Abb. 30 b).

74 Ergebnisse 70 a. b. c. Abb. 30: Säulendiagramm der relativen Perfusions-Parameter CBF,CBV und TTP für jeden Patienten (x-achse) durch jeden der drei Untersucher (Unters.) Diese Beobachtungen werden durch die statistische Analyse unterstützt. Im globalen Friedman Test konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen R CBF und R TTP festgestellt werden (p=0,5 bzw. 0,1, s.tab. 21 a-c). Die Quartile sowie die Mittelwerte zeigten sich zwischen den drei Untersuchern für alle Perfusionsparameter sehr ähnlich. Im Gegensatz zur ASPECTS-Perfusions Methode war die Übereinstimmung für R CBF und R CBV exzellent (ICC=0,92 bzw. 0.86) und stark für R TTP (ICC=0,76). Jedoch wurden signifikante Unterschiede für R CBV -Parameter (p=0,03) festgestellt.

75 Ergebnisse 71 Tab. 21: Verteilung der relativen Perfusionsparameter R CBF (a),r CBV (b) und R TTP (c); a. R CBF U1 U2 U3 Mean 0,28 0,29 0,29 Std. Deviation 0,10 0,11 0,11 Spannweite (Min,Max) Percentiles 0,11 0,52 0,14 0,57 0,13 0, ,20 0,23 0, ,28 0,28 0, ,32 0,34 0,37 F-Test(p) 0,520 ICC (95%CI) 0,922 (0,85 0,96) b. R CBV U1 U2 U3 Mean 0,39 0,42 0,42 Std. Deviation 0,14 0,15 0,15 Spannweite (Min,Max) 0,13 0,62 0,19 0,69 0,19 0,72 Percentiles 25 0,26 0,31 0, ,38 0,40 0, ,51 0,55 0,52 F-Test(p) 0,027 ICC (95%CI) 0,863 (0,75 0,94)

76 Ergebnisse 72 c. R TTP U1 U2 U3 Mean 0,32 0,30 0,30 Std. Deviation 0,07 0,07 0,06 Spannweite (Min,Max) Percentiles 0,19 0,45 0,18 0,46 0,19 0, ,28 0,27 0, ,32 0,31 0, ,35 0,34 0,35 F-Test(p) 0,106 ICC (95%CI) 0,755 (0,57 0,88) F-Test: Friedmann-Test; ICC: Intraklassen-Korrelationskoeffizient; 95%CI=95%-Konfidenzintervall Nach dem paarweisen Vergleich der relativen Perfusionsparameter durch alle Untersucher mittels Bland-Altman Graphiken zeigte der Vergleich mit der visuellen tissue-at-risk-einschätzung und der ASPECTS-Pefusions-Methode, dass die Messwerte eine dichtere Anordnung um die zugehörigen Mittelwerte aufwiesen. Die oberen und unteren Grenzen der Standardabweichungen waren deutlich enger und die Differenz der Mittelwerte lag deutlich enger bei Null, was einen geringeren systematischen Fehler andeutet (siehe Abb. 31). a. b.

77 Ergebnisse 73 c. d. e. f. g. h.

78 Ergebnisse 74 i. Abb. 31: Bland-Altman Graphiken der relativen Perfusionsauswertung für CBF(a-c), CBV(d-f) und TTP(g-i) in paarweisen Vergleichen zwischen allen 3 Untersuchern (U1-U3) Korrespondierend deuteten die Reproduzierbarkeitskoeffizienten für die relativen Perfusionsparameter das beste Maß an Reproduzierbarkeit aller Auswertealgorithmen an. In Übereinstimmung mit den Intraklassenkorrelationskoeffizienten war das Maß an Reproduzierbarkeit für R CBV geringer als für R CBF und R TTP (siehe Tab. 19 und Tab. 20).

79 Diskussion 75 4 Diskussion 4.1 Wahl der intraarteriellen Thrombolyse als Standard-Therapie Im Rahmen dieser Studie wurde an der Klinik für Neurologie des Universitätsklinikums Greifswald wurde die intraarterielle Thrombolyse als Therapieoption in einer gut definierten Patientengruppe angewendet. Anhand eines Screening-Protokolls, das zunächst den Ausschluss von intracerebralen Blutungen und massiven frühzeitlichen Veränderungen entsprechend den ECASS-II 54 und NINDS-Kriterien 39 vorsah, erfolgte die Selektion anhand der Verschlusslokalisation mittels CT-Angiographie. Bei proximalem Verschluss in der A. cerebri media bzw. distaler A. carotis interna und damit verbundener hoher Thrombuslast erfolgte die intraarterielle Thrombolyse, bei distalem Verschluss (M3, M4-Segment der A. cerebri media) oder nicht nachzuweisendem Verschluss innerhalb von drei Stunden nach Symptombeginn die intravenöse Thrombolyse (unsere Studie wurde vor Erweiterung des Zeitfensters für die intravenöse Thrombolyse im Jahr 2009 durchgeführt). Bei nachgewiesenem ischämischen Insult im Zeitfenster von 0-4,5 Stunden nach Symptombeginn ist die iv-applikation von rt-pa aufgrund der NINDS- und ECASS-III- Studie aktuell zugelassen und indiziert 39,41. Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie wird die intraarterielle Thrombolyse mittels rt-pa bei proximalen A. cerebri media-verschlüssen innerhalb von 0-6 Stunden nach Symptombeginn als Alternative in spezialisierten Zentren mit mittlerer Empfehlungsstärke empfohlen 4. Es bestehen Hinweise darauf, dass die intraarterielle Thrombolyse bei Verschlüssen der Hirnbasisarterien eine höhere Rekanalisationsrate als die intravenöse Thrombolyse aufweist 42,82. Jedoch ist ein direkter Vergleich schwierig, da in den meisten intravenösen Thrombolyse-Studien keine Angiographie vor und nach der Therapie durchgeführt wurde 40. Lediglich in einer Studie ist der Gefäßstatus vor und nach Therapie mittels CT-Angiographie kontrolliert worden. Wolpert et al. zeigten in einem Kollektiv von 139, mittels intravenöser Thrombolyse behandelter Patienten, eine Rekanalisationsrate von 23 % 83. Zum Vergleich, in der PROACT-II-Studie wurde eine Rekanalisation in 66 % der Fälle erzielt 42. Es gibt noch weitere indirekte Hinweise, die für eine bessere Rekanalisationsrate der intraarteriellen Thrombolyse bei großer Thrombuslast sprechen. Das Zeichen der hyperdensen A. cerebri media gilt als radiologischer Nachweis eines thrombembolischen Verschlusses der gleichnamigen Arterie mit

80 Diskussion 76 guter Sensivität und Spezifität 84. Durch retrospektive Studien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit HMCAS die intraarterielle Thrombolyse mit einem deutlich besseren Outcome als die intravenöse Thrombolyse einhergeht 48,85. Prospektiv konnten Tomsick et al. bereits 1996 das HMCAS als Prädiktor für schlechtes klinisches Outcome nach intravenöser Thrombolyse ermitteln 86. In Übereinstimmung damit ermittelten Riedel et al ein HMCAS mit einer Länge von mehr als 8 mm, als einen sicheren Prädiktor für Nichtrekanalisation durch die intravenöse Thrombolyse und damit für ein schlechtes klinisches Outcome 47. Im Zeitraum zwischen null und drei Stunden nach Symptombeginn, in dem sich die Anwendbarkeit beider Verfahren überschneidet, konnte in der SYNTHESIS-Studie ein Trend zu einem besseren Outcome bei intraarterieller Thrombolyse gefunden werden. Eine Selektion nach Gefäßverschluss erfolgte jedoch nicht 49. Ein weiterer theoretischer Vorteil der intraarteriellen Lyse ist die Reduktion des systemischen thrombolytischen Effekts, da das thrombolytische Agenz direkt vor Ort appliziert wird und wenig in die Zirkulation gelangt, was in geringeren systemischen Nebenwirkungen resultiert und potenziell die intraarterielle Thrombolyse auch bei einer formalen Kontraindikation gegenüber der systemischen Lyse möglich macht Vergleich der Ergebnisse der intraarteriellen Thrombolyse mit Studien Um die Ergebnisse der intraarteriellen Thrombolyse in Bezug auf periprozedurale Sicherheit und Effektivität beurteilen zu können, erfolgt ein Vergleich mit der Therapiegruppe von randomisiert-kontrollierten Studien zur Thrombolyse. Aktuell liegen an randomisiert-kontrollierten Studien zur intraarteriellen Thrombolyse nur die PROACT I und II-Studie vor (siehe Einleitungskapitel) 5,42. An wichtigen intravenösen Thrombolyse-Studien ist die ECASS-II-Studie zu erwähnen, die die Anwendung von iv. rt-pa gegen Placebo innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn überprüfte, jedoch keinen signifikanten Benefit der Therapiegruppe nachweisen konnte 54. Auf die NINDS und ECASS-III-Studie 40,42, die die Grundlage für die zugelassene Gabe von iv rt-pa innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn bei ischämischen Schlaganfällen bilden (siehe oben), wurde bereits in der Einleitung eingegangen. Grundsätzlich ist ein Vergleich aufgrund des unterschiedlichen Designs und des deutlich geringeren Stichprobenumfangs in unserer Studie eingeschränkt.

81 Diskussion Vergleich der Sicherheitsparameter Intrakranielle Blutungen Die Rate der symptomatischen intrakraniellen Blutungen betrug in der vorliegenden Studie 8% (2/26). Im Vergleich mit PROACT II zeigte sich ein deutliches geringes Auftreten von symptomatischen ICBs (intracranielles Blutungen). Weiterhin waren die ICBs vergleichbar mit der Inzidenz der symptomatischen intrakraniellen Blutungen der Therapiegruppen in der ECASS-II-Studie (8,8%) 54, jedoch etwas höher als in der NINDS-Studie (6,4%) 39 und der ECASS-III-Studie (5,3 %) 41. Die Anzahl der Gesamtblutungsereignisse, also der symptomatischen und asymptomatischen parenchymatösen Blutungen und der hämorrhagischen Transformationen liegt mit 31% auf dem Niveau von ECASS-III 41, jedoch deutlich unter der Inzidenz in PROACT-II 42 und ECASS-II 54 (siehe Tab. 22). Tab. 22: Vergleich unserer Studie mit PROACT-II, ECASS-II und III sowie der NINDS-Studie Unsere PROACT-II ECASS-II ECASS-III NINDS Studie Behandlung/ iat/rtpa iat/rpro-uk+ ivt/ rtpa ivt/ rtpa ivt/ rtpa Thrombol.-Agens Heparin Behandlungszeit ,5 0-3 nach Symptombeginn (h) Zeit bis Behandlung (Median in 3,5 5,3 Nicht verfügbar 4 Nicht verfügbar h) Initialer NIHSS ICB-gesamt (%) ,5 27,7 12,5 Sympt ICB 8% 10% 8,8% 5,3% 6,4% Verschiedene Faktoren erschweren jedoch die Vergleichbarkeit dieser Studien in Bezug auf die Blutungsrate. Zunächst existieren unterschiedliche Definitionen von Hirnblutungen. Hier muss zwischen den ECASS-Studien, die auf den gleichen Definitionen beruhen, der NINDS-Studie, die nicht zwischen hämorrhagischer Transformation und parenchymatösen Blutungen unterschied, und der PROACT-II bzw. unserer Studie, in denen jeweils Abwandlungen der ECASS-Kriterien verwendet wurden, unterschieden werden. Betrachtet man die symptomatischen Blutungen, so zeigt sich in der NINDS Studie eine deutliche Abweichung in der Definition gegenüber den

82 Diskussion 78 anderen Studien. So erfolgte hier keine Quantifizierung der klinischen Verschlechterung (siehe Tab. 23, Seite 79). Bei PROACT I und II wurde im Gegensatz zu unseren Ergebnissen und den vorliegenden iv-thrombolyse-studien anstatt rekombinantem tissue- Plasminogenaktivator (rt-pa) rpro-urokinase verwendet, das für die maximale thrombolytische Wirkung zusätzlich Heparin benötigte 38. In PROACT I musste nach einigen Patienten aufgrund signifikant erhöhter ICB-Rate das Heparin-Regime reduziert werden, was einerseits die Reduzierung der Blutungen, jedoch auch eine Verminderung der Rekanalisationsrate zur Folge hatte 5,38. Als Reaktion wurde in PROACT-II bei der geringeren Heparin-Dosis aus PROACT-I die rpro-uk-dosis erhöht, um bei Reduzierung der symptomatischen Blutungsereignisse die Rekanalisierungsrate zu verbessern 42. Unter diesem Protokoll zeigten sich mit einer Rate von symptomatischen intrakraniellen Blutungen von 10% in der Therapiegruppe zu den iv-thrombolyse-studien vergleichbare Werte. Arnold et al. zeigten 2002 in einer Fallserie von 100 Patienten, die mit intraarterieller Urokinase bei akuten Verschlüssen der A. cerebri media therapiert wurden, eine symptomatische ICB-Rate von 7 % 43, die mit unseren Ergebnissen vergleichbar ist. Aktuell scheint es keine Belege für einen Unterschied zwischen Urokinase und rtpa zu geben. Es ist die Frage zu stellen, ob die Ergebnisse von PROACT II auf die lokale rtpa-lyse übertragbar sind 38. Rpro-Urokinase ist nicht mehr im Handel, sodass es im Analogieschluss gerechtfertigt ist, die Ergebnisse von PROACT II, die mit rpro- Urokinase erzielt worden sind, als Grundlage für die intra-arterielle Gabe von rt-pa zu nehmen. Ein Hinweis dafür ist die Rate von 8% symptomatischer ICBs in der SYNTHESIS-Studie, in der die intraarterielle Thrombolyse mit rt-pa durchgeführt wurde 49. Neben unterschiedlichen Definitionen was eine intrakranielle Blutungen ist und unterschiedlicher thrombolytischer Agenzien unterscheiden sich die Studien deutlich in Bezug auf den Schweregrad des Schlaganfalls der eingeschlossenen Patienten und in der Zeit bis zum Beginn der Therapie (siehe Tab. 22). Über den prädiktiven Wert dieser beiden Variablen existieren jedoch kontroverse Ergebnisse. Arnold et. al. konnten den initialen NIHSS und die Zeit bis zur Thrombolyse nicht als Prädiktoren für eine symptomatische ICB identifizieren 43. Wohingegen Thomalla et al. 87 bei Patienten, die mit MRT selektioniert und in der Folge thrombolysiert wurden, als Prädiktoren für eine asymptomatische hämorrhagische Transformation eine Behandlungszeit >3h, die Größe der PWI-Läsion und einen höheren initialen NIHSS

83 Diskussion 79 Tab. 23: Vergleich der Definitionen der intrakraniellen Blutungen in unserer Studie, PROACT-II, ECASS-II und III und NINDS Hämorrhagische Transformation Parenchymale Blutung Symptomatische Blutung Unsere Studie PROACT-II ECASS-II/III NINDS Kleine petechiale Blutungen Jede petechiale Hämorrhagische Infarzierung Typ 1 Nicht differenziert zu entlang der Grenzen des Einblutung oder kleine (HI1): kleine Petechien entlang den parenchy-matöser Blutung Infarktes oder konfluierende konfluierende Blutung Grenzen des Infarkts Petechien innerhalb des innerhalb einer Hämorrhagische Infarzierung Typ 2 Infarktgebietes. Hypodensität (HI2): Konfluierende Petechien innerhalb des infarzierten Areals ohne raumfordernden Effekt Blutgerinnsel im Homogene Einblutung Parenchymatöse Hämorrhagie Typ Nicht differenziert zu Infarktgebiet mit geringer mit 1 (PH1): hämorrhagischer bis deutlicher oder ohne Blutgerinsel in 30% oder weniger Transformation raumfordernder Wirkung raumfordenden des Infarktes mit geringem oder intraventrikulärer Effekt raumfordernden Effekt Ausbreitung Parenchymatöse Hämorrhagie Typ 2 (PH2): Blutgerinsel in mehr als 30% Infarktes mit deutlichem raumfordernden Effekt Verschlechterung des Verschlechterung Klinische Verschlechterung oder Keine Blutung im Vorklinischen Zustands (z.b. innerhalb von 24h nach ungünstige Ereignise, die eine CT, Verdacht auf Vigilanzminderung oder Behandlung, Anstieg des klinische Verschlechterung Einblutung oder jede Verschlechterung der NIHSS um vier oder andeuteten, oder eine klinische Ver-schlechterung Hemiparese), Zunahme mehr Punkte, oder Verschlechterung des NIHSS um 4 des NIHSS von 4 oder Verschlechterung im oder mehr Punkte mehr Punkten NIHSS- Bewusstseinsgrad um einen Punkt

84 Diskussion 80 aufzeigten. Ein erhöhter initialer NIHSS und eine erhöhte Behandlungszeit als Prädiktoren für eine hämorrhagische Transformation bzw. ICB wurde bereits in einer Subgruppenanalyse der ECASS-Studie festgestellt 88. Nach aktuellen Daten gibt es weder ein bildgebendes Verfahren noch einen klinischen Parameter, der zum Zeitpunkt des Selektionsprozesses eine sichere Identifikation von Patienten mit hohem Risiko für eine schwere parenchymale Blutung nach rt-pa-behandlung möglich macht Mortalität (90 Tage) Innerhalb von 90 Tagen verstarb im Rahmen unserer Studie ein Patient an den Folgen des Schlaganfalls (4%). In allen zum Vergleich herangezogen randomisiertkontrollierten Studien zeigte sich keine signifikante Zunahme der 90-Tages Mortalität im Vergleich von Therapie- zur Kontrollgruppe. In der PROACT-II-Studie betrug die 90-Tages-Mortalität in der Therapiegruppe 25% 5,42. Bei den iv-thrombolyse-studien zeigte sich in der NINDS-Therapiegruppe 39 eine Mortalität von 17,7%, in ECASS-II 54 5,3% und in ECASS-III 41 7,7%. Aufgrund des geringen Stichprobenumfanges ist ein aussagekräftiger Vergleich zwischen unserer Untersuchung und den großen randomisiert-kontrollierten Studien nicht möglich, tendenziell zeigte die vorliegende Studie jedoch eine niedrige Mortalität. Arnold et. al konnten in ihrer Fallserie von 100 Patienten, die mit intraarterieller Thrombolyse therapiert wurden, eine Sterblichkeit von 10% nach 90 Tagen nachweisen Periprozedurale Komplikationen In der vorliegenden Studie zeigte sich bei zwei Patienten ein raumforderndes Hirnödem (7%). Zahlen zu raumfordenden Hirnödemen konnten aus den Originalpublikationen von PROACT-I 5 und PROACT-II 42 nicht entnommen werden. In ECASS-II wurden in der Therapiegruppe 4,8% und in der Kontrolle 11,8% cerebrale Ödeme nachgewiesen 54. In ECASS-III ergab sich mit 6,9% bei Therapie bzw. 7,2% bei der Kontrolle kein signifikanter Unterschied in der Rate der cerebralen Ödeme 41. In einem Fall (4%) entwickelte sich postinterventionell ein Hämatom am arteriellen Zugang, das jedoch keine chirurgische Intervention oder Transfusion zur Folge hatte. In PROACT-I wurden bei 10 Patienten in der Therapiegruppe Hämatome an arteriellen Zugang festgestellt, die in zwei Fällen eine Bluttransfusion notwendig machten 5. Bei PROACT-II traten nur kleinere Hämatome an der Zugangsstelle in 7%

85 Diskussion 81 (9 Patienten) in der Therapiegruppe auf, in der Kontrolle jedoch in 17% 42. Die Rate der Blutungen am arteriellen Zugang in unserer Studie scheint somit unter der von PROACT-II zu liegen. Weiterhin ergab sich in PROACT II eine anaphylaktische Reaktion 42. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass, im Vergleich zu den großen Thrombolysestudien, die Blutungskomplikationen (intrakranielle und systemische Blutungen), die Mortalität und periproceduralen Komplikationen der intraarteriellen Thrombolyse innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn in der vorliegenden Arbeit nicht erhöht sind Vergleich der Effektivitätsparameter Zeit bis Lyse Die Zeit vom Symptombeginn bis zum Beginn der rt-pa-applikation ist als ein wichtigter Prädiktor für das Outcome identifiziert worden 82. Je mehr Zeit bis zur Gabe des thrombolytischen Agens vergeht, desto großer wird der Infarkt und damit das Risko für ein schlechtes Outcome 24. In unserer Studie wurde die intraarterielle Thrombolyse im Median nach 3,5 Stunden nach anamnestischen Ereignisbeginn initiiert. Bei PROACT II betrug die mediane Startzeit 5,2 Stunden, wobei hier das Design der PROACT-Studien berücksichtigt werden muss, das vor Randomisierung zunächst eine diagnostische Angiographie verlangte 42. Bei ECASS-II wurden 19,8% im 3-Stunden-Fenster und 80,2% im 3-bis- 6-Stunden-Fenster therapiert 54. In dieser Arbeit wurden 31% (8 Patienten) innerhalb von 3 Stunden behandelt, 69% innerhalb von drei bis sechs Stunden nach Symptombeginn. Damit liegt der Anteil an früh therapierten Patienten über dem der ECASS-II-Studie 54, bei einer intravenöse Thrombolyse erfolgte. Ein diesbezüglicher Vergleich zu PROACT ist schwierig, da hier nur mittlere Zeiten veröffentlicht wurden. In der Fallserie von Arnold et al. 43 wurde die intraarterielle Thrombolyse nach durchschnittlich 245 Minuten, also 4 Stunden und 5 Minuten begonnen. Dieses Ergebnis ist mit der durchschnittlichen Latenz bis zur Thrombolyse von vier Stunden in unserer Studie vergleichbar. Ein Grund der relativ hohen Anzahl von Patienten im 3-Stunden-Fenster in unserer Studie ist in der Versorgungsstruktur in Greifswald und Umgebung zu suchen. Die Universitätsmedizin Greifswald ist neben Rostock und Neubrandenburg ein wichtiges

86 Diskussion 82 neurologisches Zentrum der Maximalversorgung in Mecklenburg Vorpommern und bildet die zentrale Anlaufstelle für viele perakute and subakute Schlaganfälle in Vorpommern (bei Ereignissen außerhalb der Stadt vorzugsweise per Helikopter). Mögliche Gründe für die deutliche höhere Latenz bis zur Thrombolyse bei PROACT gegenüber unserer Studie liegen zunächst in deutlich zeitaufwendigerem Design bei PROACT, wie oben bereits erwähnt. Nichtsdestotrotz wurde bereits die diagnostische Angiographie der A. cerebri media im Median erst nach 4,3 Stunden nach Ereignisbeginn initiiert. Weiterhin können verschiedene Konzepte für die Auswahl von Patienten eine unterschiedliche Latenz zur Thrombolyse bedingen. In unserer Studie wurde mittels CT-Angiographie neben nativem CT und Perfusions-CT mit minimalem zeitlichem Mehraufwand eine initiale Darstellung der Verschlusslokalisation und des intraarteriellen Zugangswegs erreicht 36,89,90. Falls eine intraarterielle Thrombolyse aufgrund, z.b. eines isilateralen Verschlusses der A. cerebri interna nicht durchgeführt werden konnte, so konnte frühzeitig (falls sich der Patient noch im intravenösen Thrombolysezeitfenster befand) eine intravenöse Thrombolyse begonnen werden. Grundsätzlich wird bei der intraarteriellen Thrombolyse durch den Zugangsweg die Latenz zur Gabe von rt-pa erhöht. Jedoch, wie bereits oben dargestellt, scheint es bei proximalen Verschlüssen theoretische und praktische Vorteile der intraarteriellen gegenüber der intravenösen Form zu geben, so dass aus diesem Grund ein schnelles initiales Gefäßassessment z.b. mittels CT-Angiographie sinnvoll erscheint. Die effektive Verlängerung der Latenz bis zur rt-pa-gabe kann durch die Möglichkeit eines Bridgings ausgeglichen werden. Hierbei wird unmittelbar nach der CT- Diagnostik und Abklärung der Lysekontraindikationen zunächst eine systemische Thrombolysetherapie begonnen, an die sich dann schnellstmöglich eine endovaskuläre Rekanalisationstherapie anschließt Rekanalisation In unserer Studie konnte eine Rekanalisationsrate von 73% erreicht werden. Sie liegt damit leicht über der der Therapiegruppe von PROACT-II (66%) 42. Die Fallserie von Arnold et al. 43 liegt mit einer Rekanalisationsrate von 76% auf vergleichbarem Niveau. Jedoch ist die Vergleichbarkeit mit der PROACT-II-Studie eingeschränkt, da im Gegensatz zu unserer Vorgehensweise und in der Fallserie von Arnold et al. 43 eine mechanische Manipulation des Thrombus mittels Mikrodraht in PROACT-II nicht

87 Diskussion 83 erlaubt war. Durch Thrombusfragmentation und Oberflächenvergrößerung wird unter dem Risiko einer weiteren distalen Embolisation eine Effizienzvergrößerung des thrombolytischen Agens erreicht (siehe Einleitung). Weiterhin wurden in unserer Studie Patienten mit unterschiedlichen Verschlusslokalisationen eingeschlossen. Patienten in den PROACT-Studien zeigten nur M1- oder M2-Verschlüsse. Bei Arnold et al. wurden sowohl proximale (M1- bzw M2-Segment) als auch distale Verschlüsse (M3 und M4-Segment) der A. cerebri media therapiert. Nach Mattle et al. ist ein proximaler Verschluss der Hirnbasisarterien mit einer hohen Thrombuslast verbunden und daher schwieriger zu rekanalisieren als ein distaler 46. Betrachtet man diesbezüglich in unserer Studie die Rekanalisationsrate in der Gruppe der reinen M1/2-Verschlüsse ohne distale A. cerebri interna oder T-Gabel-Verschlüsse, so ergibt sich ein zu Arnold et al. 43 äquivalenter Wert von 78 %. Mit neueren mechanischen Thrombektomie-Einheiten wie beispielsweise dem SOLITAIRE Stent, die auch mit der intraarteriellen Thrombolyse kombiniert werden können, sind durchschnittliche Rekanalisationsraten bis zu 90% möglich Neurologisches Outcome Die mediane Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung in der Therapiegruppe betrug 9 Punkte. In ECASS-II wurde nach 30 Tagen nach Behandlung eine geringere Verbesserung des NIHSS um 6 Punkte erreicht 54. Bei Entlassung wurde in unserer Studie bei 58% der NIHSS um mehr als 50% reduziert und 30% der Patienten zeigten ein sehr gutes Outcome auf der NIHSS- Skala (NIHSS<=1). In PROACT-II ergaben sich zum Beobachtungszeitpunkt von 90 Tagen nach Therapie schlechtere Werte mit 50% bzw. 18% 42. Ein Kritikpunkt unserer Studie ist, dass lediglich der mrs zum Zeitpunkt von 90 Tagen nach Therapie erhoben wurde und so eine eingeschränkte Vergleichbarkeit mit anderen Studien vorliegt. Das gute funktionelle Outcome nach 90 Tagen (mrs<=2) in unserer Studie liegt mit einem Anteil von 58% deutlich über dem der PROACT-II-Studie 42 (40%), jedoch unter dem der Fallserie von Arnold et al. 43 (68%). Im Vergleich mit ECASS-II zeigt sich aber ein ähnliches Niveau (54,3%) 54. Die deutlich besseren Ergebnisse dieser Studie gegenüber PROACT-II haben mehrere Ursachen. Bei PROACT-II liegt im Median ein höherer initialer Schlaganfallschweregrad (mittels NIHSS erfasst) vor (siehe Tab. 22). Der höhere

88 Diskussion 84 initiale NIHSS als Prädiktor des klinischen Outcomes bedingt die höhere Wahrscheinlichkeit für schlechteres Outcome 8,9,95. Interessanterweise ist in der vorliegenden Arbeit zu beobachten, dass je schwerer die Patienten im NIHSS betroffen waren, desto höher war die Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung, was scheinbar der allgemein verbreiteten Erkenntnis widerspricht, dass Patienten mit einem hohen NIHSS in der Regel ein schlechtes Outcome nach Thrombolyse haben 39,9. Oder anders formuliert, je geringer die Patienten betroffen waren, desto weniger positiven Effekt zeigte die intraarterielle Thrombolyse. Betrachtet man jedoch das Langzeit-Outcome (mrs nach 90 Tagen), so zeigt sich ein Trend zu schlechterem Outcome bei hohem initialen NIHSS. Der Stichprobenumfang reicht jedoch nicht aus, um einen Effekt auf das Langzeit- Outcome nach 90 Tagen nachzuweisen. Weitere Faktoren für bessere Ergebnisse in dieser Studie sind eine geringere Rate an Blutungsereignissen, die höhere Rekanalisationsrate und eine geringere Latenz bis zur Thrombolyse. Die Zeit bis zur Behandlung sowie die Rekanalisationsrate sind zwar in unserer Studie und der Fallserie von Arnold et al. 43 vergleichbar, zeigen jedoch deutliche Unterschiede in Bezug auf die Verschlusslokalisation (siehe Abschnitt Rekanalisation) und den initialen Schweregrad der Symptomatik (medianer NIHSS von 10 gegenüber 14 in unserer Studie). In der Gruppe mit reinen M1/M2- Verschlüssen in unserer Studie zeigte sich ein gutes funktionelles Outcome in 61% der Fälle. Grundsätzlich ist das neurologische Outcome auch von der Verschlusslokalisation abhängig. Je weiter proximal sich der Gefäßverschluss befindet, desto potentiell größer ist der Infarkt (bei fehlender Rekanalisation) und desto potenziell schlechter das Outcome 96. Dies ist wahrscheinlich ein Grund für das schlechtere funktionelle Outcome im Vergleich zu Arnold et al, wo eine große Patientenanzahl (ca. 25% der Population) mit distalen Verschlüssen der A. cerebri media therapiert wurde. Nach dem Vergleich mit der aktuellen Literatur zur intraarteriellen Thrombolyse bleibt festzuhalten, dass die intraarterielle Thrombolyse in Greifswald in allen drei Effektivitätsparametern (Zeit bis Lyse, Rekanalisation und neurologisches Outcome) gleichwertig und teilweise sogar besser (insbesondere in Bezug auf den hohen Anteil an früh intraarteriell thrombolysierten Patienten) als in der Literatur angegebenen Studien durchgeführt werden kann.

89 Diskussion Klinische und radiologische Faktoren Nach Higashida et al sind drei Faktoren entscheidend für das klinische Outcome nach Thrombolyse: 1. Die Zeit bis zur Reperfusion, also die Zeit vom Einsetzen des Gefäßverschlusses und der Ischämie bis zur Wiedereröffnung des Gefäßes und dem Beenden der Ischämie, 2. Die Rekanalisation (das Wiedereröffnen des Gefäßes) an sich und 3. Der residuale Blutfluss im ischämischen Gebiet, der durch individuelle Kollateralsysteme begingt ist Zeit bis zur Thrombolyse bzw. Zeit bis zur Reperfusion Wie bereits initial erwähnt, ist die Latenz bis zur Gabe des thrombolytischen Agens ein wichtiger unabhängiger Prädiktor für das klinische Outcome nach Thrombolyse 82. Bendszus et al. zeigten in einer retrospektiven Analyse, dass das Outcome von Patienten mit Verschluss der A. cerebri media, die mit intraarterieller Thrombolyse über vier Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden, ähnlich zu dem von unbehandelten Patienten war 97. In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch kein signifikanter Unterschied sowohl zwischen früher (<3 Stunden) und später Rekanalisation (3 bis 6 Stunden), selbst in kleineren Zeitintervallen nachgewiesen werden. Dies wird durch die Ergebnisse von Arnold et al. 43 und Christoforidis et al. 66 unterstützt. Bei Betrachtung der Mediane zeigt sich jedoch ein Abfall des Benefits mit größerer zeitlicher Latenz zur Thrombolyse. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs unserer Studie kann allerdings nicht gesagt werden, ob es sich dabei um einen wirklichen Unterschied zwischen den Zeitintervallen handelt. Als pathophysiologischer Sicht ist es jedoch auch sinnvoll den Zusammenhang zwischen neurologischem Outcome und der Zeit bis zur Reperfusion zu betrachten, da sie Dauer der Gewebeischämie angibt. Diese besteht aus der Zeit bis zum Beginn der endovaskulären Therapie und der Zeit, die während der Therapie benötigt wird, um eine Reperfusion zu erreichen. Reperfusion meint hier eine volle Rekanalisation des Gefäßes (TIMI 2 und 3). Hier zeigt sich Trend zu einem geringeren neurologischen Benefit mit höherer zeitlicher Latenz zur Reperfusion Rekanalisation Rekanalisation ist ein wichtiger Prädiktor für positives klinisches Outcome 82. In dieser Patientengruppe zeigte sich zu allen Outcomemaßen ein signifikant besseres

90 Diskussion 86 klinisches Ergebnis in der Rekanalisationsgruppe. Weiterhin zeigte sich ein signifikant geringes Infarktvolumen bei Patienten mit erfolgreicher Reperfusion. Dies ist in Übereinstimmung mit anderen Fallserien 43,44,89,95 und der PROACT-II-Studie 42. Es besteht jedoch kein direkter Zusammenhang zwischen dem technischen Erfolg der Rekanalisation und der Verbesserung des klinischen Outcome 82,96. Ringelstein et al. berichteten, dass die Rekanalisation von A. cerebri media-verschlüssen innerhalb von acht Stunden einen großen Einfluss auf die Infarktgröße und das Outcome haben kann, jedoch nur in Verbindung mit guter transkortikaler Kollateralisierung 98. Von Kummer et al. zeigten, dass eine partielle oder komplette Rekanalisation eines Verschlusses der distalen A. carotis interna oder der A. cerebri media innerhalb eines 8-Stunden-Fensters keine Vorhersage für ein gutes Outcome zuließ. Nichtsdestotrotz war die Rekanalisation selbst mit einer 24-stündigen Verzögerung in einer Subpopulation mit geringer Hypodensität im initialen CT, einem proximalen Verschluss oder einem guten Kollateralfluss mit einem verbesserten klinischen Outcome assoziiert 99. Die Rekanalisation stellt einen radiologischen Surrogat-Parameter dar, der in vielen Fällen mit guten klinischen Outcome korreliert. Die Rekanalisation birgt auch das Risiko der Reperfusion von Arterien, die die stark ischämischen oder schon infarzierten Gebiete versorgen und somit das Risiko des Ödems oder Blutung erhöhen, was dann einen Massenverdrängungseffekt, Herniation und Tod zur Folge haben könnte Kollateralfluss/CTA-Kollateralen-Score Zur Charakterisierung der Kollateralen im ischämischen Gebiet wurde der durch Tan et al. entwickelte CT-angiographischen Score (CTA-cs) verwendet 67. Damit konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhtem Kollateralfluss und reduzierten Infarktvolumen nach fünf Tagen nach Intervention nachgewiesen werden 100. Tan et al. zeigten in einer retrospektiven Analyse eine gute Korrelation zwischen dem CTAcs und dem Infarktvolumen innerhalb von sechs Monaten. Wichtige Unterschiede zu der vorliegenden Arbeit waren dabei das Einschluss-Zeitfenster bis zu 48 Stunden nach Symptombeginn; die Kombination von konservativer akuter Schlaganfalltherapie und verschiedenen Rekanalisationsstrategien; sowie eine hohe Schwankung im Zeitpunkt der Kontroll-Bildgebung von drei Tagen bis zu sechs Monaten; unterschiedliche bildgebende Verfahren (CT, FLAIR-MRT) als Kontrollbildgebung und ein unklarer Zeitpunkt bei Fällen mit Rekanalisation in der Kontrollbildgebung.

91 Diskussion 87 Die Ergebnisse von Tan et al. und die der vorliegenden Studie werden durch die Ergebnisse von Bang et al. 101 bestätigt. Sie zeigten eine gute Korrelation zwischen angiographischen Kollateralfluss und Infarktvolumen, was ebenfalls durch Christoforidis berichtet wurde 65. Nichtsdestotrotz stellte die Verwendung von unterschiedlichen Behandlungsstrategien innerhalb einer kleinen Studienpopulation eine wichtige Einschränkung ihrer Arbeit dar. Unser prospektives Studienprotokoll sicherte einen hohen Grad an Homogenität in Bezug auf Verschlusslokalisation (distale A. carotis interna oder proximale A. cerebri media), bildgebende Verfahren, Kontrollbildgebung, Erfassung der Rekanalisation sofort nach thrombolytischer Behandlung und Behandlungsstrategie. Christoforidis et al zeigten, dass die dynamischen Informationen des Kollateralflusses, die mittels DSA erfasst wurden, prognostische Informationen für die intraarterielle Thrombolyse enthalten 66. Diese Information fehlt bei der CTA mit statischen MIP- Rekonstruktionen. Die CTA bietet im Vergleich zur DSA den Vorteil der nichtinvasiven Erfassung der extra- und intrakraniellen Gefäße. Interessanterweise ergab sich eine ähnliche Korrelation zwischen den statischen hämodynamischen Informationen mittels CTA und der Rekanalisation. Die Analyse der CTA mit MIP-Rekonstruktionen in coronaren und axialen Schichten erlaubt weiterhin die Evaluation für Kollateralsysteme sowohl aus der A. cerebri anterior als auch der A. cerebri posterior. Die CTA ist weiterhin weniger anfällig für Bewegungsartefakte. Insbesondere kann die CTA einfach in die initiale Schlaganfall- Bildgebung integriert werden, wohingegen die DSA als diagnostisches Werkzeug 65,101 eine Zeitverzögerung zur therapeutischen Entscheidung bedeutet und zusätzliche Risiken, im schlechtesten Fall periprozedualer Schlaganfall, beinhaltet. Die meisten Patienten hatten einen CTA-cs von zwei. Dies und die kleine Subgruppengröße könnten die nicht-signifikante Korrelation zwischen Zeit bis zur Behandlung und finalem Infarktvolumen erklären. Guter Kollateralfluss könnte die Penumbra für eine verlängerte Zeitspanne lebensfähig halten, wohingegen Patienten mit schlechter Ausbildung von Kollateralen irreversible Veränderungen früher auftreten. Ähnliche Beobachtungen wurden in oben genannten iv-thrombolyse- Studien 98,102 und einer kürzlich veröffentlichten Studie von Maas et al. 103 beschrieben. Dort wurde in einer prospektiven Kohorte gezeigt, dass Patienten mit minimiertem Kollateralfluss ein hohes Risiko für Zunahme des Infarktes haben, was auch durch Christoforidis bestätigt wurde 66.

92 Diskussion 88 In einer Subgruppenanalyse der PROACT-II-Studie berichteten Roberts et al. 104, dass Patienten mit guter kollateraler Versorgung im Angiogramm sowohl signifikant kleinere Infarktvolumina im CT bei Aufnahme als auch in der Folge weniger Entwicklung von ischämischen CT-Veränderungen zeigten. Die Daten unserer Studie stimmen mit dieser und anderen Studien überein 21,105. In Zusammenschau wird durch diese Ergebnisse die pathophysiologische These gestützt, dass eine gut ausgeprägte kollaterale Blutversorgung die Peri-Infarkt-Gewebe-Perfusion verbessert und somit die Infarktkernausdehnung vermindert und/oder das Gewebe lebensfähig und fähig für eine funktionelle Wiederherstellung für eine längere Zeitspanne hält 43. Diese Daten zeigen im Hinblick auf diese initialen Ergebnisse die Notwendigkeit für eine prospektiven Validationsstudie in einer homogenen, hochselektiven Patientengruppe, in der verbesserte Kriterien benötigt werden um die klinische Entscheidung zur hyperakuten aggressiven Therapie zu unterstützen 65,67,101, Prädiktion des Outcome mittels Perfusions-CT Tissue-at-risk Sowohl der Nachweis als auch die Quantifizierung des tissue-at-risk durch visuelle Abschätzung des Mismatches der CBV- und CBF-Parameterkarten, zeigte keinen einen Zusammenhang mit dem Outcome. Weiterhin zeigten sich zwischen den Untersuchern größtenteils deutliche Unterschiede in der Bewertung des tissue at risk. In nur einem geringen Prozentsatz konnte eine gute Untersucherübereinstimmung erzielt werden, was in signifikanten Unterschieden und einer klinisch nicht ausreichenden mäßigen Gesamtübereinstimmung (Intraklassenkorrelationskoeffizient von 0,5) resultiert. Die Methode der visuellen Abschätzung des tissue at risk wurde ebenfalls in der DIAS-2-Studie durchgeführt, wobei DIAS-2 bislang die einzige akute Thrombolyse- Studie darstellt, die den Nachweis eines tissue at risk als Einschlusskriterium benutzte 18. Patienten mit Nachweis eines Tissue-at-risk, das nach Perfusions-CToder MRT-Kriterien als visuell sichtbares Mismatch von mindestens 20% definiert wurde, wurden für drei Therapiearme (90 microg/kg und 125 microg/kg Desmoteplase und Placebo) innerhalb von 3-9 Stunden nach Schlaganfallereignisbeginn randomisiert. Die Studie zeigte bezüglich des primären Endpunktes keinen Vorteil für Desmoteplase. Als Ursache wurde der übermäßige Einschluss von milden Schlaganfällen diskutiert 18. Weitere Kritikpunkte waren eine

93 Diskussion 89 Penumbra-Definition ohne strenge Kriterien, wie z.b. Volumetrie der Perfusionsbildgebung oder Verwendung von Schwellenwerten, eine schwierige grundsätzliche Penumbraselektion mittels Perfusions-CT bei Einschränkung der räumlichen Auflösung auf vier Hirnschichten 106. Für die Methode der visuellen tissue-at-risk-quantifizierung spricht die zeiteffektive Unterscheidung von Infarktkern und tissue at risk 107,108. Ein entscheidendes Problem dieses Verfahrens ist jedoch die eingeschränkte Interraterübereinstimmung in der Auswertung. Letztlich zeigt sich jedoch die alleinige qualitative Quantifizierung der Penumbra in der aktuellen Konstellation für die Selektion zur intraarteriellen Thrombolyse als wenig sinnvoll. Im Vorfeld von DIAS-2 wurde bei DEFUSE und EPITHET untersucht, ob sich Patienten, die mit intravenöser Thrombolyse mit Actilyse behandelt wurden, im Fall eines tissue at risk in der initialen MRT-Bildgebung (mindestens 20% PWI-DWI- Missverhältnis) im neurologischen Outcome von Patienten ohne tissue-at-risk unterschieden. Im Gegensatz zu DIAS-2 wurde das tissue-at-risk nicht als Selektionskriterium verwendet und dies mittels Volumetrie und Perfusionsschwellenwerten berechnet. In DEFUSE wurden 74 Patienten mit ischämischem Schlaganfall innerhalb von drei bis sechs Stunden nach Symptombeginn mit intravenöser Thrombolyse mit Alteplase behandelt. Es erfolgte eine MRT-Bildgebung bei Aufnahme, nach 24 Stunden und nach 3 Monaten mit der Frage der Beziehung zwischen Infarktwachstum, Rekanalisation und klinischem Outcome bei Patienten mit und ohne PWI-DWI-Missverhältnis. Die Schlüsselergebnisse waren, dass eine frühe Reperfusion bei Patienten mit einem Mismatch mit einem positiven Outcome (p<0,05) assoziiert war. Patienten ohne Mismatch schienen nicht von früher Reperfusion zu profitieren. Nichtsdestotrotz war die Studienpopulationsgröße nicht groß genug, um signifikante Unterschiede zwischen dem Outcome von Patienten mit und ohne Mismatch aufzuzeigen 106,109. EPITHET untersuchte randomisiert und placebokontrolliert die Behandlung von 100 Patienten mit akuten hemisphäriellem Schlaganfall mit intravenöser Thrombolyse mit Alteplase innerhalb von drei bis sechs Stunden nach Symptombeginn mit der Frage des Effektes der Thrombolyse auf das Läsionswachstum im Vergleich des initialen MRT mit tissue-at-risk-darstellung zu einem MRT nach 90 Tagen nach Schlaganfall. Bei Patienten mit Mismatch gab es Hinweise für eine Verminderung der Infarktvolumen mit Alteplase. Obwohl EPITHET vom Design nicht dafür ausgelegt

94 Diskussion 90 war, Unterschiede in klinischen Outcomes zu testen, wurde eine bessere funktionelle Erholung nach drei Monaten in der Behandlungsgruppe gesehen 106,110. Sowohl DEFUSE als auch EPITHET lieferten Unterstützung für das Konzept, dass Patienten mit Mismatch therapeutisch profitieren. Beide Studien konnten jedoch nicht zeigen, dass die Therapie mit Alteplase zu einem besseren klinischen Outcome führt 111. DIAS-2 konnte diesen Zusammenhang ebenfalls nicht beweisen. Letztlich muss vor diesem Hintergrund festgehalten werden, dass das Mismatch-Konzept als Surrogat für die Penumbra nicht definitiv in klinischen Studien belegt ist. Bei der klinischen Einführung des Mismatch-Konzepts stand zunächst die MRT- Bildgebung im Fokus. Es wurde ein Mismatch-Verhältnis von 20% der PWI - zur DWI-Läsion als Cutoff für das Vorhandensein eines tissue-at.risk gesetzt. Dieser Schwellenwert wurde empirisch festgesetzt, jedoch nicht durch entsprechende Daten untermauert 106. Dieser Schwellenwert wurde in DIAS-2, EPITHET und DEFUSE ebenfalls zur Definition des Mismatch verwendet. Vor diesem Kritikpunkt wurde in der vorliegenden Arbeit das Mismatch in 10%-Schritten quantifiziert. Die in EPITHET und DEFUSE verwendeten quantitativen Methoden der tissue-atrisk-erfassung (Volumetrie, Perfusions-Schwellenwerte) erlauben eine höhere Interraterübereinstimmung unter dem Preis der höheren Zeit-Aufwendigkeit des Verfahrens. Gerade in Bezug auf die schnelle Selektion der Patienten zur Thrombolyse sollte die verwendete Methode neben einer geringen Interratervariabilität eine zeiteffektive Darstellung des tissue-at-risk ermöglichen. Im Hinblick auf die quantitative Erfassung des tissue-at-risk in der Perfusions-CT variieren die Protokolle und die Empfehlungen für quantitative Schwellenwerte und klar definierte Schwellenwerte müssen noch standardisiert werden 112. Vor diesem Hintergrund wurde in unserer Studie bewusst auf die Verwendung von Schwellenwerten zur Erfassung des tissue-at-risk verzichtet. Zur weiteren Klärung dieser Sachverhalte plant das Acute Stroke Imaging Consortium verschiedene Studien, unteranderem Imaging Prediction of Tissue Outcome zum Vergleich der verschiedenen Modelle der "operanten" Penumbra und Bestimmung der optimalen Perfusionsparameter und Schwellenwerte zur Charakterisierung der ischämischen Penumbra, wobei der Schwerpunkt auf quantitative Methoden gelegt wird 113.

95 Diskussion ASPECTS-Perfusion Es konnte gezeigt werden, dass ASPECTS-CBV mit der Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung, also dem kurzfristigen Outcome korreliert. Dies ist in Übereinstimmung mit bisher veröffentlichten Studien 59,60, , in denen ASPECTS-CBV als bester Prädiktor des Outcomes bei Patienten, die mit oder ohne Thrombolyse behandelt wurden, ermittelt wurde. Jedoch wurde in diesen Studien ausnahmslos der mrs nach drei Monaten zur Ermittlung der Outcomegruppen zu Grunde gelegt. In unserer Studie zeigte sich keine Korrelation mit dem funktionellen Langzeit-Outcome nach drei Monaten, so dass aus diesem Kollektiv keine Prädiktion des Langzeitoutcome möglich ist. Ursächlich ist wahrscheinlich der geringe Stichprobenumfang von 26 Patienten. Die CBV-Erniedrigung zeigt nach aktueller wissenschaftlicher Meinung, die minimale Infarktausdehnung zum Zeitpunkt der Durchführung der Perfusions-CT 67,117. Durch die intraarterielle Thrombolyse wird hypothetisch eine weitere Ausdehnung auf das Ausmaß der TTP-Erniedrigung verhindert 118. Die Differenz des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung ist als klinischer Ausdruck des geretteten Hirngewebes (tissue-at-risk) bzw. des finalen Infarktes anzunehmen. Die Korrelation zwischen ASPECTS-CBV und der NIHSS-Differenz lässt sich daraus folgern. In der ROC-Analyse ergab sich, dass ein ASPECTS-CBV-Wert von vier oder weniger Punkten eine signifikante Verbesserung des NIHSS (über sieben Punkte) zwischen Aufnahme und Entlassung mit einer Sensitivität von 100% und einer Spezifität von 69,2 % vorhersagt. Damit ist die Vorhersagekraft von ASPECTS-CBV als gut zu bewerten. Interessanterweise profitieren Patienten mit einem niedrigeren ASPECTS-CBV im kurzfristigen Outcome stärker von der intraarteriellen Thrombolyse als Patienten mit geringeren Veränderungen des ASPECTS-CBV. Dieser Zusammenhang wirft die Frage auf, ob die initiale ASPECTS-CBV-Läsion das tatsächlich untergegangene Gewebe anzeigt. In der Literatur zeigt sich ein umgekehrter Zusammenhang des ASPECTS-CBV mit dem funktionellen Outcome sowohl bei Thombolyse- als auch bei Nicht-Thrombolyse-Patienten. Je stärker die Patienten im CBV-ASPECTS betroffen waren, desto schlechter war das funktionelle Outcome nach drei Monaten. Schwellenwertanalysen ergaben ein Cutoff für gutes bzw. schlechtes Outcome von 6 8 Punkten im ASPECTS-CBV 59,60,

96 Diskussion 92 In der Kontrollgruppe zeigte sich die natürliche Infarktentwicklung. Zwischen den ASPECTS-Parametern und der Differenz des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung ergab sich keine Korrelation. ASPECTS-CBF, -CBV und -TTP korrelierten mit dem NIHSS bei Verlegung und dem mrs zum 2. Meßzeitpunkt. Patienten, die in der Kontrollgruppe schwerer betroffen waren, hatten auch das schlechtere Outcome. In einigen Studien konnte eine gute Korrelation zwischen initialem CBV- Läsionsvolumen und dem Infarktvolumen in der Kontrollbildgebung nachgewiesen werden 30,34,35. Bis auf Schramm et al. verwendeten die anderen Arbeitsgruppen absolute Schwellenwerte zur Identifizierung von Penumbra und Infarktkern. Schramm et al. maßen die CBV-Läsion farbkodiert im Seitenvergleich der Hemisphären, ähnlich dem in der vorliegenden Studie verwendeten System. Jedoch existieren auch Arbeiten, die die Vorhersagekraft der initialen CBV-Läsion anzweifeln lassen. So zeigten Silvoenen et al., dass bei Patienten mit akuten Schlaganfall, die entweder mit iv-thrombolyse oder konservativ behandelt wurden, in einem hohen Prozentsatz bei in der Kontrollbildgebung nachweisbarem Infarkt initial keine oder eine geringere CBV-Läsion in den äquivalenten Schichten nachweisbar war 119. Weiterhin konnten Bivard et al. zeigen, dass in ihrem Patientenkollektiv von 57 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall innerhalb von drei bis sechs Stunden eine 45% Erniedrigung des CBF im Vergleich zur Gegenseite die beste Vorhersage des Infarktgebietes darstellt 120. Im Vergleich zur penumbralen Bildgebung mit semiquantitativen oder quantitativen (absoluten Läsionsvolumina) Meßalgorithmen, bietet das ASPECTS-System als topographisches Bewertungssystem die Möglichkeit, das kleinere subkortikale Regionen (z.b. Stammganglien) einen höheren Einfluss gewinnen. Letztere könnten unter Umständen wichtiger für das funktionelle Outcome sein als große kortikale Regionen 108. Weiterhin bietet das ASPECTS-System den Vorteil einer schnellen Erfassung des Ausmaßes des Perfusionsdefizits. Als kritisch könnte sich die im Vergleich zu den anatomischen Bildern eingeschränkte grobpixelige Auflösung der farbkodierten Perfusions-CT Parameterkarten bemerkbar machen, die die Abgrenzung der ASPECTS-Regionen erschwert Relative Perfusionsparameter Es konnte gezeigt werden, dass R CBF und R CBV bei allen Untersuchern mit der Verbesserung des NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung in der

97 Diskussion 93 Therapiegruppe invers korrelieren. Anders formuliert, je größer und schwerer sich die Perfusionsstörung in CBF und CBF zeigte, desto besser war das klinische Outcome. In der Kontrollgruppe zeigte sich diesbezüglich ein entgegengesetzter Zusammenhang. Damit ergibt sich für R CBV ein analoges Ergebnis zu ASPECTS- CBV. Für CBV wird damit auch bei den relativen Perfusionsparametern die Vorhersagekraft für Infarzierung in Frage gestellt. R CBF ist ein Ausdruck der Beeinträchtigung des cerebralen Blutflusses durch den Gefäßverschluss. Durch schnelle Rekanalisation mittels intraarterieller Thrombolyse wird dieser verbessert und bestenfalls normalisiert, so dass ischämisches Gewebe gerettet werden kann. Die Rekanalisation ist diesbezüglich als Confounder bei einer Rekanalisationsrate von 73% und 26 Patienten anzunehmen. In der Kontrollgruppe zeigt sich analog zu ASPECTS-CBV und CBF folgender Zusammenhang: Patienten mit schwerer und ausgedehnter Perfusionsstörung (geringes R CBF und R CBV ) zeigten eine geringere Verbesserung des NIHSS als Patienten mit erhöhtem R CBF und R CBV. Die Sensivität und Spezifität für R CBF und R CBF zur Erkennung von Patienten mit negativem oder positivem Outcome in der Therapiegruppe lag, je nach Untersucher, bei 78 % oder 89 % bzw. zwischen 77 % und 92%. Damit ist ihre Vorhersagekraft als gut zu bezeichnen. Bezüglich des Langzeitoutcomes (mrs 90 Tage nach Schlaganfall) zeigte sich analog zu ASPECTS-CBV und -CBF keine Korrelation mit den relativen Perfusionsparametern. Die relativen Perfusionsparameter wurden im Rahmen dieser Dissertation entwickelt um sowohl die Schwere als auch die räumliche Ausdehnung des Perfusionsdefizits im Rahmen eines akuten Schlaganfalls zu quantifizieren. Beides sind essentielle Parameter, die das Outcome bestimmen 72,79. Die Einschätzung der Schwere der hämodynamischen Beinträchtigung von Hirngewebe mittels des Verhältnisses der Perfusionsparameter zur kontralateralen Seite als Referenz ist ein verbreitetes Mittel und wurde in einigen Perfusions-CT-Studien verwendet 58,62,121,122. Die räumliche Ausdehung wurde bislang mittels Volumetrie basierend auf Schwellenwerten für Infarktkern und tissue at risk oder dem ASPECTS-System gemessen, wobei letzteres eben keine Informationen über das Ausmaß des Perfusionsdefizits liefert. Mittels der Aspekte der Ausdehung und der Schwere, ist es weiterhin möglich Konstellationen, wie große Gebiete mit eher moderater Perfusionsbeeinträchtigung oder kleine stark

98 Diskussion 94 minderperfundierte Läsionen zu quantifizieren. Bei der Entwicklung dieser Auswertungsmethode wurde bewusst auf die Verwendung von Schwellenwerten für Perfusionsparameter verzichtet, da aktuell eine große Uneinigkeit darüber besteht welcher Perfusionsparameter den höchsten Diagnostischen Vorhersagewert für Infarktkern bzw tissue-at-risk aufweist (siehe oben). 4.5 Untersucher-Reliabilität der Perfusions-CT- Auswertealgorithmen Bei der Implementierung von neuen diagnostischen Prozeduren in den klinischen Alltag zählt neben Validität in erster Linie auch die Reliabilität. ASPECTS-Perfusion und die visuelle mismatch-abschätzung sind bereits in klinischen Situationen in Bezug auf zeitliche als auch technische Anforderungen anwendbar. Die im Rahmen dieser Dissertation entwickelten relativen Perfusionsparameter wurden mit diesen Auswertealgorithmen verglichen. In DIAS-2 wurde ein qualifizierendes Mismatch von >=20% nach den einschließenden Untersuchern in 56 von 64 (88%) randomisierten Patienten bestätigt. Eine deutliche Untersucherdifferenz von 41% wurde für das Infarktkernvolumen berichtet 17. Weiterhin konnte in einer MRT-Studie gezeigt werden, dass die visuelle Mismatch-Abschätzung eine ungenügende Interrater-Reliabilität sowie eine unerwartet hohe Intrarater-Variabilität aufweist 123. Die Ergebnisse dieser Dissertation bestätigen, dass selbst in einer deutlich homogeneren Kohorte die visuelle Mismatchabschätzung in der Perfusions-CT ein Parameter mit unbefriedigender Reliabilität ist, egal ob semiquantitativ oder dichotom gemessen. In Bezug auf ASPECTS-Perfusion konnten die exzellente Untersucherübereinstimmung für CBF, CBV und MTT in der Studie von Parsons et al. nicht bestätigt werden 115. Zusätzlich zu einer deutlichen Interuntersuchervariabilität, konnte ein Trend zu systematischen Unterschieden zwischen den Untersuchen festgestellt werden. Der Grund für die deutlich geringere Untersucherübereinstimmung in dieser Dissertation bleibt unklar; die Untersucher zeichneten sich durch eine große Erfahrung mit Schlaganfallbildgebung aus. Ein lang anhaltender Trainingseffekt könnte für einen Teil der Ergebnisse verantwortlich sein, da die ASPECTS-Methode, obwohl sehr vertraut, vor dieser Studie nicht als Standard-Bewertungs-Methode verwendet wurde.

99 Diskussion 95 Die relativen Perfusionsparameter führten in allen Tests zu einer besseren Interuntersucherübereinstimmung. Obwohl mit der Methode der relativen Perfusionsparameter auch Ausreißer für alle Perfusionsparameter festgestellt wurden, war das Ausmaß der Abweichung im Vergleich mit ASPECTS deutlich geringer und es gibt Hinweise für eine geringe systematische Abweichung unter den Untersuchern. In dieser Studie wurden weder für ASPECTS-Perfusions noch für die relativen Perfusionsparameter absolute Schwellenwerte für Perfusionsparameter verwendet. Die Verwendung der kontralateralen Hemisphäre als Referenz ohne die Verwendung von Schwellenwerte ähnlich der in dieser Dissertation verwendeten Methode zeigte in der Pilotstudie von Parsons et al. exzellente Intraklassenkorellationskoeffizienten sowie eine gute Übereinstimmung für ein kategoriales ASPECTS 115. Die Torontostroke-imaging Gruppe erzielte mit einem sehr ähnlichen Pefusions-CT- Auswertealgorithmus Intraklassenkorrellationskoeffizienten, die zwischen denen dieser Dissertation und denen von Parsons et al. liegen 59. Durch die Verwendung von Schwellenwerten ist es naheliegend anzunehmen, dass die Interuntersucher- Reliabilität steigen wird. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Verwendung von relativen Perfusionsparametern in der Evaluation der Perfusions-CT der oft verwendeten visuellen Mismatcheinschätzung und der ASPECTS-Perfusionsmethode in Bezug auf die Interuntersucher-Reliabilität überlegen ist.

100 Zusammenfassung 96 5 Zusammenfassung In der akuten Schlaganfallbehandlung nehmen die endovaskulären Revaskularisationsverfahren, insbesondere die intraarterielle Thrombolyse, einen wachsenden Stellenwert ein. Grundlage dafür ist die zentrumsspezifische Sicherheit und Durchführbarkeit, wobei nach den Zertifizierungskriterien der Deutschen Schlaganfallgesellschaft die intraarterielle Thrombolyse nur in zertifizierten überregionalen Stroke Units erfolgen sollte. Weiterhin existieren nur wenige Selektionsparameter zur Abschätzung des Risikos der intrakraniellen Blutung als wichtigste Komplikation gegenüber dem potenziellen Benefit der Behandlung. Ziel dieser Arbeit war 1. die Etablierung eines klinisch praktikablen Protokolls zur Entscheidung für eine intravenöse oder intraarterielle Thrombolyse sowie die systematische Untersuchung der zentrumsspezifischen Sicherheit und Durchführkeit der intraarteriellen Thrombolyse; 2. die Untersuchung des Einflusses der bekannten klinischen und radiologischen Faktoren, wie Zeit bis zur Thrombolyse oder Rekanalisation im vorliegenden Patientenkollektiv auf das neurologische Outcome; und 3. die Untersuchung der Perfusions-CT und der CT-Angiographie als Grundlage für weitere mögliche Selektionsparameter zur intraarteriellen Thrombolyse. Zwischen 02/2006 und 12/2008 konnten 26 Patienten eingeschlossen werden. Ein Patient verstarb innerhalb von 90 Tagen nach Schlaganfall aufgrund eines erneuten cerebrovaskulären Ereignisses. Die Rate der symptomatischen und asymptomatischen intrakraniellen Blutungen (8% bzw 8%) sowie die Rate der periprozeduralen Komplikationen sind trotz der eingeschränkten Vergleichbarkeit mit der Literatur als gleichwertig zu bewerten. Die Effektivitätsparameter Zeit bis Thombolyse (Durchschnitt +/- Standardabweichung: 4,03 ± 1,2), Rekanalisationsrate (73%) sowie das Ausmaß des guten funktionellen Outcome 90 Tage nach Schlaganfall (mrs <=2; 58%) sind ähnlich oder teilweise sogar besser als die in der Literatur veröffentlichen Ergebnisse für die intraarterielle und intravenöse Thrombolyse. Somit ist die intraarterielle Thrombolyse in dieser Studie als sicher und effektiv zu bewerten. Die Zeit bis zur Thrombolyse zeigte sich nicht signifikant mit dem neurologischen Outcome assoziiert, jedoch ergab sich ein Trend zu schlechterem Outcome mit

101 Zusammenfassung 97 größerer zeitlicher Latenz zwischen Symptom- und Therapiebeginn. Weiterhin konnte die Rekanalisaton als Prädiktor für das neurologische Outcome und die Infarktgröße bestätigt werden. Der prädiktive Wert des Ausmaßes der Kollateralen in der CT-Angiographie mittels eines von Tan et al. entwickelten Score für das finale Infarktvolumen konnte in diesem homogenen, hochselektionieren Patientengut bestätigt werden. Das Ausmaß der Kollateralen als ein neuer Selektionsparameter für die Thrombolyse sollte weiter detailiert untersucht werden. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass mittels Perfusions-CT auf das kurzfristige Outcome mittels NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung geschlossen werden kann. Hierbei zeigte sich, dass der im Rahmen dieser Studie entwickelte Auswertealgorithmus der relativen Perfusions-CT-Parameter und der schon verwendete Algorithmus der ASPECTS-Perfusion, bezüglich der Vorhersagekraft des cerebralen Blutvolumens (CBV) gleichwertig sind, jedoch die relativen Perfusions-Parameter eine wesentliche bessere Interrater-Reliabiltät aufweisen. Bezüglich des cerebralen Blutflusses (CBF) ergab sich nach dem ASPECTS-Perfusions-Algorithmus keine Assoziation mit dem neurologischen Outcome. Bei den relativen Perfusionsparametern erreichte jedoch das CBF eine dem CBV vergleichbare Vorhersagefähigkeit gepaart mit einer besseren Interrater- Reliabilität als das CBV. Das aktuell weit verbreitete visuelle Abschätzen der Größe des tissue at risk zeigte weder eine Assoziation zum neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse noch eine gute Interratervariabilität.

102 Veröffentlichungen 98 6 Veröffentlichungen Die Bedeutung dieser Arbeit wird dadurch ersichtlich, dass einige Teilergebnisse veröffentlicht wurden. Artikel Angermaier A, Langner S, Kirsch M, Kessler C, Hosten N, Khaw AV: CTangiographic collateralization predicts final infarct volume after intra-arterial thrombolysis for acute anterior circulation ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2011;31(2): Poster (Auswahl) Posterpreis 2011 der Deutschen Gesellschaft für Neurologie A. Angermaier, S. Langner, M. Kirsch, N. Hosten, C. Kessler, A.V. Khaw für das Poster mit dem Titel: Die initiale Perfusions-CT-Läsion ist nicht prädiktiv für die finale Infarktgröße nach ASPECTS bei Rekanalisation nach intraarterieller Thrombolyse im vorderen Stromgebiet, 84. Kongress der DGN; 2011 Sep 29; Wiesbaden, 28. September 1. Oktober 2011; Vorträge/Abstracts (Auswahl) Angermaier A, Langner S, Kirsch M, Kessler C, Hosten N, Khaw AV: Admission Perfusion-CT CBV-lesion volume does not predict neurologic outcome or final infarction volume after intraarterial thrombolysis for acute anterior circulation ischemic stroke, 20th European Stroke Conference; 2011 May 26; Hamburg; Angermaier A, Khaw AV, Kirsch M, Hosten N, Kessler C, Langner S: Recanalisation, not time to treatment, is associated with favourable outcome after intra-arterial thrombolysis for anterior circulation ischemic stroke. XVIII. European Stroke Conference, May 2009, Stockholm. Cerebrovasc Dis 2009, 27(suppl 6):47-48 Khaw AV, Angermaier A, Kirsch M, Hosten N, Kessler C, Langner S: Perfusion-CT evaluation algorithm is a strong determinant of interrater agreement and correlation with neurological outcome after intraarterial thrombolysis for anterior circulation ischemic stroke. ASNR 47th Annual Meeting & NER Foundation Symposium 2009, May 16-21, 2009, Vancouver, British Columbia Canada Langner S, Angermaier A, Khaw AV, Kirsch M, Hosten N: Perfusion CT Parameters as Predictor of Neurologic Outcome after Intra-arterial Thrombolysis in Acute Middle Cerebral Artery Occlusion. 94th Scientific Assembly and Annual meeting of the Radiological Society of North America (RSNA). 30. November 5. December 2008, Chicago, Illinois. Radiology 2008, 356

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113 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis CBF CBV CCT CTA DWI ECASS iat ICB ivt mrs MTT NCCT NIHSS NINDS PCT PET PROACT PWI ROC ROI TIMI TTP cerebraler Blutfluss cerebrales Blutvolumen cerebrales CT CT-Angiographie diffusion weighted imaging European Cooperative Acute Stroke Study intraarterielle Thrombolyse Intrakranielle Blutung intravenöse Thrombolyse modified Rankin Scale mean transit time noncontrast CT National Institute of Health Score Scale National Institute of Neurological Disorders and Stroke Perfusions-CT Positronen-Emissions-Tomographie A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro- Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke perfusion weighted imaging Receiver Operated Curve region of interest Thrombolysis in Myocardial Infaraction time to peak

114 Eidesstattliche Erklärung Eidesstattliche Erklärung Hiermit erkläre ich, daß ich die vorliegende Dissertation selbständig verfaßt und keine anderen, als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät vorgelegt worden. Ich erkläre, daß ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und daß eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt. Datum Unterschrift

115 Danksagung Danksagung Mein erster Dank gilt Prof. Dr. med. Dr. hc. C. Kessler und Prof. Dr. med. N. Hosten für die Möglichkeit der Bearbeitung dieses interdisziplinären Themas und die damit verbundene wissenschaftliche Freiheit. Mein besonderer Dank gilt Dr. med. A. Khaw, PD Dr. med. S. Langner und Dr. med. M. Kirsch, die mich unermüdlich in der Konzeption und Implementierung des Studienprotokolls, der Auswertung sowie in der wissenschaftlichen Darstellung betreut und unterstützt haben. Weiterhin möchte ich allen ärztlichen und nichtärztlichen Mitarbeitern des Institutes für Diagnostische Radiologie und Neurologie und der Klinik und Poliklinik für Neurologie danken, ohne deren Hilfe dieses Projekt nicht möglich gewesen wäre. Zuletzt möchte ich meiner Familie für die liebevolle Unterstützung danken.

116 Anhang Anhang Auswertebögen

117 Anhang 113